Gli antiaggreganti
piastrinici
Che cosa sono i farmaci antiaggreganti e qual è il loro meccanismo di azione?..................................2
Quali sono le principali indicazioni d’uso? ........................................................................................................... 3
Quali sono le principali proprietà farmacologiche?..........................................................................................4
A che dosi vengono somministrati gli antiaggreganti?.................................................................................. 6
Quali sono le principali reazioni avverse?........................................................................................................... 9
Quali sono le principali interazioni farmacologiche?.....................................................................................12
Quale è il ruolo degli antiaggreganti nelle malattie aterotrombotiche cardiovascolari? ................14
Che cosa suggeriscono le linee guida per l’utilizzo degli antiaggreganti?...........................................17
Quali sono le nuove molecole antiaggreganti?................................................................................................19
Quale è il ruolo dell’infermiere?............................................................................................................................ 21
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Quesiti Clinico-Assistenziali – anno 5, n.4, luglio 2014
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Redazione:: Tommaso Saita
Autore dossier: Alessandro Nobili, Luca Pasina, Carlotta
Franchi
Gli antiaggreganti piastrinici
1.
Che cosa sono i farmaci antiaggreganti e qual è il
loro meccanismo di azione?
Punti chiave
● Classi di antiaggreganti
● Meccanismo di azione
In sintesi
Gli antiaggreganti piastrinici sono farmaci in grado di prevenire la formazione di
trombi ed emboli di origine trombotica e si possono distinguere in quattro classi
secondo il meccanismo di azione.
I farmaci antiaggreganti piastrinici, o più semplicemente farmaci antipiastrinici, sono una categoria di far maci in grado di interagire negativamente con la funzione di aggregazione piastrinica, prevenendo così la formazione di trombi ed emboli di origine trombotica.
Esistono quattro classi principali di farmaci antiaggreganti piastrinici:
inibitori delle ciclossigenasi-1 (COX-1), come l’acido acetilsalicilico;
antagonisti del recettore dell’adenosina difosfato (ADP) P2Y12, come la ticlopidina, il clopidogrel, il
prasugrel e il ticagrelor;
inibitori della glicoproteina IIb/IIIa come l’abciximab, l’eptifibatide e il tirofiban;
inibitori delle fosfodiesterasi come il dipirimadolo e il cilostazolo.
Meccanismi di azione
Acido acetilsalicilico: l’acido acetilsalicilico (ASA) blocca irreversibilmente l’enzima ciclossigenasi-1
(COX-1) che in condizioni normali promuove la sintesi di un aggregante piastrinico, il trombossano A2
(TXA2), a partire dall’acido arachidonico. In questo modo l’azione piastrinica è permanentemente inibita
fino alla nuova sintesi di piastrine. 1,2
Tienopiridine (clopidogrel, prasugrel, ticagrelor e ticlopidina): le tienopiridine hanno struttura e
meccanismi d’azione simili. Sono profarmaci che, mediante biotrasformazione epatica da parte del citocromo
P450 (CYP 450), danno luogo a metaboliti attivi che legano irreversibilmente il recettore dell’adenosina difosfato P2Y12, presente nelle piastrine, il quale riveste un ruolo chiave nell’attivazione delle piastrine e nella
loro aggregazione.2
Abciximab, eptifibatide, tirofiban: l’abciximab, l’eptifibatide e il tirofiban sono inibitori della glicoproteina IIb/IIIa, che funge da recettore del fibrinogeno e di altre proteine adesive. Questi antiaggreganti interferiscono quindi con la fase ultima dell’attivazione piastrinica impedendo alle piastrine attive di aderire alla
parete vascolare o di legarsi fra loro in aggregati.3 Questi non verranno trattati in questo corso.
Dipirimadolo e cilostazolo: il dipiridamolo è un vasodilatatore che inibisce la captazione di adenosina e
l’attività delle fosfodiesterasi del guanosin-monofosfato ciclico (cGMP). Il cilostazolo inibisce le fosfodiesterasi e ha un’attività vasodilatatrice analoga al dipiridamolo. Questi non verranno trattati in questo corso.
Bibliografia
1. Capodanno D, Ferreiro JL, Angiolillo DJ. Antiplatelet therapy: new pharmacological agents and changing paradigms.
J Thromb Haemost 2013;11:316-329.
2. Binazon O, Dubois-Gauche A, Nanau RM, et al. Efficacy and safety of platelet inhibitors. J Pharm Pharm Sci
2013;16:1-39.
3. Cerbone AM, Tufano A, Di Minno G. Linee Guida di terapia antitrombotica nel paziente anziano. GIORN GERONTOL
2000;48:419-433. www.sigg.it/public/doc/dascaricare/92.pdf
-2-
Gli antiaggreganti piastrinici
2.
Quali sono le principali indicazioni d’uso?
Punti chiave
● Le indicazioni secondo le molecole
In sintesi
I farmaci antiaggreganti trovano indicazione nelle vasculopatie coronariche,
cerebrali e periferiche. L’acido acetilsalicilico è raccomandato per il trattamento
dell’infarto miocardico e dell’ictus ischemico e per la prevenzione dell’infarto del
miocardio e dei disturbi cardiovascolari; il clopidogrel è il trattamento di riferimento
per la prevenzione degli eventi aterotrombotici mentre le altre tienopiridine sono
usate come farmaci di seconda scelta.
I farmaci antiaggreganti trovano indicazione nelle vasculopatie coronariche, cerebrali e periferiche quali:
infarto miocardico acuto;
angina stabile e instabile;
ictus ischemico;
attacchi ischemici transitori;
arteriopatie periferiche;
dopo bypass aorto-coronarici;
dopo interventi di chirurgia vascolare.1
Nello specifico, l’acido acetilsalicilico è raccomandato per il trattamento dell’infarto miocardico e dell’ictus
ischemico acuto oltre che per la prevenzione dell’infarto del miocardio e dei disturbi cardiovascolari. 2
Il clopidogrel è un trattamento di riferimento per la prevenzione degli eventi aterotrombotici ed è indicato
nei pazienti che hanno appena avuto un infarto miocardico (il trattamento va iniziato dai 7 ai 35 giorni dopo
l’evento), un ictus ischemico (il trattamento va iniziato tra 7 giorni e 6 mesi dopo l’evento) o arteriopatie periferiche.2
Le altre tienopiridine o il ticagrelor sono usate come farmaci di seconda scelta nei trattamenti a lungo termi ne delle sindromi coronariche acute nei casi di reazioni avverse ai farmaci o bassa risposta al clopidogrel. 2
La ticlopidina è raccomandata per ridurre il rischio di ictus trombotico (fatale o non) in pazienti che hanno
già avuto un ictus.
Il prasugrel e il ticagrelor, cosomministrati con l’acido acetilsalicilico, sono indicati nella prevenzione degli
eventi aterotrombotici in pazienti con sindrome coronarica acuta che devono sottoporsi a interventi coronarici percutanei.
Bibliografia
1. Cerbone AM, Tufano A, Di Minno G. Linee Guida di terapia antitrombotica nel paziente anziano. GIORN GERONTOL
2000;48:419-433. www.sigg.it/public/doc/dascaricare/92.pdf
2. Binazon O, Dubois-Gauche A, Nanau RM, et al. Efficacy and safety of platelet inhibitors. J Pharm Pharm Sci
2013;16:1-39.
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Gli antiaggreganti piastrinici
3.
Quali sono le principali proprietà farmacologiche?
Punti chiave
● Caratteristiche farmacologiche
● Profili farmacocinetici
In sintesi
L’acido acetilsalicilico viene assorbito rapidamente nella prima parte dell’apparato
gastrointestinale; l’effetto di questo farmaco è di inattivare permanentemente la
ciclossigenasi COX-1. Tutte le tienopiridine sono profarmaci e richiedono una
biotrasformazione epatica, ciascuna seguendo vie di metabolizzazione differenti.
Acido acetilsalicilico
Dopo la somministrazione orale, l’acido acetilsalicilico viene assorbito rapidamente nella prima parte
dell’apparato gastrointestinale con livelli di picco tra 30 e 40 minuti dopo l’ingestione. Per la maggioranza
dei pazienti non sembra aumenti l’effetto sull’attività piastrinica con dosi superiori ai 300 mg.
