Inizio di copertura - Officina Investimento Biotech

Officina Investimento
Biotech
_________________
Array BioPharma – Inizio
Mercato
Nasdaq
copertura 01/07/14
Quotazione
4,11 $
Capitalizzazione
517 M$
Lo scorso aprile
Novartis
ha
annunciato
l'acquisto dell'attività oncologica
RATING
di GlaxoSmithKline. A seguito di
Tesi d'investimento
Qualora Novartis decidesse di restituire i
diritti riguardo MEK162 ad Array, questo
avverrebbe presumibilmente dopo la
conclusione del primo studio registrativo
del MEKi. Array a quel punto avrebbe un
programma sostanzialmente già spesato e
con già una possibile strada verso
l'approvazione spianata. Si troverebbe
inoltre in una miglior posizione per venir
acquisita da una Big, avendo eliminato
una presenza scomoda in tal senso
attraverso la cessazione del rapporto con
Novartis.
BUY
questa mossa Novartis si trova
ad acquisire anche la coppia
costituita dal MEK inibitore Mekinist e dal
BRAF inibitore Tafinlar, entrambi approvati
negli
Stati
Uniti
per
il
trattamento
del
melanoma non resecabile con mutazione
BRAF.
Poche ore dopo Array rilascia un comunicato
stampa che afferma la volontà da parte di
Novartis di onorare gli accordi vigenti, dato
che le due compagnie condividono i diritti di
MEK 162, MEK inibitore dalle caratteristiche
simili al poc'anzi citato Mekinist. Il presente
report esamina il valore di Array anche in
funzione dei possibili sviluppi legati alla
riacquisizione dei diritti di MEK 162.
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Indice
Introduzione.................................................................................................................................... 3
Pipeline............................................................................................................................................. 5
Selumetinib................................................................................................................................. 7
Binimetinib................................................................................................................................. 11
Filanesib..................................................................................................................................... 17
ARRY-797...................................................................................................................................21
LOXO 101...................................................................................................................................23
ARRY-380..................................................................................................................................26
Il resto della Pipeline..............................................................................................................30
Collaborazioni...............................................................................................................................34
Eventi principali............................................................................................................................35
Valutazione e tesi d'investimento.............................................................................................36
La questione Binimetinib.......................................................................................................36
Filanesib ed il biomarker.......................................................................................................36
Guidance F2014 ......................................................................................................................37
Risultati finanziari ...................................................................................................................38
Grafico, Rating e Previsione dell'andamento della Quotazione.......................................39
Indicazioni, farmaci e compagnie citate nel Report.............................................................41
Disclaimer: leggere attentamente le avvertenze.................................................................44
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Indice delle tabelle
Tabella 1: Pipeline............................................................................................................................6
Tabella 2: Selumetinib - Selezione studi....................................................................................8
Tabella 3: Sopravvivenza in pazienti con melanoma in base alla mutazione.................12
Tabella 4: Combo MEK e BRAF inibitore in fase 3 per il trattamento del melanoma
con mutazione BRAF v600.........................................................................................................15
Tabella 5: Struttura di alcuni KSP inibitori in fase clinica - Oliver Rath & Frank Kozielski
- Nature Reviews Cancer 12, 527-539 (August 2012)...........................................................18
Tabella 6: Agenti singoli nel trattamento del Mieloma Multiplo recidivo/refrattario. . .20
Tabella 7: Dimensioni delle pareti e della camera di un ventricolo. ................................22
Tabella 8: Frequenza della fusione NTRK in diverse neoplasie. .......................................24
Tabella 9: I 20 farmaci più venduti di Roche. ........................................................................27
Tabella 10: Selezione di farmaci in fase di sperimentazione in tumori HER2+..............29
Tabella 11: Partership attuali.......................................................................................................34
Tabella 12: Grafico e previsione andamento della quotazione..........................................40
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Introduzione.
Sebbene la situazione sia ancora sospesa, una eventuale decisione da parte di
Novartis di restituire i diritti del farmaco ad Array potrebbe essere un evento
molto positivo per Array per due importanti motivazioni:
•
Array si troverebbe ad avere un farmaco sperimentato in 3 studi
registrativi ben avviati e pressoché spesati.
•
La compagnia si libererebbe di un partner di peso e diventerebbe più
appetibile per un eventuale compratore
In linea generale il mercato premia il ritorno al possesso dei diritti di un
farmaco, indipendentemente dal valore di quest'ultimo. Novartis ha spesso
scelto soluzioni di questo genere e le ripercussioni sui titoli che le hanno subite
non sono state negative, come nel caso della francese Transgene e CTI
Biopharma (ex Cell Therapeutics). Nel caso di Array rientrare in possesso dei
diritti su MEK162 ha queste ripercussioni sul valore della società e sui rapporti
con altri partner:
•
Dovendo Novartis avvisare con 6 mesi di anticipo Array ed ipotizzando
che il primo studio registrativo si concluda entro 4Q14 o 1Q15 Array si
troverebbe ad avere un potenziale farmaco approvabile (nel trattamento
del melanoma NRAS mutato) già spesato, con due indicazioni ben
avviate e dal costo di sviluppo molto ridotto rispetto al potenziale
guadagno per una eventuale commercializzazione (carcinoma ovarico e
melanoma con mutazione BRAF v600).
•
Array rinuncerebbe alle milestones previste dall'accordo con Novartis
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(408 milioni di dollari a fronte di 60 già incassati).
•
Array dovrebbe dotarsi di una forza vendite propria ed iniziare la
commercializzazione di un farmaco (qualora Binimetinib venisse
approvato) impiegato in una indicazione di nicchia (NRAS melanoma).
•
Il rapporto con AstraZeneca (che detiene i diritti del secondo MEK
inibitore di Array, Selumetinib) sarebbero intatti, ipotizzando che fra le
due aziende esista un accordo di non belligeranza in merito alla scelta
delle indicazioni da perseguire. AstraZeneca tuttavia potrebbe pensare di
accaparrarsi anche
Binimetinib, sebbene questo scenario sembri
improbabile.