L’effetto dell’acido acetilsalicilico sulla funzione piastrinica è di inattivare permanentemente un enzima
piastrinico chiave, la ciclossigenasi COX-1 (Tabella 1). Quest’effetto può essere antagonizzato solo con la
produzione di nuove piastrine; questo permette di somministrare il farmaco una volta al giorno. 1
Tabella 1. Principali caratteristiche farmacologiche dei farmaci antiaggreganti 1
Farmaco
Via
di
somministrazione
Profarmaco
Via
di
eliminazione
Antiaggregazione
permanente
Tempo
di
recupero
della
funzionalità
piastrinica
ASA
Orale
No
Fegato
Sì
Clopidogrel
Orale
Sì
Fegato
Sì
30% dopo 48
ore
40% in 3 giorni
Ticlopidina
Orale
Sì
Fegato
Sì
4-8 giorni
Prasugrel
Orale
Sì
Fegato
Sì
2-3 giorni
Ticagrelor
Orale
No
Fegato
No
57% in 24 ore
ASA: acido acetilsalicilico
Tienopiridine
Tutte le tienopiridine sono profarmaci e richiedono una biotrasformazione epatica. 2 Ciascuno ha vie di
metabolizzazione differenti.
La ticlopidina, per esempio, viene metabolizzata dai citocromi P450 2C19 e 2B6 con la conseguente
produzione di quattro metaboliti, di cui uno solo è attivo.
Il clopidogrel richiede due passaggi e solo il 15% viene biotrasformato a metabolita attivo.
Il prasugrel richiede invece un solo passaggio: ne viene assorbito più del 50% della dose somministrata e
circa il 90% viene trasformato a metabolita attivo. Il metabolismo intestinale, mediato dal citocromo
citocromo P450 3A4 gioca il ruolo maggiore nella formazione di questo metabolita attivo. Il prasugrel ha un
effetto antiaggregante maggiore della ticlopidina e del clopidogrel.
Il ticagrelor, invece, è già attivo di per sé e viene metabolizzato mediante il citocromo P450 3A4 e 3A5,
ponendo la necessità di prestare attenzione alle eventuali interazioni farmacologiche. Gli effetti compaiono e
scompaiono rapidamente. L’ effetto antiaggregante si osserva entro 30 minuti dalla somministrazione di una
dose di 200 mg e la completa eliminazione del farmaco e del suo metabolita attivo avviene entro 48 ore. 2
In Tabella 2 vengono riportati i profili farmacocinetici dei metaboliti attivi delle tienopiridine.
Tabella 2. Profili farmacocinetici dei metaboliti attivi delle tienopiridine 2
Parametri
Ticlopidina
(250 mg)
Clopidogrel
metabolita
attivo (300 mg)
Cmax (ng/ml)
Tmax (ore)
T½ (ore)
576
1,9
6,9
35,9
1
0,52
-4-
Prasugrel
metabolita
attivo
(60
mg/10 mg)
453/56
0,5
7,4
Ticagrelor
(200 mg)
Ticagrelor
metabolita attivo
(200 mg)
923
1,5
8,4
264
3
3
Gli antiaggreganti piastrinici
Cmax = concentrazione plasmatica massima raggiunta dal farmaco
Tmax = tempo necessario per raggiungere la massima concentrazione
T½ = tempo di emivita (tempo necessario a ridurre del 50% la quantità del farmaco nel sangue)
Bibliografia
1. Cosimo Sibilla. Antiaggreganti: aggiornamento sulla farmacologia e la somministrazione perioperatoria. http://emilia-romagna.aaroiemac.it/site/Allegati/DOCUMENTI/PAGINE_UTILI/2012/3._aprile_2012_aggiornamento_sugli_antiaggreganti.pdf
2. Binazon O, Dubois-Gauche A, Nanau RM, et al. Efficacy and safety of platelet inhibitors. J Pharm Pharm Sci
2013;16:1-39.
-5-
Gli antiaggreganti piastrinici
4.
A che dosi vengono somministrati gli
antiaggreganti?
Punti chiave
● Dosaggio
● Caratteristiche dei pazienti
In sintesi
La terapia con basse dosi di acido acetilsalicilico (75-162 mg al giorno) è
raccomandata in tutti i pazienti con cardiopatia ischemica acuta o cronica. Il
trattamento con clopidogrel è raccomandato alla dose di 75 mg al giorno in tutti i
pazienti con cardiopatia ischemica acuta o cronica che sono intolleranti o allergici
all’acido acetilsalicilico. Il prasugrel negli adulti va iniziato con una singola dose di
carico di 60 mg e continuato con 10 mg una volta al giorno (5 mg in pazienti con
peso corporeo inferiore a 60 kg); non è raccomandato in pazienti di età pari o
superiore ai 75 anni. Il trattamento con ticagrelor va iniziato con una singola dose di
carico da 180 mg e proseguito con 90 mg per due volte al giorno, per 12 mesi, salvo
controindicazioni. La dose raccomandata di ticlopidina è 250 mg due volte al giorno.
I dosaggi possono cambiare a seconda delle caratteristiche dei pazienti.
Acido acetilsalicilico
La terapia con basse dosi di acido acetilsalicilico (75-162 mg al giorno) è raccomandata in tutti i pazienti con
cardiopatia ischemica acuta o cronica.1
Nei pazienti con:
infarto acuto del miocardio: la dose iniziale consigliata di acido acetilsalicilico è di almeno 150 mg al
giorno (alcune linee-guida indicano dosi fino a 325 mg) per almeno 30 giorni. Una singola dose iniziale di
acido acetilsalicilico tra 150 e 325 mg può assicurare un effetto antiaggregante piastrinico rapido e
completo. Se la compressa di acido acetilsalicilico è masticata o triturata (specie se è in un preparato
gastroprotetto) l’assorbimento è più rapido (per via sottolinguale) e l’ effetto antitrombotico più precoce. 2
Esistono in commercio anche preparazioni di acido acetilsalicilico solubili. Si dovrebbe consigliare
l’immediata assunzione di acido acetilsalicilico nei pazienti in cui si sospetta un infarto, senza aspettare
l’elettrocardiogramma; se il paziente non ne ha, conviene somministrarlo durante il trasporto in
ambulanza o in Pronto soccorso;2
prevenzione secondaria dell’infarto: dosi giornaliere di 75-100 mg di acido acetilsalicilico garantiscono un
effetto antiaggregante completo, utile nella prevenzione di eventi tromboembolici arteriosi cerebrali e
cardiovascolari in tutte le situazioni ad alto rischio;
angina stabile: la dose di acido acetilsalicilico consigliata è di 75-100 mg al giorno per un tempo
prolungato, a meno che non insorgano effetti indesiderati gravi che impongano l’interruzione della
terapia;
angina instabile: l’acido acetilsalicilico è uno dei farmaci di scelta e, se non controindicato, dovrebbe
essere somministrato a tutti i pazienti, il più presto possibile, dopo la prima comparsa dei sintomi. La
posologia consigliata è di 75-100 mg al giorno per un tempo indefinito. Una prima dose più elevata
all’inizio del trattamento (per esempio 300 mg) consente di ottenere una più rapida ed efficace
soppressione dell’attività piastrinica;
ictus ischemico acuto: l’efficacia dell’acido acetilsalicilico nell’ictus ischemico acuto è limitata, come
indicato in due studi di ampie dimensioni su quasi 40.000 pazienti. 2 La somministrazione di acido
acetilsalicilico (160-300 mg al giorno) deve essere iniziata, in media, tra 12 e 24 ore dall’inizio dell’ictus. A
sei mesi, i pazienti trattati precocemente con acido acetilsalicilico hanno avuto una significativa, anche se
modesta, riduzione delle probabilità di morte e di grave disabilità. Poiché l’acido acetilsalicilico, o altri
antiaggreganti quando necessario, sono spesso utilizzati nel trattamento a lungo termine nella
prevenzione secondaria dell’ictus, ha senso iniziarne la somministrazione in fase precoce (dopo avere
escluso un evento emorragico) per ottenere questo beneficio anche se di portata limitata.
Se l’ anamnesi è positiva per ictus o attacchi ischemici transitori è consigliata la somministrazione di 75-100
mg di acido acetilsalicilico al giorno per quattro anni, 2 anche se appare ragionevole, soprattutto nei pazienti
-6-
Gli antiaggreganti piastrinici
ad alto rischio, continuare con tali dosaggi a tempo indefinito a meno che il paziente non abbia effetti indesi derati evidenti.
Tienopiridine
Clopidogrel
Il trattamento con clopidogrel è raccomandato alla dose di 75 mg al giorno in tutti i pazienti con cardiopatia
ischemica acuta o cronica che sono intolleranti o allergici all’acido acetilsalicilico. 1
Nei pazienti con:
sindrome coronarica acuta senza innalzamento del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza
onde Q): il trattamento con clopidogrel va iniziato con una singola dose di carico di 300 mg e continuato
con 75 mg una volta al giorno in associazione ad acido acetilsalicilico (75-325 mg al giorno). Dato che dosi
superiori di acido acetilsalicilico aumentano il rischio di sanguinamento, la dose non dovrebbe superare i
100 mg. La durata ottimale del trattamento non è stata formalmente stabilita; in base agli studi clinici si
dovrebbe usare fino a 12 mesi e il beneficio massimo è stato osservato a 3 mesi;
infarto miocardico acuto con innalzamento del tratto ST: il clopidogrel va somministrato in dose singola
giornaliera di 75 mg iniziando con una dose di carico di 300 mg in associazione ad acido acetilsalicilico,
con o senza trombolitici. Nei pazienti con più di 75 anni il clopidogrel va iniziato senza dose di carico. La
terapia combinata deve iniziare il prima possibile dalla comparsa dei sintomi e continuare per almeno 4
settimane. Il beneficio dell’associazione di clopidogrel con acido acetilsalicilico oltre le quattro settimane
non è stato studiato in questi pazienti; 3
fibrillazione atriale: il clopidogrel può essere somministrato in dose singola giornaliera di 75 mg. Il
trattamento con acido acetilsalicilico (75-100 mg al giorno) va iniziato e continuato in associazione con
clopidogrel.3
Se viene omessa una dose:
entro 12 ore dall’assunzione programmata, il paziente deve assumere immediatamente la dose e prendere
la dose successiva all’orario abituale;
se sono trascorse più di 12 ore, il paziente deve prendere la dose successiva all’orario abituale e non
prendere una dose doppia.3
Prasugrel
Adulti
Il prasugrel va iniziato con una singola dose di carico di 60 mg seguita da una dose di 10 mg una volta al giorno. Nei pazienti con angina instabile e infarto miocardico senza sopraslivellamento del tratto ST e coronaro grafia eseguita entro 48 ore dalla ospedalizzazione, la dose di carico va somministrata solo al momento
dell’intervento coronarico percutaneo. I pazienti che assumono prasugrel devono assumere anche acido ace tilsalicilico (75-325 mg al giorno). In pazienti con sindromi coronariche acute sottoposti a intervento corona rico percutaneo l’interruzione anticipata di qualsiasi antiaggregante piastrinico, incluso prasugrel, potrebbe
aumentare il rischio di trombosi, infarto miocardico o morte. Si raccomanda un trattamento fino a 12 mesi,
salvo controindicazioni.
Pazienti di età pari o superiore ai 75 anni
Il prasugrel in pazienti di età pari o superiore ai 75 anni non è generalmente raccomandato. Se il trattamento
viene ritenuto necessario, dopo attenta valutazione del rapporto tra rischio e beneficio individuale, dopo la
dose di carico di 60 mg la terapia si deve continuare con una dose di mantenimento ridotta pari a 5 mg. Que sti pazienti hanno una maggiore sensibilità al sanguinamento e una maggiore esposizione al metabolita attivo
di prasugrel.
Pazienti con peso corporeo inferiore ai 60 kg
Il prasugrel va somministrato con una singola dose di carico di 60 mg seguita da una dose di 5 mg una volta
al giorno.4
Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con insufficienza renale e con insufficienza
epatica da lieve a moderata mentre è controindicato in pazienti con insufficienza epatica grave. 4
Ticagrelor
-7-
Gli antiaggreganti piastrinici
Il trattamento con ticagrelor va iniziato con una singola dose di carico di 180 mg e proseguito con 90 mg per
due volte al giorno per 12 mesi, salvo controindicazioni. Il farmaco va assunto in associazione ad acido acetilsalicilico (dose di carico seguita da una dose di mantenimento tra i 75 e i 150 mg). L’impiego contemporaneo
dei due antiaggreganti ha una base razionale, data la complementarietà del loro meccanismo d’azione. Non
sono necessari aggiustamenti di dosaggio in soggetti anziani o con funzionalità renale compromessa o epatica
lievemente compromessa.5 Nei pazienti con sindromi coronariche acute la prematura interruzione di qualunque terapia antipiastrinica, compresa quella con il ticagrelor, potrebbe aumentare il rischio di morte per cause cardiovascolari o di infarto miocardico e pertanto va evitata, come anche le interruzioni temporanee.
Se si salta una dose di ticagrelor si deve assumere solo una compressa da 90 mg (la dose successiva) all’orario
stabilito.5
Ticlopidina
La dose raccomandata di ticlopidina è 250 mg due volte al giorno. A differenza dell’acido acetilsalicilico, a
dosi terapeutiche (500 mg al giorno) si raggiunge un’inibizione piastrinica significativa dopo 2-3 giorni di
trattamento, mentre l’inibizione massima si ottiene in 4-7 giorni. Con dosi superiori a 500 mg al giorno non
si ha una maggiore attività antiaggregante. L’azione antiaggregante persiste per 7-10 giorni dopo l’interruzio ne della terapia.6
Bibliografia
1. Binazon O, Dubois-Gauche A, Nanau RM, et al. Efficacy and safety of platelet inhibitors. J Pharm Pharm Sci
2013;16:1-39.
2. Agenzia italiana del farmaco. Aggiornamenti. Gli antiaggreganti piastrinici nella prevenzione di eventi cardiaci e ce rebrovascolari (prima parte).
http://www.agenziafarmaco.gov.it/wscs_render_attachment_by_id/111.64597.115044290414421d3.pdf
3. European Medicines Agency. Riassunto delle caratteristiche del prodotto (Plavix).
http://www.ema.europa.eu/docs/it_IT/document_library/EPAR__Product_Information/human/000174/WC500042189.pdf
4. European Medicines Agency. Riassunto delle caratteristiche del prodotto (Efient).
http://www.ema.europa.eu/docs/it_IT/document_library/EPAR__Product_Information/human/000984/WC500021971.pdf
5. European Medicines Agency. Riassunto delle caratteristiche del prodotto (Brilique). http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2010/2010120390969/anx_90969_it.pdf
6. Agenzia italiana del farmaco. Aggiornamenti. Gli antiaggreganti piastrinici nella prevenzione di eventi cardiaci e ce rebrovascolari (seconda parte).
http://www.agenziafarmaco.gov.it/wscs_render_attachment_by_id/111.67164.115044683229717b0.pdf
-8-
Gli antiaggreganti piastrinici
5.
Quali sono le principali reazioni avverse?
Punti chiave
●
●
●
●
Emorragie
Reazioni avverse ematologiche
Dispnea
Resistenza all’antiaggregante
In sintesi
L’acido acetilsalicilico aumenta il rischio di emorragia soprattutto gastrointestinale e
raramente intracranica; il rischio è dose-correlato. La duplice terapia antiaggregante
con acido acetilsalicilico e clopidogrel provoca un modesto incremento del rischio di
sanguinamento senza tuttavia un aumento importante delle emorragie fatali e
intracraniche. Il prasugrel aumenta il rischio di sanguinamento, soprattutto nei
pazienti sottoposti a bypass e nei pazienti con età pari o superiore ai 75 anni. Il
ticagrelor associato ad acido acetilsalicilico riduce significativamente le complicanze
ischemiche rispetto all’associazione clopidogrel/acido acetilsalicilico senza
aumentare l’incidenza di sanguinamenti maggiori o fatali.
La ticlopidina aumenta il rischio di neutropenia e porpora trombotica
trombocitopenica (PTT); a questo farmaco si preferisce l'impiego di clopidogrel.
Gli antiaggreganti sono stati associati a dispnea non cardiaca o da cause polmonari.
Nessun farmaco antitrombotico riesce a prevenire totalmente gli eventi trombotici.
L'incidenza di una resistenza ai farmaci antiaggreganti è bassa; la comparsa di un
evento trombotico in un paziente in terapia con antiaggreganti deve essere
considerato un insuccesso del trattamento. Esso può avere molteplici cause, tra le
quali la scarsa aderenza terapeutica sembra essere la principale.
La terapia antipiastrinica è inevitabilmente associata a un alto rischio di emorragia. La maggioranza dei
sanguinamenti spontanei nei pazienti trattati con antiaggreganti si verifica nel tratto gastrointestinale con
un’incidenza che raggiunge il 2-3% nei pazienti in doppia terapia antiaggregante. Nei soggetti trattati con
acido acetilsalicilico e ad alto rischio di sanguinamento gastrointestinale, gli antisecretivi come gli anti H2 o
gli inibitori della pompa protonica possono ridurre il rischio di queste complicanze.
Il sanguinamento è comune anche nei siti chirurgici d’incisione nei pazienti sottoposti ad angioplastica
coronarica percutanea o a intervento di bypass, con un’incidenza dell’1-2% circa. Nei pazienti esposti a
terapia antiaggregante l’emorragia cerebrale è rara (1-2/10.000 pazienti) ma è associata a un’elevata
mortalità mentre l’ematoma retroperitoneale è una delle complicanze più gravi dopo angioplastica coronarica
percutanea (incidenza inferiore allo 0,5%).