•
Array potrebbe cedere i diritti del farmaco ad un'altra compagnia.
•
Non avendo più Novartis come spalla, lo sviluppo del farmaco in
combinazione con altri composti sarebbe più complicato.
•
La compagnia non avrebbe più introiti derivanti unicamente da royalties
ma dall'intero guadagno della commercializzazione, scaricando il peso di
questo onere dallo sviluppo di Filanesib.
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Pipeline.
Array Biopharma possiede una pipeline profonda con una spiccata propensione
verso composti da impiegare in ambito onco/ematologico. La maggior parte
dei farmaci ha già un partner, il che ha sempre garantito un certo afflusso di
danaro attraverso gli accordi stipulati.
In tabella 1 viene illustrata quella che è la pipeline aggiornata a giugno 2014;
viene riportato lo stato di sperimentazione più avanzato e l'indicazione più
importante per il singolo farmaco, nonché nome del partner (anche in questo
caso del più importante qualora ce ne fosse più di uno) ed il meccanismo
d'azione.
Ad oggi Array ha ricevuto pagamenti legati ad accordi con aziende biotech e
farmaceutiche per 631 milioni di dollari, comprensivi di 154 milioni ricevuti come
pagamenti iniziali da aziende quali Amgen, Novartis, Genentech. Gli attuali
contratti potrebbero fruttare 1,8 miliardi di dollari in milestones qualora specifici
eventi legati allo sviluppo, all'iter registrativo ed alla commercializzazione si
verificassero. Array potrebbe ricevere altresì royalties derivanti dalla vendita di
farmaci legati ad 11 programmi attualmente in fase di sviluppo. Il valore di
questi accordi verrà discusso nel paragrafo “Collaborazioni”.Sebbene lo stato di
sviluppo di alcuni farmaci sia pressoché fermo, come nel caso del composto
concesso ad Aslan, o ad uno stadio di sviluppo poco promettente come nel
caso di Danoprevir, in alcuni casi chi gestisce attivamente il composto concesso
in partnership sta agendo in modo decisamente energico.
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Tabella 1. Array Biopharma – Pipeline
Farmaco
MoA
Binimetinib
MEK
Selumetinib
MEK
Filanesib
Partner
Fase
Indicazione principale
Novartis
3
LGSOC/ Melanoma
AstraZeneca
3
NSCLC KRAS+
KSP
3
AML
ARRY 797
p38
2
LMNA
ARRY 502
CRTh2
2
Asma
Ipatasertib
AKT
Genentech
2
Tumori solidi
VTX2337
TLR
Celgene
2
Tumori solidi
ASLAN001
HER2
Aslan
2
Tumori solidi
Danoprevir
NS3
Roche
2
Epatite C
ARRY 614
p38/Tie2
1
MDS
ARRY 380
HER2
Oncothyreon
1
Tumore al seno
GDC-0575
Chk1
Genentech
1
Tumori solidi/linfoma
GCD-0994
ERK
Genentech
1
Tumori solidi
LY2606368
Chk1
Eli Lilly
1
Tumori solidi
LOXO 101
Trk
Loxo Oncology
1
Tumori solidi
LGSOC, Carcinoma ovarico sieroso a basso grado
Note
AML, leucemia mieloide acuta
MDS, sindromi mielodisplastiche
NSCLC, tumore al polmone non a piccole cellule
Tabella 1: Pipeline
I farmaci ancora senza partner si trovano in questa condizione o perché la
compagnia li ha designati come progetti che debbano rimanere interni (come
nel caso di Filanesib e di ARRY-614 o perché ancora non sono stati meritevoli di
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un accordo, come nel caso di ARRY-502 per il trattamento dell'asma e di ARRY797, sperimentato nel trattamento della cardiomiopatia dilatativa familiare.
Tre sono i farmaci coinvolti in studi registrativi o che lo saranno a breve:
1. Selumetinib
2. Binimetinib
3. Filanesib
Selumetinib
Selumetinib è un MEK inibitore i cui diritti sono stati ceduti ad AstraZeneca in
cambio di milestones e future royalties in doppia cifra sulle vendite. Finora
Array ha ricevuto pagamenti per 25,5 milioni di dollari tra upfront e milestones,
altri 70 milioni potrebbero entrare nelle loro casse al raggiungimento di
obiettivi prefissati.
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Tabella 2. Selumetinib – selezione studi
Studio
Fase
Indicazione
Dati
Note
400 mila pazienti, nessuna terapia approvata.
SELECT-1
3
Seconda linea di trattamento + docetaxel vs
3Q16 docetaxel. Pazienti con mutazione KRAS stadio
NSCLC KRAS+
IIIB-IV. Endpoint primario PFS, secondari ORR e
OS.
ASTRA
3
Tiroide
2Q16
63 mila pazienti affetti da tumore alla tiroide
SUMIT
3
Melanoma Uveale
2Q15
2500 pazienti in USA
2
Sarcoma Kaposi
2H14
Sta ancora arruolando
2
STS
2Q15
+ Temsirolimus
2
NSCLC seconda linea
2Q15
+ Docetaxel
2
Dotto biliare
3Q16
+ cisplatino & Gemcitabina
2
Glioma
4Q16
2
DLBCL
2H14
2
NSCLC
2Q17
BATTLE-2
STS, sarcomi dei tessuti molli
Note
NSCLC, tumore al polmone non a piccole cellule
DLBCL, linfoma diffuso a grandi cellule B
Fonte: Array Biopharma, Clinicaltrials.gov, Cerealkiller.it
Tabella 2: Selumetinib - Selezione studi
Selumetinib è coinvolto in tre studi potenzialmente registrativi (tumore al
polmone KRAS+, tiroide e melanoma uveale) ed in una serie elevata di studi in
fase 2 nelle più disparate indicazioni fra i tumori solidi, oltre ad uno studio che
ancora sta arruolando e che è dedicato a pazienti con linfoma diffuso a grandi
cellule B (DLBCL). AstraZeneca ha quantificato il mercato potenziale di
Selumetinib in 1 miliardo di dollari, stima realistica che prevalentemente si fonda
sulla grande dimensione del mercato relativo al tumore del polmone, all'interno
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del quale la presenza di mutazioni KRAS è decisamente ampia ed al contempo
aumenta la pratica di verificare mutazioni nei tumori dei pazienti, permettendo
una terapia più personalizzata.