Emorragie
Rispetto al placebo l’acido acetilsalicilico aumenta il rischio di emorragia soprattutto gastrointestinale ma
raramente intracranica. Il rischio è dose-correlato anche se con basse dosi di acido acetilsalicilico (75-100
mg) è stata riportata un’incidenza di sanguinamenti gravi nell’1-2% dei casi.
Numerosi studi hanno documentato una maggiore incidenza di sanguinamenti gastrointestinali nei pazienti
trattati con acido acetilsalicilico ad alte dosi rispetto a quelli trattati con basse dosi (nello 0,4% dei casi e
nello 0,2% dei casi);1,2 un rischio aumentato di sanguinamenti maggiori nei pazienti trattati con una doppia
dose di clopidogrel rispetto alla dose standard (nell'1,6% dei casi e nell’1,1% dei casi). La sicurezza e la
tollerabilità del clopidogrel in monoterapia (75 mg al giorno) sono paragonabili a quelle dell’acido
acetilsalicilico (325 mg al giorno) per l’emorragia cranica (nello 0,4% dei casi e nello 0,5% dei casi) e il
sanguinamento gastrointestinale (nel 2% dei casi e nel 2,7% dei casi). 3
La duplice terapia antiaggregante aumenta il rischio di emorragia: l’incidenza di sanguinamenti maggiori è
superiore nei pazienti trattati con clopidogrel e acido acetilsalicilico rispetto a quelli trattati con acido
acetilsalicilico da solo (nel 3,7% dei casi e nel 2,7% dei casi); 4-6 In altri studi questo aumento di rischio non è
stato confermato.7,8 Complessivamente la duplice terapia antiaggregante con acido acetilsalicilico e
clopidogrel provoca un modesto incremento del rischio di sanguinamento (in particolare con acido
acetilsalicilico ad alte dosi) senza tuttavia un aumento importante delle emorragie fatali e intracraniche.
La maggiore inibizione dell’aggregazione piastrinica del prasugrel rispetto al clopidogrel aumenta il rischio di
sanguinamento; il prasugrel riduce l’incidenza di eventi ischemici 9 rispetto al clopidogrel ma aumenta di
circa il 30% il rischio relativo di sanguinamento, compreso quello di emorragia fatale, anche se rara (nello
0,4% dei casi e nello 0,1% dei casi). In linea generale il sanguinamento con prasugrel è risultato più frequente
e grave nei pazienti sottoposti a bypass e nei pazienti con età pari o superiore ai 75 anni, con un’incidenza di
-9-
Gli antiaggreganti piastrinici
emorragia fatale 10 volte superiore (rispettivamente nell’1% e nello 0,1% dei casi). Il sanguinamento
spontaneo è più frequente nel tratto gastrointestinale mentre lo è meno nel sito di iniezione dell’arteria per i
pazienti con angioplastica coronarica percutanea. Nei pazienti con sindrome coronarica acuta il prasugrel
offre più vantaggi rispetto al clopidogrel per la sostanziale riduzione degli eventi ischemici, anche se è
controindicato nei pazienti con un alto rischio di complicazioni emorragiche.
Nel trial PLATO10 il ticagrelor associato ad acido acetilsalicilico ha significativamente ridotto le complicanze
ischemiche rispetto all’associazione di clopidogrel e acido acetilsalicilico senza aumentare l’incidenza di
sanguinamenti maggiori o fatali. Questo può essere dovuto alla reversibilità d’azione del ticagrelor,
nonostante il suo potente effetto di inibizione piastrinica.
Reazioni avverse ematologiche
La ticlopidina aumenta il rischio di neutropenia e porpora trombotica trombocitopenica (PTT), una malattia
caratterizzata da anemia emolitica, piastrinopenia e sintomi neurologici. Il 2,4% dei pazienti trattati con
ticlopidina può avere neutropenia e lo 0,02%-0,20% la porpora trombotica trombocitopenica, mentre nei
pazienti trattati con clopidogrel si verifica solo nello 0,05% dei casi: per questi motivi il clopidogrel ha
soppiantato la ticlopidina nella pratica clinica. L’esito della porpora trombotica trombocitopenica dipende
dalla rapidità di attivazione della plasmaferesi, il trattamento d’elezione; purtroppo la porpora trombotica
trombocitopenica è fatale nel 25-50% dei pazienti affetti. Una porpora trombotica trombocitopenica
potenzialmente fatale è stata riportata in casi rari anche con il clopidogrel e il prasugrel e in alcuni casi dopo
una terapia inferiore alle 2 settimane. La sopravvivenza dei pazienti sottoposti a plasmaferesi entro 3 giorni
dall’insorgenza di porpora trombotica trombocitopenica è stata del 100% ma sembra scendere al 27% se
attivata in tempi più lunghi. In alcuni casi è richiesta la sostituzione totale del plasma. 11 Nella limitata
esperienza clinica con ticagrelor non sono al momento riportati casi di porpora trombotica trombocitopenica.
Casi di trombocitopenia grave sono stati osservati negli studi clinici nel 2% circa dei pazienti trattati con
abciximab e nell’1% di quelli trattati con epifibatide e tirofiban mentre il rischio di profonda trombocitopenia
acuta sembra svilupparsi nelle 24 ore dalla somministrazione di abciximab nello 0,7% circa dei pazienti.
Questo fenomeno è molto più raro nei pazienti trattati con epifibatide e tirofiban.
Poiché la trombocitopenia profonda acuta è imprevedibile e potenzialmente fatale, la conta delle piastrine di
tutti i pazienti trattati con un inibitore della glicoproteina IIb/IIIa (GPI) dovrebbe essere effettuata entro le
prime 24 ore dall’inizio della terapia.
Dispnea
Gli antiaggreganti sono stati associati a dispnea non cardiaca o da cause polmonari; il numero di casi a 6
mesi dall’inizio del trattamento con acido acetilsalicilico e clopidogrel è del 4% circa. 12 Su 123 pazienti con
patologia coronarica stabile trattati con acido acetilsalicilico e randomizzati al trattamento con ticagrelor,
clopidogrel o placebo per 6 settimane hanno avuto dispnea rispettivamente il 39%, il 9% e l'8% dei pazienti. 13
La maggiore incidenza di dispnea con ticagrelor è stata confermata in altri studi: 10 nel gruppo trattato con
ticagrelor hanno avuto dispnea circa il 14% dei pazienti contro l’8% nel gruppo trattato con clopidogrel,
anche se pochi pazienti hanno interrotto lo studio a causa di questo effetto indesiderato (lo 0,9% dei casi
contro lo 0,1% dei casi).
Resistenza all’antiaggregante
Nessun farmaco antitrombotico riesce a prevenire totalmente gli eventi trombotici. L’incidenza di una “vera”
resistenza all’acido acetilsalicilico, definita come l’incapacità dell’acido acetilsalicilico nell’inibire la
produzione di trombossani prodotti dalla COX-1, è molto bassa (1-2% dei casi). Le attuali stime indicano che
più del 30% dei pazienti trattati può avere una risposta inadeguata a una dose giornaliera di acido
acetilsalicilico inferiore a 300 mg. L’insuccesso del trattamento può determinare complicanze gravi come
morte, infarto miocardico acuto, ictus e occlusioni di rivascolarizzazioni periferiche.
Le cause di insuccesso sono molteplici e la scarsa aderenza terapeutica sembra essere la principale, poiché si
associa a un’aumentata attivazione piastrinica da rebound.
Un certo numero di pazienti, pur avendo una corretta compliance, ha una risposta non ottimale alla terapia:
è possibile individuare questi pazienti attraverso un test in vitro della funzionalità piastrinica, utile a
individuare i soggetti con alta reattività piastrinica o resistenza biochimica, che non risponderanno in
maniera adeguata al trattamento. Condizioni cliniche dovute a una risposta infiammatoria come l’angina
instabile, l’infarto miocardico acuto, il diabete e la cardiochirurgia si accompagnano a un’alta reattività
piastrinica nei pazienti trattati con acido acetilsalicilico. Sono stati ipotizzati diversi meccanismi alla base
dell’alta reattività piastrinica: il più accreditato sostiene che la risposta infiammatoria possa determinare un
aumento della reattività piastrinica; altri possibili meccanismi includono un polimorfismo genetico del
recettore glicoproteico delle piastrine, produzione di COX insensibili all’acido acetilsalicilico e aumentato
ricambio delle piastrine. Uno di questi fattori o il loro effetto combinato può determinare un ridotto effetto
dell’acido acetilsalicilico e aumentare il rischio di eventi ischemici. Nel periodo perioperatorio l’efficacia
dell’acido acetilsalicilico nel prevenire le complicanze trombotiche può essere ridotta in un’alta percentuale
- 10 -
Gli antiaggreganti piastrinici
di pazienti, per questo si può somministrare clopidogrel in associazione all’acido acetilsalicilico. Tuttavia il
vantaggio aggiuntivo è molto modesto e questi pazienti possono presentare una risposta insufficiente anche
al clopidogrel, soprattutto le donne e i diabetici.
Senza una conferma biochimica la comparsa di un evento trombotico in un paziente in terapia con acido
acetilsalicilico deve essere considerato un potenziale fallimento terapeutico che può essere dovuto a diverse
cause oltre che all’incapacità dell’acido acetilsalicilico di inibire la produzione di trombossani. Date le
numerose vie attraverso cui le piastrine sono attivate e con cui gli eventi ischemici possono manifestarsi è
poco realistico pensare che un farmaco possa inibire tutte le complicanze ischemiche. Anche il clopidogrel è
associato al rischio di alta reattività piastrinica. La maggioranza dei fattori che determinano un’alta reattività
piastrinica con l’acido acetilsalicilico sono validi anche per il clopidogrel e i pazienti che manifestato un’alta
reattività piastrinica all’acido acetilsalicilico e al clopidogrel presentano un maggiore rischio di trombosi
degli stent medicati.
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Gli antiaggreganti piastrinici
6.
Quali sono le principali interazioni farmacologiche?
Punti chiave
● FANS, antiaggreganti e anticoagulanti
● Inibitori della pompa protonica
● Statine
In sintesi
La somministrazione contemporanea con gli antiaggreganti di anticoagulanti o FANS
è associata a un aumento del rischio di sanguinamento. L’uso concomitante di
inibitori della pompa protonica riduce la concentrazione plasmatica dei metaboliti
attivi del clopidogrel con conseguente riduzione dell’inibizione piastrinica; sarebbe
opportuno preferire il pantoprazolo, che sembra avere un minore rischio di
interazione.
Per ridurre il rischio di interazioni tra clopidogrel e statine si dovrebbero preferire
statine che seguono diverse vie metaboliche. Non sono note interazioni tra statine e
acido acetilsalicilico.
FANS, antiaggreganti e anticoagulanti
La somministrazione contemporanea di antiaggreganti con anticoagulanti o FANS si associa a un aumento
del rischio di sanguinamento.
La somministrazione contemporanea di ibuprofene può compromettere l’efficacia cardioprotettiva dell’acido
acetilsalicilico: l’ibuprofene infatti interferisce con l’attività antiaggregante dell’acido acetilsalicilico per inibizione competitiva del sito di acetilazione della ciclossigenasi nelle piastrine - sia l’ibuprofene, inibitore reversibile, sia l’acido acetilsalicilico, inibitore irreversibile, occupano dei siti di legame vicini sull’enzima - e quin di dell’aggregazione piastrinica. Se usato occasionalmente l’ibuprofene riduce di poco l’effetto antiaggregante
dell’acido acetilsalicilico perché esercita un effetto prolungato sulle piastrine; per evitare il rischio di intera zioni sarebbe opportuno utilizzare un altro FANS o assumere l’ibuprofene almeno 2 ore prima dell’acido acetilsalicilico o 8 ore dopo. Va comunque evitato l’uso concomitante e cronico di antiaggreganti e FANS perché
può aumentare il rischio di sanguinamento gastrointestinale. Gli anti-H 2 e gli inibitori della pompa protonica
diminuiscono il rischio di ulcera gastrica e duodenale causato da FANS e terapia antiaggregante: gli inibitori
della pompa protonica sono più efficaci ma gli anti-H2 non inibiscono il sistema enzimatico dei citocromi e
non influenzano la terapia antiaggregante.
Anche la somministrazione concomitante di antiaggreganti e warfarin aumenta il rischio di sanguinamento
per un effetto indipendente e cumulativo sull'aggregazione e coagulazione sanguigna.
Inibitori della pompa protonica
L’uso concomitante di inibitori della pompa protonica (che inibiscono l’attività del citocromo P450 2C19) ri duce la concentrazione plasmatica dei metaboliti attivi del clopidogrel con conseguente riduzione dell’inibi zione piastrinica. L’uso preventivo dell’omeprazolo in soggetti trattati con acido acetilsalicilico o clopidogrel
può ridurre l’incidenza del sanguinamento del tratto gastrointestinale più del placebo senza interferire con
l’attività piastrinica del clopidogrel.1 Studi osservazionali di ampie dimensioni hanno mostrato che questa associazione può aumentare il rischio di mortalità o di recidiva di infarto miocardico acuto. Gli inibitori della
pompa protonica sono raccomandati nei pazienti in terapia con antiaggreganti e con irritazione gastrica o
sanguinamento: dato che vengono somministrati come profilassi nel periodo perioperatorio i pazienti vanno
monitorati in modo attento. Tra gli inibitori della pompa protonica da utilizzare assieme agli antiaggreganti
sarebbe opportuno preferire il pantoprazolo che sembra avere un minore rischio di interazione (gli anti-H 2
non interferiscono con l’attivazione metabolica del clopidogrel).
Come per il clopidogrel, anche per il prasugrel non si può escludere che gli inibitori della pompa protonica
possano ridurne l’attivazione e quindi l’efficacia.
Statine
Alcuni studi suggeriscono che i pazienti che assumono atorvastatina (substrati del citocromo epatico P450
3A4) potrebbero non raggiungere l’effetto antiaggregante atteso con il clopidogrel 2,3 per una riduzione della
- 12 -
Gli antiaggreganti piastrinici
sua attivazione metabolica parzialmente mediata dal citocromo P450 3A4. La rilevanza clinica dell’interazio ne è attualmente molto dibattuta: è stata osservata con l’atorvastatina ma si ipotizza che la simvastatina pre senti un rischio simile. Per ridurre il rischio di interazioni si dovrebbero preferire statine che seguono diverse
vie metaboliche (non metabolizzate dal citocromo P450 3A4) come la fluvastatina, la pravastatina e la rosu vastatina. Nessuna interazione è invece nota con l’acido acetilsalicilico.
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- 13 -
Gli antiaggreganti piastrinici
7.
Quale è il ruolo degli antiaggreganti nelle malattie
aterotrombotiche cardiovascolari?
Punti chiave
● Ruolo terapeutico degli antiaggreganti
In sintesi
L’acido acetilsalicilico rappresenta il trattamento di riferimento per la prevenzione
della complicanze della malattia tromboembolica cardiovascolare; il maggior limite è
il
rischio
di
sanguinamenti
del
tratto
gastroenterico
superiore.
La ticlopidina è stata il primo antagonista P2Y12 approvato dalla Food and Drug
Administration (FDA) ma oramai è stata ampiamente sostituita dal clopidogrel. Il
clopidogrel è un profarmaco e non ha proprietà antiaggreganti dirette; è più sicuro
della ticlopidina ed è poco più efficace dell’acido acetilsalicilico per la prevenzione
secondaria di complicanze vascolari. Dovrebbe essere usato come farmaco di prima
scelta nella prevenzione delle complicanze cardiovascolari in pazienti allergici
all’acido acetilsalicilico o per aumentare l’effetto antiaggregante se in associazione
con l’acido acetilsalicilico, sebbene aumenti il rischio di sanguinamento.
Il prasugrel è stato commercializzato per prevenire la trombosi dell’angioplastica
coronarica percutanea. Nei pazienti con angioplastica coronarica percutanea il
prasugrel è più efficace del clopidogrel nell’inibizione piastrinica e provoca meno
complicanze cardiache. Inoltre, il prasugrel riduce i casi di infarto miocardico acuto,
la necessità di rivascolarizzazione urgente dei vasi e trombosi degli stent ma
aumenta gli episodi di sanguinamento, soprattutto nei soggetti con più di 75 anni con
un basso indice di massa corporea (IMC) con ictus o attacchi ischemici transitori e
nei soggetti sottoposti ad angioplastica coronarica percutanea. Rispetto al
clopidogrel, il prasugrel determina un minore numero di non responder e una
risposta clinica migliore nei diabetici. Il ruolo del prasugrel nel trattamento delle
patologie
aterotrombotiche
occlusive
è
ancora
non
chiaro.
Il ticagrelor è un inibitore delle piastrine più potente del clopidogrel.
Di seguito vengono analizzate le evidenze sul ruolo di acido acetilsalicilico e tienopiridine nel trattamento
delle malattie aterotrombotiche cardiovascolari.