Selumetinib è stato il primo farmaco a mostrare un beneficio clinico evidente in
soggetti con tumore al polmone e KRAS mutato. Impiegato in seconda linea in
combinazione con docetaxel ha permesso di ottenere una PFS di 5,3 mesi
contro i 2,1 ottenuti con il solo docetaxel. Anche il tasso di risposta (37% vs 0%)
e la sopravvivenza mediana (9,4 vs 5,2 mesi) sono stati a favore di Selumetinib
rispetto al controllo sebbene il dato sulla OS non fosse statisticamente
significativo a causa della mancata potenza dello studio rispetto a quello che
era un endpoint secondario.
A termine di paragone, sia Selumetinib che Mekinist hanno fallito nel
dimostrare un beneficio in quei pazienti selezionati se impiegati da soli.
Mekinist in monoterapia ha ottenuto una PFS simile a docetaxel (11,7 vs 11,4
mesi) e lo stesso tasso di risposta (12%). Anche Selumetinib in monoterapia non
ha impressionato e nello studio CUSTOM non ha raggiunto l'endpoint primario,
ossia un tasso di risposta del 40%.
Lo studio CUSTOM tuttavia ha permesso di determinare l'incidenza della
mutazione KRAS all'interno dei pazienti selezionati per lo studio aventi tumore
al polmone e tale percentuale è risultata essere del 24%. Array stima in 400
mila i pazienti con tale mutazione in tutto il mondo.
Attualmente Selumetinib si trova in fase di sperimentazione più avanzata in
questo tipo di indicazione, anche se altri approcci stanno tentando di ottenere
risultati significativi.
Oltre ai MEK inibitori Cobimetinib e PD-0325901 rispettivamente di Roche
(attraverso Exelixis) e Pfizer, attualmente in fase 1 il primo e 2 il secondo (dati
attesi per 4q15/1q16) anche farmaci con differenti meccanismi d'azione sono
attivi. In particolare inibitori dell'HSP90, di cMET, di FAK si trovano in fase 2. Fra
gli HSP90 inibitori Ganetespib di Synta ha fallito nel dimostrare un vantaggio
rispetto al controllo in pazienti con KRAS mutato (studio GALAXY-1). Tivantinib
di ArQule/DSankyo, cMET inibitore dovrebbe restituire dati dalla fase 2 a breve,
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anche se è lecito attendersi dati poco brillanti visto quanto emerso dallo studio
MARQUEE. Sebbene la fase 3 MARQUEE non impiegasse nessuno strumento
di selezione dei pazienti in base a specifiche mutazioni (tanto meno KRAS),
l'analisi dei sottogruppi ha mostrato un tasso di risposta molto basso fra i
soggetti con mKRAS rispetto ad Erlotinib (2,2% nel gruppo attivo vs 2,7% del
controllo) e decisamente inferiore rispetto ai pazienti con KRAS wt (13,5% per
Tivantinib vs 8,1% del controllo). Oltre al tasso di risposta si è registrato solo un
minimo miglioramento in termini di progressione libera da malattia e nessun
beneficio in termini di sopravvivenza.
Presumibilmente in 4q15 saranno disponibili i dati della fase 2 condotta da
Verastem riguardo VS6063, FAK inibitore che viene somministrato a pazienti
con specifiche mutazioni KRAS, INK4a/ARF e p53 per dimostrare un vantaggio
in termini di PFS ad un anno rispetto ad un valore prestabilito. I soggetti
arruolati verranno divisi in 4 gruppi da 11 pazienti ciascuno. Qualora nel gruppo
si verificassero PFS maggiori di 12 settimane in almeno 4 pazienti si
proseguirebbe con l'arruolamento di ulteriori 23 soggetti.
Uno studio di fase 2 del MSKCC infine sta valutando l'efficacia di Bortezomib,
farmaco già approvato per il trattamento di mieloma multiplo e linfoma
mantellare. I dati dovrebbero essere disponibili per 2q15.
Oltre al tumore al polmone KRAS+, Selumetinib ha buone possibilità di
ottenere un'approvazione anche in una ulteriore neoplasia.
Selumetinib si è dimostrato molto efficace nel trattamento del tumore della
tiroide in quanto in grado di aumentare o ripristinare la radio-sensibilizzazione
allo iodio-131 impiegato nella terapia, con particolare riferimento ai soggetti
con mutazione NRAS. Risultati non particolarmente brillanti sono stati ottenuti
invece su pazienti BRAF mutati.
Più difficile il compito per quanto riguarda lo studio registrativo inerente il
trattamento del melanoma uveale.
La maggior parte dei pazienti affetti da melanoma uveale sviluppano metastasi,
con una forte prevalenza a localizzarsi nel fegato. In fase 2 Selumetinib ha
ottenuto una riduzione del tumore nel 49% dei pazienti trattati, contro lo 0%
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del controllo costituito da soggetti ai quali è stato somministrato temozolomide
(TMZ). Che nessuno dei pazienti nel controllo abbia ottenuto una riduzione è
Tabella 3: Sopravvivenza in pazienti con melanoma in base
alla mutazione
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un fatto normale, dato che in base ai dati degli ultimi 8 studi clinici condotti per
quella patologia solo 2 pazienti su 157 hanno ottenuto una apprezzabile
riduzione della massa tumorale. Nel caso della fase 2 di Selumetinib la
riduzione di massa più apprezzabile si è verificata nel 15% dei soggetti trattati, il
che ha permesso di ottenere una PFS di 15,9 settimane contro le 7 settimane
del controllo (HR=0,43). Meno convincente il dato riguardo la sopravvivenza
mediana che è di 11,8 mesi vs 9,1. Il dato è in perfettamente in linea con quanto
emerge dalla letteratura in materia che vuole la sopravvivenza compresa in un
range di valori fra 9 e 12 mesi. Sebbene il trend sia a vantaggio di Selumetinib,
lo è di poco e comunque non in modo statisticamente significativo (p value=
0,4). La fase 3 in corso chiamata SUMIT ha come endpoint primario la
sopravvivenza libera da malattia, il che renderebbe ottimisti circa la buona
uscita dello studio, più complicato stabilire quanto sia significativo l'endpoint e
quale sia il reale beneficio clinico del trattamento.