Acido acetilsalicilico
Da oltre 50 anni l’acido acetilsalicilico rappresenta il trattamento di riferimento per la prevenzione della
complicanze della malattia tromboembolica cardiovascolare perché riduce gli eventi ischemici in pazienti con
sindrome coronarica acuta e trattati con intervento coronarico percutaneo: riduce del 15% circa la mortalità e
del 30% circa gli eventi vascolari non fatali nei pazienti ad alto rischio ed è modestamente efficace per la pre venzione primaria degli eventi cardiovascolari. Il maggior limite è il rischio di sanguinamenti del tratto ga stroenterico superiore.1,2
Recentemente sono state riesaminate alcune questioni sull’efficacia clinica dell’acido acetilsalicilico: 1,2
la dose ottimale per massimizzare l’efficacia e minimizzare la tossicità, la saturabilità dell’effetto
antiaggregante a basse dosi; la mancanza di una relazione dose-risposta in studi clinici che valutavano gli
effetti antitrombotici dell’acido acetilsalicilico e la dose-dipendenza dei suoi effetti collaterali sostengono
l’uso di una dose bassa di acido acetilsalicilico (50-100 mg al giorno per un trattamento a lungo termine).
Questo dosaggio è efficace nel trattamento di vari disturbi tromboembolici; 2-5
effetto antitrombotico indipendente dall’inibizione del trombossano A2; l’acido acetilsalicilico avrebbe
effetti inibitori sulla emostasi COX-1 indipendente, tra cui l’inibizione della funzione piastrinica,
l'aumento della fibrinolisi e la soppressione della coagulazione. Questi effetti sono dose dipendenti. 2-5
Ticlopidina
La ticlopidina è una tienopiridina che viene metabolizzata nel fegato dal citocromo P450; un metabolita atti vo antagonizza irreversibilmente il recettore P2Y12. La ticlopidina viene somministrata per via orale due vol te al giorno ed è stata il primo antagonista P2Y12 approvato dalla Food and Drug Administration (FDA). La
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Gli antiaggreganti piastrinici
ticlopidina è stata ampiamente sostituita dal clopidogrel per il migliore profilo di sicurezza e in particolare il
minore rischio di neutropenia e la minore incidenza di porpora trombotica trombocitopenica. 3,4
Clopidogrel
Il clopidogrel è un profarmaco e non ha proprietà antiaggreganti dirette. Dopo somministrazione orale si ha
un assorbimento variabile del 50% circa. La maggioranza del clopidogrel assorbito (85%) è idrolizzato dalle
esterasi in un metabolita inattivo. Nel fegato il clopidogrel è metabolizzato in un processo in due tappe in un
metabolita a emivita molto breve, responsabile dell’effetto sull’aggregazione piastrinica. L’importante varia bilità interpersonale nell’effetto antitrombotico del clopidogrel è stata attribuita sia alla variabilità nell’assorbimento del farmaco sia a differenze genetiche del suo metabolismo epatico. Anche per il clopidogrel, è il me tabolita attivo e non il farmaco di per sé che si lega al recettore P2Y12 inibendo in modo irreversibile l’ADP
che induce l’aggregazione piastrinica.3-8
Il clopidogrel è stato introdotto come un farmaco più sicuro della ticlopidina: è poco più efficace dell’acido
acetilsalicilico per la prevenzione secondaria di complicanze vascolari. Per il suo costo e per gli effetti collate rali limitati dovrebbe essere usato come prima scelta terapeutica nella prevenzione delle complicanze cardio vascolari in pazienti allergici all’acido acetilsalicilico o per aumentare l’effetto antiaggregante se in associazione con l’acido acetilsalicilico, sebbene aumenti il rischio di sanguinamento. 3-8 Il trattamento deve essere individualizzato.
Il beneficio clinico di aggiungere clopidogrel alla terapia con acido acetilsalicilico è stato dimostrato in grandi
studi clinici multicentrici in pazienti con sindrome coronarica acuta, angina instabile o infarto miocardico
senza sopraslivellamento ST, 9-12 in pazienti sottoposti a interventi coronarici percutanei 13,14 e in pazienti con
infarto miocardico da sopraslivellamento ST. 15,16 Nei pazienti con malattia cardiovascolare stabile o asintomatici con più fattori di rischio cardiovascolare, la combinazione di clopidogrel e acido acetilsalicilico non è
risultata significativamente più efficace del solo acido acetilsalicilico nel ridurre il rischio di infarto miocardico, ictus o morte per cause cardiovascolari,17,18 e aumentava il rischio di sanguinamento moderato-grave.
Come con l’acido acetilsalicilico anche con il clopidogrel si può avere un’alta reattività piastrinica con conse guenze gravi quali infarto miocardico acuto, ictus, chiusura di rivascolarizzazioni periferiche e morte. La
maggioranza dei fattori che determinano un’alta reattività piastrinica con l’acido acetilsalicilico sono validi
anche per il clopidogrel. I pazienti con un’alta reattività piastrinica sia all’acido acetilsalicilico sia al clopido grel hanno un rischio elevato di trombosi degli stent medicati e morte. Alcuni pazienti che non rispondono
alla dose bolo di 300 mg iniziali di clopidogrel possono rispondere a una dose maggiore. I pazienti diabetici
hanno una maggiore resistenza all’azione antiaggregante delle tienopiridine.
Prasugrel
E’ stato commercializzato per prevenire la trombosi dell’angioplastica coronarica percutanea (PTCA). Il Pra sugrel è un profarmaco somministrato per via orale che, come clopidogrel, viene metabolizzato nel fegato dal
citocromo P450 nel metabolita attivo che inibisce irreversibilmente il recettore P2Y12 piastrinico. Il metabo lismo del metabolita attivo del prasugrel è molto più efficiente di quello del clopidogrel perché viene metabolizzato da esterasi ed è meno dipendente dagli enzimi del citocromo P450; quindi, una dose di carico di 60
mg di prasugrel inibisce in modo più rapido e potente la funzione piastrinica rispetto alla dose standard di
carico di clopidogrel di 300 mg o 600 mg. Inoltre, una dose di mantenimento di prasugrel di 10 mg al giorno
inibisce in modo più potente la funzione piastrinica rispetto alla dose di mantenimento con clopidogrel di 75150 mg al giorno.
Nei pazienti con angioplastica coronarica percutanea il prasugrel è più efficace del clopidogrel nell’inibizione
piastrinica e provoca meno complicanze cardiache (infarto miocardico acuto, recidive ischemiche e trombosi
dei vasi). Ci sono stati significativamente meno morti da cause cardiovascolari e infarto miocardico acuto non
mortali nei pazienti sottoposti ad angioplastica coronarica percutanea trattati con una dose bolo di 60 mg di
prasugrel e successivamente con una dose di 10 mg al giorno rispetto a quelli che avevano ricevuto una dose
bolo di 300 mg di clopidogrel e quindi 75 mg per 6-12 mesi (9,9% rispetto a 12,1%). 19
Il prasugrel riduce i casi di infarto miocardico acuto, la necessità di rivascolarizzazione urgente dei vasi e
trombosi degli stent ma aumenta gli episodi di sanguinamento, soprattutto nei soggetti con più di 75 anni di
età con un basso indice di massa corporea (IMC) con ictus o attacchi ischemici transitori e nei soggetti sottoposti ad angioplastica coronarica percutanea. I pazienti sottoposti ad angioplastica coronarica percutanea
con stent (sia metallico sia medicato) trattati con prasugrel hanno meno trombosi dello stent (con conse -
- 15 -
Gli antiaggreganti piastrinici
guente morte o infarto miocardico acuto) senza un aumento del rischio di complicanze maggiori di sanguina mento.
Rispetto al clopidogrel, il prasugrel determina un minore numero di non responder e una risposta clinica migliore nei diabetici. Il ruolo del prasugrel nel trattamento delle patologie aterotrombotiche occlusive non è
ancora chiaro.
Ticagrelor
A differenza di ticlopidina, clopidogrel e prasugrel, il ticagrelor è una ciclo-pentil-triazolo-pirimidina e un antagonista diretto e reversibile P2Y12. Come il prasugrel, il ticagrelor agisce più rapidamente ed è un inibitore
delle piastrine più potente del clopidogrel.
I pazienti ricoverati in ospedale con una sindrome coronarica acuta, con o senza sopraslivellamento del tratto
ST, trattati per la prevenzione di eventi cardiovascolari con una dose carico di 180 mg di di ticagrelor e successivamente con 90 mg due volte al giorno hanno avuto, a 12 mesi di distanza dal trattamento, meno casi di
morte per cause vascolari, infarto miocardico o ictus rispetto ai pazienti trattati con clopidogrel (dose di cari co di 300-600 mg seguiti da 75 mg al giorno), ovvero il 9,8% contro l’11,7% 20 senza differenze per le complicanze emorragiche maggiori (nell’11,6% dei casi con ticagrelor e nell’11,2% dei casi con clopidogrel), neanche
nel gruppo di pazienti sottoposti a bypass coronarico (nel 7,4% dei casi con ticagrelor e nel 7,9% dei casi con
clopidogrel).
In un studio con disegno crossover, randomizzato, il ticagrelor ha prodotto una maggiore inibizione piastrinica rispetto al clopidogrel e un maggiore numero di pazienti, considerati non responder a clopidogrel, è risultato sensibile al ticagrelor.
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16. Chen ZM, Jiang LX, Chen YP, et al. Addition of clopidogrel to aspirin in 45.852 patients with acute myocardial in farction: randomised placebo-controlled trial. Lancet 2005;366:1607-1621.
17. Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM, et al. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial
infarction with ST-segment elevation. N Engl J Med 2005;352:1179-1189.
18. Bhatt DL, Flather MD, Hacke W, et al. Patients with prior myocardial infarction, stroke, or symptomatic peripheral
arterial disease in the CHARISMA trial. J Am Coll Cardiol 2007;49:1982-1988.
19. Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, et al. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrom botic events. Engl J Med 2006;354:1706-1717.
20. Wiviott SD, BraunwaldE, McCabe CH, et al. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary sindrome.
N Engl J Med 2007;357:2001-2015.
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Gli antiaggreganti piastrinici
8.
Che cosa suggeriscono le linee guida per l’utilizzo
degli antiaggreganti?
Punti chiave
● Prevenzione primaria
● Prevenzione secondaria
In sintesi
Un trattamento antiaggregante piastrinico per la prevenzione primaria delle malattie
cardiovascolari non va prescritto di routine. Per le persone con ipertensione, le
raccomandazioni delle linee guida e degli esperti non sono concordi. In caso di
prescrizione di acido acetilsalicilico, vanno discussi con il paziente i potenziali
benefici e rischi. La terapia antiaggregante va prescritta per la prevenzione
secondaria degli eventi cardiovascolari nelle persone con angina, precedente infarto
miocardico, precedente ictus o attacco ischemico transitorio, malattia arteriosa
periferica e fibrillazione atriale, quando non sono utilizzabili anticoagulanti orali.
Considerazioni pratiche sulla base delle linee guida del NICE 1
Prevenzione primaria
Un trattamento antiaggregante piastrinico per la prevenzione primaria delle malattie cardiovascolari non va
prescritto di routine.
Per le persone con ipertensione, le raccomandazioni delle linee guida e degli esperti non sono concordi. Alcuni raccomandano il trattamento con l’acido acetilsalicilico per le persone con ipertensione e:
più di 50 anni con un rischio cardiovascolare elevato;
funzione renale ridotta (per esempio filtrazione glomerulare inferiore a 45 ml/min/1,73 m 2).
Nel decidere se trattare o non trattare un soggetto con l’acido acetilsalicilico bisogna tenere conto che:
non è approvato per la prevenzione primaria delle malattie cardiovascolari;
i soggetti in questi gruppi possono ridurre il rischio cardiovascolare con altri mezzi come smettere di
fumare o iniziare un trattamento con una statina;
le prove a supporto dei benefici dell’acido acetilsalicilico sono deboli in questi gruppi di pazienti e il
rapporto tra rischio e beneficio favorisce di poco il trattamento con acido acetilsalicilico.
Se viene prescritto l’acido acetilsalicilico, vanno discussi con il paziente i potenziali benefici, come la riduzio ne del rischio cardiovascolare, e i rischi, come il sanguinamento gastrointestinale.
Per le persone con pressione arteriosa elevata, superiore a 150/90 mmHg, è necessario:
controllare la pressione;
non iniziare la terapia con acido acetilsalicilico finché la pressione arteriosa non è inferiore a 150/90
mmHg.
Prevenzione secondaria
La terapia antiaggregante va prescritta per la prevenzione secondaria degli eventi cardiovascolari nelle perso ne con:
angina;
precedente infarto miocardico;
precedente ictus o attacco ischemico transitorio;
malattia arteriosa periferica;
fibrillazione atriale, quando non sono utilizzabili anticoagulanti orali.
Indicazioni su quale trattamento antiaggregante utilizzare per la prevenzione secondaria della malattia car diovascolare:
pazienti con infarto del miocardio: si consiglia un trattamento a lungo termine con acido acetilsalicilico a
basso dosaggio (75 mg al giorno); il clopidogrel (75 mg al giorno) rappresenta un’alternativa se l’acido
acetilsalicilico è controindicato o non tollerato;
pazienti con sindrome coronarica acuta senza sopraslivellamento del tratto ST: dopo l’evento acuto si
consiglia di usare una combinazione di basse dosi di acido acetilsalicilico (di solito 75 mg al giorno) più
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Gli antiaggreganti piastrinici
clopidogrel (75 mg al giorno) o ticagrelor (90 mg due volte al giorno) per 12 mesi. Si consiglia di
proseguire la terapia a lungo termine solo con basse dosi di acido acetilsalicilico;
pazienti con sindrome coronarica acuta con sopraslivellamento del tratto ST: dopo l’evento acuto bisogna
utilizzare una combinazione di basse dosi di acido acetilsalicilico (di solito 75 mg al giorno) più
clopidogrel (75 mg al giorno) o ticagrelor (90 mg due volte al giorno); se sono stati utilizzati clopidogrel e
acido acetilsalicilico è necessario continuarli per almeno 1 mese; se sono stati utilizzati acido
acetilsalicilico e ticagrelor è necessario continuarli per 12 mesi. Si consiglia quindi di proseguire la terapia
con basse dosi di acido acetilsalicilico da solo a lungo termine;
dopo interventi coronarici o carotidei, come l’impianto di stent: si consiglia di usare l’acido acetilsalicilico
a basso dosaggio (75-300 mg) in combinazione con uno dei seguenti antipiastrinici:
– clopidogrel (75 mg al giorno);
– prasugrel (10 mg al giorno o 5 mg se la persona pesa meno di 60 kg o se ha più di 75 anni di età);
– ticagrelor (90 mg due volte al giorno).
Il trattamento di solito dura per 12 mesi dopo l’intervento e prosegue con la terapia antiaggregante a
lungo termine con acido acetilsalicilico da solo a basse dosi;
dopo ictus ischemico e attacco ischemico transitorio: il clopidogrel (75 mg al giorno) è l’ antiaggregante
preferito; se controindicato o non tollerato è necessario utilizzare il dipiridamolo a rilascio modificato
(200 mg due volte al giorno) in combinazione con acido acetilsalicilico a basso dosaggio. Se sia il
clopidogrel sia il dipiridamolo a rilascio modificato sono controindicati o non tollerati si consiglia di dare
solo acido acetilsalicilico. Se sia il clopidogrel sia l'acido acetilsalicilico sono controindicati o non tollerati
si consiglia di dare solo dipiridamolo a rilascio modificato;
pazienti con malattia arteriosa periferica: il clopidogrel (75 mg al giorno) è l’ antiaggregante preferito; se
controindicato o non tollerato si consiglia di dare solo acido acetilsalicilico a basso dosaggio; se sia il
clopidogrel sia l’acido acetilsalicilico sono controindicati o non tollerati si consiglia di dare solo
dipiridamolo a rilascio modificato; pazienti con malattia multivascolare (ovvero, persone con malattie
cardiovascolari che hanno la malattia in più di un sito vascolare): il clopidogrel (75 mg al giorno) è
l’antiaggregante preferito; se controindicato o non tollerato si consiglia di dare acido acetilsalicilico da
solo.
Bibliografia
1. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). http://www.nice.org.uk/
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Gli antiaggreganti piastrinici
9.
Quali sono le nuove molecole antiaggreganti?
Punti chiave
● Gli antagonisti del recettore P2Y12
● I PAR-1 antagonisti
In sintesi
Sono in via di sperimentazione il cangrelor, l’elinogrel, il vorapaxar e l’atopaxar.