Binimetinib
La differenza nel comportamento fra soggetti con mutazione RAS (B o K) e
BRAF citata nel paragrafo dedicato a Selumetinib sta divenendo evidente e la
letteratura tende ad ascrivere a specifiche nel meccanismo d'azione dei farmaci
la diversa capacità di essere efficaci a seconda del tipo di mutazione incontrata
(Nature 501, 232–236, 12 Settembre 2013). Qualora questa tesi fosse
confermata apparirebbe sensata la scelta di avere più di un MEK inibitore in
pipeline, qualora fra questi ci fosse sufficiente diversificazione. Selumetinib e
Binimetinib sembrano poter coesistere, data la diversa efficacia in alcune
indicazioni chiave. Selumetinib non sembra essere sufficientemente utile in
tumori con mutazione BRAF, Binimetinib stenta in indicazioni con mutazione
KRAS, sebbene nel trattamento del melanoma con NRAS mutato abbia
dimostrato promettenti cenni di efficacia, tanto da spingere Novartis a testare il
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farmaco in fase 3.
In fase 2 (NCT01320085) MEK162 è stato somministrato su pazienti con
melanoma e mutazione BRAF o NRAS. I Criteri di inclusione dello studio
consentivano la partecipazione di soggetti con precedenti trattamenti con
BRAF inibitori, non con precedenti di MEK inibitori.
Fra i 30 pazienti con mutazione NRAS si sono osservati 6 casi di risposta
parziale (20%). Analogo tasso di risposta si è verificato nel braccio che
includeva pazienti con mutazione BRAF, dove si sono ottenute 8 risposte
parziali si 41 soggetti valutabili.
Due pazienti per ogni braccio hanno
sperimentato eventi avversi di grave entità (diarrea (7%), disidratazione(3%),
dermatite acneiforme, battito del cuore irregolare e perforazioni intestinali
(3%)); nessuna morte è stata attribuita alla somministrazione del farmaco.
Il tasso di controllo della malattia si è attestato al 63%, quello della
stabilizzazione al 43%, la durata delle risposte è stata di 7,6 settimane e la
progressione libera da malattia mediana di 3,7 mesi.
Sebbene questi dati non siano propriamente spettacolari, occorre tenere
presente due fatti: in primo luogo non esistono terapie mirate verso questo tipo
di mutazione e secondo, la mutazione NRAS è fattore predittivo di una
prognosi peggiore, con una OS mediana che si aggira attorno agli 8 mesi
rispetto ai circa 15 dei pazienti wildtype (Tabella 3) (Jakob JA et al,NRAS
Mutation Status is an Independent Prognostic Factor in Metastatic Melanoma,
Cancer 2012:118(16); 4014-4023).
Fra le opzioni non chirurgiche rimangono l'immunoterapia (Yervoy) o BRAF
inibitori come Vemurafenib. La chemioterapia rimane lo standard of care per
quanto riguarda la prima linea di trattamento, con ampio uso di dacarbazina a
volte somministrata assieme a temozolomide o cisplatino.
Pochissimi gli studi in corso che si concentrano su questo tipo di indicazione, il
più interessante di questi probabilmente riguarda ancora Binimetinib, questa
volta in combo con un CD4/6 inibitore chiamato LEE011. LEE011 è stato
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sviluppato da Astex (ora acquisita da Otsuka Pharmaceuticals) e quindi
concesso in licenza a Novartis. Lo studio attualmente si trova in fase 1 ed ad
ASCO 2014 sono stati presentati i primi dati relativi a 22 pazienti provenienti
dalle varie coorti nelle quali si sono testati diversi dosaggi dei due farmaci.
Sebbene i dati non siano completi sono incoraggianti, in virtù di un tasso di
risposta del 33%, con 7 risposte parziali di cui 3 confermate.
Secondo le intenzioni di Array e Novartis se i dati dello studio 3 saranno positivi
nel 2015 verrà presentata domanda di approvazione, sarebbe lecito attendersi
una priority review ed un inizio commercializzazione nel 2016. Come per
Selumetinib è lecito attendersi che il costo della terapia sia simile a quello del
già approvato Mekinist, ossia una cifra attorno agli 8,700$/mese, probabilmente
superiore qualora venisse dimostrato un vantaggio evidente rispetto al farmaco
di GSK, ora Novartis..
Altre indicazioni per le quali Binimetinib potrebbe essere approvato nel breve
sono il melanoma con mutazione BRAFv600 ed il carcinoma ovarico sieroso a
basso grado (LGSOC).
Sebbene la competizione sia alquanto avvantaggiata in termini di tempistica, le
combo BRAF + MEK inibitore coinvolte in studi registrativi (o approvate) nel
trattamento del melanoma si contano sul palmo della mano e nemmeno
utilizzando tutte le dita:
•
Mekinist + Tafinlar (Novartis via GSK)
•
Cobimetinib + Vemurafenib (Roche/Exelixis)
•
MEK 162 + LGX818
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MEKi
BRAFi
MEK162
Array Biopharma
vs
Studio
Pazienti
Masking
Endpoint
LGX818
LGX818 e Zelboraf
COLUMBUS
900
Open label
PFS
Cobimetinib
Zelboraf
Zelboraf
CoBRIM
500
Double blind
PFS
Mekinist
Tafinlar
Tafinlar
COMBI-D
423
Double blind
PFS
Tabella 4: Combo MEK e BRAF inibitore in fase 3 per il trattamento del melanoma
con mutazione BRAF v600
La combo Tafinlar + Mekinist è attualmente in fase 3 anche come terapia
adiuvante dopo la resezione chirurgica e come terapia mirata a pazienti con
mutazione v600 vs Zelboraf, studio recentemente fermato per efficacia (studio
COMBI-v). Non sono ancora noti i dati legati alla sopravvivenza dei due
trattamenti, ma in base ad analisi pre-specificate GSK ha affermato di aver
ottenuto un significativo beneficio in termini di sopravvivenza rispetto al BRAF
inibitore di Roche.
Zelboraf, Mekinist e Tafinlar sono già approvati singolarmente, la combo
Mekinist + Tafinlar è approvata in USA mentre la domando in Europa è stata
ritirata dopo i dati deludenti della fase 3 COMBI-d. Proprio sugli esiti di questo
studio ruota anche una clausola del contratto fra Novartis e GSK in merito al
trasferimento della sezione oncologica di questi ultimi a Novartis: il pagamento
di 1,5 miliardi di dollari sarà subordinato all'esito dello studio riguardo
all'endpoint secondario sopravvivenza globale (OS). Di CoBRIM al momento si
sa solo che l'endpoint primario è stato centrato ossia la combo ha ottenuto un
vantaggio significativo in termini di progressione libera da malattia. Secondo
Roche ed Exelixis il profilo di tollerabilità della combinazione sarebbe in linea
con quanto già riportato in fase 1b (studio BRIM7), il che farebbe lecitamente
supporre che Cobimetinib + Zelboraf possa ambire al ruolo di standard of care
per questo tipo di indicazione. Compito piuttosto arduo quindi per Novartis e
Array, con l'aggravante per il colosso svizzero di ritrovarsi con due coppie di
farmaci inferiori alla concorrenza. Questo è uno dei motivi che fanno ipotizzare
che Novartis possa fare un passo indietro e restituire i diritti di MEK162 ad Array.
Un ulteriore pressione sulla combo di Array arriva dallo studio COMBI-v, nel
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quale Tafinlar e Mekinist hanno ottenuto un vantaggio in termini di
sopravvivenza statisticamente molto convincente, tanto da centrare uno degli
obiettivi prefissati per concludere anticipatamente lo studio. L'analisi di efficacia
ed il conseguente termine della sperimentazione altro non fa che aumentare il
divario in termini di tempistica fra le terapie approvate, quelle che
presumibilmente lo saranno a breve e la combo che coinvolge Binimetinib. Il
successo di COMBI-v potrebbe tuttavia spingere Novartis a considerare
seriamente l'ipotesi di restituire i diritti di Binimetinib ad Array.
Altra indicazione per la quale MEK 162 è in fase registrativa è il carcinoma
ovarico sieroso a basso grado. Al pari del melanoma con mutazione NRAS non
esistono terapie specifiche già approvate per questo tipo di indicazione.
Sebbene dal punto di vista del trattamento chirurgico non vi sia differenza fra il
carcinoma a basso grado e quello ad alto grado, per quanto riguarda i
trattamenti farmacologici quello a basso grado mostra segni di resistenza ai
chemioterapici.
Si stima che circa un caso su 10 di carcinoma ovarico sia di basso grado e la
sopravvivenza mediana si attesta fra gli 80 ed i 99 mesi contro i 36 mesi nei casi
di carcinoma di alto grado. Il tasso di risposta ai chemioterapici si attesta sulla
singola cifra, fra il 2% ed il 4% (Schmeler KM, et al: Neoadjuvant chemotherapy
for low-grade serous carcinoma of the ovary or peritoneum. Gynecol Oncol
2008; 108:510-4 ). Risultati ben più incoraggianti si sono ottenuti con l'impiego
di MEK inibitori, in particolare Selumetinib. Esistono diverse evidenza che fanno
ipotizzare la presenza di mutazioni KRAS e BRAF in questo tipo di tumori il che
giustificherebbe l'impiego di farmaci quali Selumetinib o MEK 162. Proprio
Selumetinib ha validato l'impiego di MEK 162 nel trattamento del carcinoma
ovarico sieroso a basso grado, dopo che in fase 2 (NCT00551070) il farmaco ha
permesso di ottenere un tasso di risposta del 15%, ossia circa 4 volte superiore
alla chemioterapia tradizionale e circa due volte maggiore della terapia
ormonale.
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Filanesib
Filanesib (AKA ARRY-520) è uno dei pochi KSP inibitori in fase di
sperimentazione clinica, elemento che fa rientrare il farmaco nella schiera dei
nuovi trattamenti possibili per chi è affetto da mieloma multiplo (MM). Il
meccanismo d'azione peculiare si basa sul riconoscimento di KSP e MCL-1,
bersagli espressi nelle cellule di diversi tumori del sangue, oltre che nel caso del
mieloma. Altro punto di vantaggio di questo tipo di approccio riguarda la
natura degli eventi avversi che rende fattibile la combinazione con regimi già
adottati dalla comunità scientifica.
Filanesib finora si è dimostrato attivo in pazienti con mieloma multiplo
pesantemente
pretrattati
e
triplo-refrattari
(ossia
refrattari
ad
immunomodulatori, inibitori del proteasoma e desametasone. Altro particolare
che rende Filanesib interessante, a detta di Array, è la possibilità di selezionare i
pazienti in base ad un biomarker preciso, ossia i livelli di alfa-1 glicoproteina
acida, o AAG.
Pazienti con bassa espressione dell'enzima hanno ottenuto
risposte indipendentemente dai precedenti trattamenti.
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Tabella 5: Struttura di alcuni KSP inibitori in fase clinica - Oliver Rath &
Frank Kozielski - Nature Reviews Cancer 12, 527-539 (August 2012)
Diversi sono gli interrogativi circa la validità di questo biomarker, così come non
appare chiaro quale possa essere l'implicazione di un eventuale tentativo di
abbassare il livello di AAG per far aumentare l'efficacia di Filanesib.