Sono in via di sperimentazione due nuove molecole che agiscono da antagonisti del recettore P2Y12, ovvero il
cangrelor e l’elinogrel e i farmaci antagonisti del recettore 1 della trombina (PAR-1), ovvero il vorapaxar e
l’atopaxar.1-7
Antagonisti del recettore P2Y12
Cangrelor
Il cangrelor è un farmaco ad azione diretta, antagonista reversibile del recettore P2Y12 di seconda generazio ne che viene somministrato per via endovenosa. Come il prasugrel e il ticagrelor, il cangrelor agisce più rapi damente e ha un effetto di inibizione piastrinica maggiore del clopidogrel. Il cangrelor è stato valutato in due
studi di fase III, 8-9 fermati in anticipo per mancanza di efficacia. In uno studio, 8 che valutava un endpoint
composito di morte, infarto miocardico o rivascolarizzazione per ischemia a 48 ore non è emersa nessuna differenza tra i due gruppi. Il secondo studio 9 ha esaminato l’effetto di cangrelor o clopidogrel sugli stessi esiti
dello studio precedente su 8.716 pazienti sottoposti ad angioplastica coronarica percutanea; anche in questo
caso non sono state individuate differenze tra i due gruppi. Infine, il cangrelor è ancora in fase di studio come
terapia “ponte” per i pazienti trattati con il clopidogrel che devono interrompere il trattamento prima di un
intervento chirurgico.10
Elinogrel
L’elinogrel è un potente antagonista P2Y12 di terza generazione, utilizzabile per via orale e endovenosa, con
potenziali vantaggi rispetto al clopidogrel e al prasugrel: per agire non richiede la conversione in farmaco at tivo. Data la natura reversibile e competitiva del legame al recettore P2Y12, potrebbe avere un profilo di sicurezza più favorevole rispetto agli agenti che agiscono irreversibilmente come il prasugrel e il clopidogrel. E’ in
corso uno studio11 per valutare l’elinogrel per via orale ed endovenosa rispetto al clopidogrel in pazienti can didati ad angioplastica coronarica non urgente.
Sulla base delle conoscenze odierne, i nuovi farmaci antiaggreganti antagonisti del recettore piastrinico
P2Y12, sebbene siano risultati più efficaci del clopidogrel soprattutto per le migliori caratteristiche farmaco cinetiche e farmacodinamiche, aumentano il rischio emorragico per cui il loro uso va valutato nel singolo paziente, bilanciando il rischio ischemico ed emorragico individuale.
I PAR-1 antagonisti
Vorapaxar
Il vorapaxar è un nuovo farmaco antiaggregante piastrinico che agisce come antagonista del recettore PAR-1,
non ha ridotto il rischio di eventi avversi nel trattamento dell’angina instabile o dell’infarto miocardico e i pazienti trattati con vorapaxar sono più a rischio di sanguinamento. Il vorapaxar è stato valutato in due studi
clinici che non hanno portato ai risultati sperati. Il primo studio 12 è stato eseguito su 12.944 pazienti ad alto
rischio con sindrome coronarica acuta e infarto miocardico acuto con sopraslivellamentodel tratto ST per lo
più già in doppia terapia antiaggregante; i pazienti sono stati randomizzati al vorapaxar (40 mg iniziali, se guiti da 2,5 mg al giorno) o a placebo. Lo studio è stato interrotto per il notevole e significativo aumento del
rischio di gravi sanguinamenti nel gruppo che riceveva vorapaxar tra cui emorragia intracranica (p<0,001)
senza vantaggi per l’endpoint composito di morte cardiovascolare, infarto miocardico, ictus o rivascolarizzazione coronarica urgente (p=0,07) nonostante una riduzione promettente per infarto del miocardio
(p=0,02). Nel secondo studio,13 il trattamento con vorapaxar (2,5 mg al giorno) è stato confrontato con il placebo in 26.449 pazienti con una storia di infarto miocardico, ictus ischemico o malattia arteriosa periferica,
riducendo significativamente l’endpoint primario (come nello studio precedente, un endpoint composito di
morte cardiovascolare, infarto miocardico, ictus o rivascolarizzazione coronarica urgente) rispetto al placebo
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Gli antiaggreganti piastrinici
(p<0,001). Sono però aumentati i sanguinamenti moderati o gravi (p<0,001) tra cui l’emorragia intracranica.
Dopo una mediana di 2 anni di follow up, lo studio è stato interrotto nei soggetti con anamnesi di ictus per
l’alto rischio di emorragie intracraniche mentre è continuato sugli altri pazienti (mediana di follow up di 30
mesi). A 3 anni, per i soggetti che hanno ricevuto vorapaxar ci sono stati meno casi di morte cardiovascolare,
infarto miocardico acuto e ictus; questo è valso per tutti i singoli gruppi di pazienti tranne per quello dei pa zienti con pregresso ictus (il 15,2% dei casi contro il 16,4% dei casi) in cui è aumentata l’ incidenza di emorra gia intracranica (il 2,4% dei casi contro lo 0,9% dei controlli, p<0,001). Il risultato finale è neutro (p=0,40) e
indica che l’uso di vorapaxar in questi pazienti deve essere attentamente valutato considerando i benefici e i
rischi di sanguinamento.
Atopaxar
Lo sviluppo clinico di atopaxar è ancora nelle fasi iniziali. L’atopaxar ha un’emivita compresa tra le 22 e le 26
ore, inferiore a quella di vorapaxar; questo potrebbe teoricamente essere un vantaggio per la sicurezza. Due
studi di fase II14,15 hanno documentato un buon profilo di sicurezza del farmaco rispetto al placebo nei pazienti con sindrome coronarica acuta e malattia coronarica ma le dosi più alte di atopaxar hanno aumentato
il rischio di prolungamento dell’intervallo QTc e provocato un innalzamento transitorio degli enzimi epatici
rispetto al placebo. Servono ulteriori studi per chiarire queste problematiche.
Bibliografia
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13. Tricoci P, Huang Z, Held C, et al. Thrombin-receptor antagonist vorapaxar in acute coronary syndromes. N Engl J
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14. Scirica BM, Bonaca MP, Braunwald E, et al. Vorapaxar for secondary prevention of thrombotic events for patients
with previous myocardial infarction: a prespecified subgroup analysis of the TRA 2°P-TIMI 50 trial. Lancet
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15. O’Donoghue ML, Bhatt DL, Wiviott SD, et al. Safety and tolerability of atopaxar in the treatment of patients with
acute coronary syndromes: the lessons from antagonizing the cellular effects of Thrombin–Acute Coronary Syn dromes Trial. Circulation 2011;123:1843-1853.
- 20 -
Gli antiaggreganti piastrinici
10.
Quale è il ruolo dell’infermiere?
Punti chiave
● Gestione del paziente
In sintesi
Per una corretta gestione del paziente in trattamento con antiaggreganti piastrinici è
importante: la raccolta di un’approfondita anamnesi farmacologica; la verifica della
presenza di sintomi e/o disturbi che potrebbero far pensare a possibili reazioni
avverse da farmaco; avere a portata di mano un elenco aggiornato e completo di
tutte le terapie in atto; monitorare i parametri della coagulazione, l'emocromo e le
piastrine per poter cogliere sul nascere anemie, neutropenie o trombocitopenie;
informare adeguatamente il paziente e i familiari/caregiver.
La gestione del paziente in trattamento con antiaggreganti piastrinici ha un ruolo cruciale per ottenere il
massimo effetto terapeutico e il minore rischio di effetti indesiderati, interazioni farmacologiche e di fenomeni di resistenza. In particolare:
la raccolta di un’approfondita anamnesi farmacologica che indaghi oltre a tutti i farmaci assunti (anche
quelli da banco) e le eventuali terapie complementari, le modalità di assunzione, i dosaggi e l’aderenza
può consentire di valutare il rischio di interazioni e il grado di compliance del paziente;
è importante anche verificare, soprattutto nel paziente anziano in politerapia, la presenza di sintomi e/o
disturbi che potrebbero far pensare a possibili reazioni avverse da farmaco che andrebbero segnalate
utilizzando l’apposita scheda di segnalazione dell’Agenzia italiana del farmaco 1 seguendo le modalità
previste nella “guida alla compilazione”, da inviare agli organismi competenti;
un altro aspetto da discutere con i pazienti è l’importanza di avere sempre a portata di mano un elenco
aggiornato e completo di tutte le terapie in atto, le indicazioni d’uso, la posologia e le modalità di
assunzione. Se non disponibile, se ne può preparare uno prima della dimissione, condividendolo con il
medico di reparto in modo che il paziente possa presentarlo quando aggiunge un nuovo farmaco (anche se
si tratta di un farmaco da banco) o un prodotto fitoterapico;
per prevenire gli eventi avversi da farmaco possono essere necessari alcuni esami ematologici. Per gli
antiaggreganti piastrinici, oltre ai parametri della coagulazione, potrebbe essere utile monitorare
l’emocromo e le piastrine per poter cogliere sul nascere anemie, neutropenie o trombocitopenie;
l’informazione al paziente (o al familiare/caregiver) per una corretta assunzione di questi farmaci è
fondamentale per migliorare la compliance, ridurre il rischio di effetti indesiderati e creare una corretta
sinergia tra paziente e curante.
Bibliografia
1. Agenzia italiana del farmaco. Modalità di segnalazione delle sospette reazioni avverse ai medicinali. 2004.
http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/modalit%C3%A0-di-segnalazione-delle-sospette-reazioni-avverse-aimedicinali
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