Anche Array sembra avere qualche dubbio circa la validità di AAG come
strumento di selezione dei pazienti, al punto da ipotizzare che lo studio
registrativo FACTOR (ancora da iniziare) non preveda nessuno screening dei
pazienti. La motivazione della società è legata alla volontà di non limitare
l'ampiezza del mercato del farmaco in caso di esito positivo dello studio, in
realtà questo tipo di ragionamento sembra poco convincente, più logico
credere che le evidenze raccolte fino a questo punto sconsiglino di avventurarsi
lungo un sentiero poco conosciuto.
Allo stesso modo, poco conosciuto è anche il tipo d farmaco. Non esistono
analoghi di Filanesib fra i farmaci già approvati e scarso successo hanno
riscontrato i predecessori, gran parte dei quali riassunti in tabella 5.
Attualmente Filanesib è il KSP inibitore in fase di sviluppo più avanzata.
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Array Biopharma
Array ha deciso di puntare su due strategie distinte: Filanesib in monoterapia
ed in combinazione con Kyprolis. Su trova in fase 2 in ambo i casi.
In monoterapia con lo studio AfFIRM su pazienti che non hanno beneficiato di
precedenti esposizioni a Pomalyst e/o Kyprolis. I 160 soggetti inclusi in questo
studio (che sta ancora arruolando) dovranno aver ricevuto almeno due
precedenti linee terapeutiche. Endpoint primario dello studio il tasso di risposta
in pazienti con livelli AAG bassi. AfFIRM al momento sta reclutando pazienti
solo negli Stati Uniti, il che significa che la grande maggioranza dei pazienti
sarà già stata trattata sia con Pomalyst che con Kyprolis. Non essendoci un
braccio di controllo il dato che emergerà sarà da valutare con la letteratura
scientifica disponibile e con i dati che arriveranno da Kyprolis e, soprattutto, da
anticorpi anti-CD38 quali:
•
Daratumumab (Genmab/Johnson & Johnson)
•
SAR650984 (Sanofi)
•
MOR 202 (Morphosys/Celgene)
In combinazione, nonostante gli incoraggianti risultatati ottenuti con Velcade,
Array ha deciso di puntare sull'accoppiamento con Kyprolis, principalmente a
causa del fatto che altre possibili combinazioni sono già oggetto di studio da
parte di compagnie concorrenti.
Come agente singolo Filanesib ha mostrato un tasso di risposta ed una
sopravvivenza notevole rispetto a farmaci già approvati o in fase sperimentale,
soprattutto in considerazione del fatto che lo si è testato su pazienti altamente
pretrattati. In tabella 6 sono riassunte le caratteristiche salienti di alcuni fra i più
interessanti farmaci impiegati in questa indicazione.
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Trattamento del Mieloma multiplo recidivo refrattario (rrMM), agenti singoli
MLN9708
KYPROLIS 20MG DARATUMUMAB
FILANESIB
6
KYPROLYS 56MG
PRECEDENTI
LINEE
4
5
4
26%*
23,7%**
35%***
ORR
1 SU 50
1 SU 20
VGPR
8 SU 50
4 SU 20
PR
2 SU 20
CR
23W
PFS
4,1 MO
FILANESIB LOW
AAG
5
24%
7,8
8,6
DOR (M)
11,7
8,6
15,6
19
OS (M)
20,3
23,3
22,00%
CBR
*il tasso di risposta è riferito al dosaggio massimo tollerato
NOTE
** tasso di risposta al dosaggio approvato da FDA
*** tasso di risposta a 16mg/mg
LEGENDA
ORR: tasso di risposta; VGPR: very good partial response; PR: partial response; CR complete response
PFS: progressione libera da malattia; W: settimane; MO: mesi; DOR: durata delle risposte; OS: sopravvivenza globale
Tabella 6: Agenti singoli nel trattamento del Mieloma Multiplo recidivo/refrattario
Rispetto a Daratumumab Filanesib appare meno efficace, così come sembra
meno efficace rispetto a Kyprolis, se questo viene impiegato a dosaggi superiori
rispetto a quello per il quale ha ricevuto l'approvazione in USA. Un recente
studio condotto al Memorial Sloan Kettering Cancer Center sembra suggerire
che impiegare Kyprolis al dosaggio di 56mg/m2 invece che a quello di 20/27
mg/m2 aumenti la sopravvivenza e la durata delle risposte. A questo risultato si
arriva, tuttavia, con aggiunta in alcuni casi di desametasone a basso dosaggio,
che consentirebbe di rimanere in trattamento per un periodo maggiore di
tempo. Per colmare il gap con altri composti Filanesib avrebbe bisogno di
confermare la validità del biomarker individuato perla scelta dei soggetti da
arruolare. L'alternativa è puntare alla migliore delle combinazioni possibili.
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Array Biopharma
Uno dei principali candidati in fase di sperimentazione a condividere il
meccanismo d'azione di Filanesib è 4SC-205, i cui dati provenienti dalla fase 1
“AEGIS” sono attesi per 4q14. Un particolare importante è che il farmaco di 4SC
si somministra per via orale.
ARRY-797
La cardiomiopatia dilatativa (miocardiopatia dilatativa) è una condizione che si
verifica quando la cavità cardiaca si allarga in seguito a una perdita di forza di
contrazione del muscolo cardiaco, riducendo così in maniera sensibile la
capacità che ha il cuore di pompare il sangue. L'origine della dilatazione del
ventricolo (di solito il sinistro) del cuore, è dovuta a cause molteplici: ischemiche
(pregresso infarto o aterosclerosi), valvolari (generalmente insufficienza mitroaortica), virali (ad esempio miocardite acuta), concomitanti ad un'altra patologia
cardiaca (ad esempio neuromuscolare o collagenopatia), dovute all’assunzione
di farmaci (chemioterapici come doxorubicina ciclofosfamide) all’abuso di
alcolici o droghe (cocaina). [Fonte: Humanitas Gavazzeni]
Dopo aver testato ARRY-797, farmaco del quale possiede i diritti esclusivi, nel
trattamento del dolore, Array ha deciso di intraprendere il tortuoso percorso
nel quale il farmaco viene sperimentato in una condizione ultra-orfana: la
cardiomiopatia dilatativa familiare con mutazione del gene LMNA.
Di recente è anche giunta la designazione a farmaco orfano (oltre a loro per la
specifica condizione una sola altra designazione ad Aastrom Biosciences) da
parte dell'ente americano.
Il motivo che ha spinto Array in questa direzione è il convincimento che
inibendo p38 (il bersaglio di ARRY-797) si arresti il processo degenerativo e si
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riesca a ripristinare una condizione di normalità. Questo si è rivelato essere
possibile nei modelli animali, per quanto riguarda la sperimentazione su esseri
umani la fase 1 è stata condotta su un unico paziente mentre la fase 2 è
attualmente in corso e servirà come prova di concetto della validità
dell'impiego del farmaco. In tabella 7 si può osservare come siano dei ventricoli
normali (a sinistra), malati e trattati con placebo (nel mezzo) e malati e trattati
con ARRY-797.
Tabella 7: Dimensioni delle pareti e della camera di un ventricolo.
I dati ricavati in fase 1 non sono stati divulgati, ma sono stati sufficienti per poter
intavolare una discussione con FDA e ottenere il permesso di condurre una fase
2, studio attualmente in corso che darà i primi esiti nell'ultimo trimestre del
2014. 12 pazienti e due dosaggi proposti, endpoint primario la variazione
rispetto alla baseline nello svolgere il test di camminata in 6 minuti. Nessun
controllo ed endpoint discutibile non sono da considerarsi necessariamente un
problema, difficile capire come si potrà considerare riuscito il trial, quale
risultato sarà considerato accettabile.
D'altro canto, non risultano attivi altri studi specifici per pazienti con tale
mutazione, il che rende lo studio di Array una sorta di pioniere nell'ambito, le
possibilità quindi che da questo studio derivino conseguenze positive per il
titolo sono abbastanza reali, in considerazione del fatto che sono previsti
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numerosi endpoint secondari e che un profilo di sicurezza del farmaco è già
stato in buona arte stilato negli studi precedenti.
Essendo l'endpoint definito come la variazione nel 6MWT a 12 settimane di
trattamento rispetto alla baseline, per avere dati sulla totalità dei soggetti lo
studio dovrebbe concludere l'arruolamento verso settembre
LOXO 101
Nel luglio del 2013 Array ha stipulato un contratto con la start-up LOXO
Oncology in base al quale cedeva i diritti di un programma preclinico
finalizzato al trattamento di alcune forme di cancro. A fronte di ciò Array
otteneva un pagamento in anticipo sotto forma di una partecipazione azionaria
a LOXO (controvalore stimabile attorno ai 4,5 milioni di dollari), milestones per
435 milioni di dollari e royalties su future vendite.
L'accordo ha permesso ad Array di ottenere il 19,9% di azioni (senza diritto di
voto) di LOXO Oncology, azienda che proprio in questo periodo sta
completando la propria IPO, grazie alla quale intende offrire 4,384,615 azioni ad
un prezzo che oscillerebbe fra i 12$ ed i 14$. L'operazione porterebbe ad
incassare circa 60 milioni di dollari ed a essere quotata con il ticker “LOXO” con
una possibile capitalizzazione di circa 200 milioni, non molto dissimile da quella
di una compagnia come Ignyta (RXDX), comparabile in termini di pipeline e di
target.
Il programma più avanzato nato dalla collaborazione fra LOXO ed Array è
LOXO-101, Trk inibitore attualmente in fase 1 nel trattamento di tumori solidi in
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fase avanzata o metastatici che non rispondano a terapie esistenti. La prima
fase dello studio è destinata a trovare un corretto dosaggio di
somministrazione per il farmaco ed i dati solo attesi per inizio 2015.
Frequenza della fusione NTRK in diverse neoplasie
Fusione
Indicazione
Frequenza
51 - 4% 25%
>25
nd
%
NTRK1
Adenocarcinoma polmonare
★
NTRK1
Carcinoma neuroendocrino a grandi cellule
★
NTRK1
Colangiocarcinoma intraepatico
★
NTRK1
Cancro del colon-retto
NTRK1
Carcinoma papillare della tiroide
★
NTRK1
Nevi di Spitz
★
NTRK1
Glioblastoma
★
NTRK2
Astrocitoma
★
NTRK3
Carcinoma secretorio della mammella
★
NTRK3
Carcinoma secretorio delle ghiandole salivari
★
NTRK3
Carcinoma papillare della tiroide
NTRK3
Carcinoma papillare della tiroide (esposizione
★
★
★
post-radiazioni)
NTRK3
Leucemia mieloide acuta
NTRK3
Nefroma mesoblastico congenito
★
NTRK1/2/3 Glioma pontino
★
★
Tabella 8: Frequenza della fusione NTRK in diverse neoplasie.
Oltre a queste fusioni esistono altre alterazioni di TRK che ancora non sono
completamente comprese ma che potrebbero essere possibili target di terapie
specifiche.
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RXDX-101 e TSR-011, rispettivamente di Ignyta (RXDX) e Tesaro (TSRO) sono
attualmente studiati in soggetti con alterazioni Trk (altre che ROS1 ed ALK).
Mentre TSR-011 è più un ALK inibitore, RXDX-101 sembra paragonabile a LOXO101. Recentemente Ignyta ha dato il via allo studio SPARKTRK-1 (che sta per
Study Targeting ALK, ROS1 or TRKA/B/C), fase 1/2 in soggetti con tumori solidi
localmente avanzati o metastatici e mutazioni rilevanti per l'efficacia del
farmaco.
Lo scorso ASCO la compagnia ha riportato i dati di 19 soggetti appartenenti
allo studio ALKA-372-001, studio scalare nel quale RXDX-101 è stato
somministrato a diversi dosaggi mostrando cenni di attività quali:
•
una riposta parziale in un paziente con cancro metastatico al colon-retto
TrkA+
•
un paziente con tumore al polmone non a piccole cellule ROS1+ con
risposta parziale
•
un paziente con tumore al polmone non a piccole cellule ALK+ con
risposta parziale
•
una risposta parziale per un paziente con neuro-blastoma ALK+
•
due stabilizzazioni della malattia in soggetti con carcinoma del pancreas
e delezione del gene ROS1 e con tumore al polmone non a piccole
cellule ALK+
Oltre ai possibili vantaggi legati alla partnership con LOXO, Array ha ancora i
diritti legati al possibile sviluppo di Trk inibitori, scegliendo fra 3 possibili target:
TrkA, TrkB e TrkC.
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ARRY-380
ARRY-380 è un HER2 inibitore concesso in licenza ad Oncothyreon. I due
principali tratti distintivi della molecola sono il fatto di essere un HER2 inibitore
con scarsa affinità verso EGFR e di essere risultato attivo in modelli preclinici nei
confronti delle metastasi al cervello. Da queste due peculiarità emerge
l'interesse nei confronti del farmaco. La specificità nell'inibire HER2 rispetto a
EGFR (500 volte maggiore) implica una minor incidenza di eventi avversi tipici
degli EGFR inibitori, come ad esempio la diarrea. L'abilità di passare la barriera
emato-encefalica invece farebbe di ARRY-380 il trattamento standard in questo
tipo di patologia, vista la mancanza di terapie specifiche per questo tipo di
condizione.
Qualora queste caratteristiche si dimostrassero fondate nella sperimentazione
clinica ARRY-380 troverebbe una collocazione di una certa rilevanza nel
panorama del trattamento dei tumori del seno HER2+. Tali tumori si registrano
nel 20% del totale dei tumori della mammella e sono associati ad una
maggiore mortalità, un minor tempo di recidiva della malattia ed una maggior
insorgenza di metastasi.
Tre sono gli studi che vedono impiegato ARRY-380 attualmente, due dei quali
condotti da Oncothyreon ed uno dal Dana Farber Cancer Institute.
ARRY-380 è in fase 1b in soggetti con tumore al seno HER2+ metastatico
precedentemente trattati con Herceptin e taxani. Lo studio dovrebbe riguardare
48 pazienti (compreso alcuni con metastasi al cervello) e lo scopo è quello di
determinare il dosaggio massimo tollerato e la dose raccomandata per la fase
2. In questo studio assieme ad ARRY-380 viene somministrato Kadcyla (TDM-1),
elemento di notevole importanza strategica per lo sviluppo del farmaco di
Array. Kadcyla è approvato per l'uso in seconda linea nel trattamento del
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tumore al seno ma è estremamente probabile che guadagni anche
l'espansione dell'uso nella prima linea di trattamento. Riuscire a dimostrare
un'azione sinergica potrebbe garantire lo stesso tipo di scenario anche ad
ARRY-380.
Altra fase 1b in corso riguarda ARRY-380 in combo con Herceptin e/o Xeloda.
Anche qui si parla di circa 50 pazienti, anche qui sono inclusi pazienti con
metastasi al cervello ed anche in questo caso lo studio serve per individuare un
dosaggio massimo ed uno consigliabile per la fase 2. In questo caso il disegno
dello studio prevede che siano possibili combinazioni di tre agenti, ampliando
le combinazioni disposizione dei medici qualora i dati si dimostrino convincenti.
L'ultimo studio in corso è condotto dal Dana Farber, coinvolge sempre 50
pazienti ma si rivolge unicamente a soggetti con metastasi al cervello derivanti
da tumore al seno HER2+.
Tabella 9: I 20 farmaci più venduti di Roche.
Nella tabella 9 sono riportati i farmaci più venduti di Roche in base ai dati forniti
nell'ultima presentazione disponibile. Le cifre si riferiscono alla prima metà del
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2014 e sono di 227 e 3,082 milioni di franchi svizzeri rispettivamente per
Kadcyla ed Herceptin. Le cifre proiettate sull'intero anno ed espresse in milioni
di dollari sono di 7,3 miliardi di dollari e testimoniano quanto il mercato sia
potenzialmente vasto per un HER2 inibitore.
Recentemente Puma Biotech ha annunciato i dati relativi ad una fase 3 che ha
coinvolto 2821 donne con tumore al seno HER2+ nelle prime fasi della malattia.
L'HER2 inibitore Neratinib ha aumentato del 33% rispetto al placebo l'intervallo
libero da malattia delle pazienti, ossia il tempo trascorso prima che si
manifestino segni di progressione del tumore o la morte del soggetto. Puma
aveva poche ore prima raggiunto un accordo con Pfizer (ex partner) per
modificare i termini dell'accordo esistente in merito ai diritti del farmaco. Puma
ora si assume gli oneri dei costi degli studi che coinvolgono Neratinib (spesa
stimata in circa 30 milioni di dollari) a fronte di una riduzione delle royalties
dovute a Pfizer, che inizialmente erano previste in percentuale variabile dal 10 al
20% sulle vendite nette. Secondo il nuovo accordo ora a Pfizer spetteranno
percentuali che nella migliore delle ipotesi arriveranno al 15%. Questa decisione
è stata formalizzata poco prima che Puma rivelasse i dati finali della fase 3, non
è chiaro se Pfizer abbia deciso potendo consultare i dati o meno. Se fosse vero
il primo caso Pfizer avrebbe bocciato l'esito dello studio registrativo,
nonostante questo abbia raggiunto l'endpoint primario.
Neratinib non è l'unico farmaco attualmente impiegato nel trattamento di
tumori HER2+.
Nella tabella 10 vengono citati alcuni farmaci attualmente coinvolti in
sperimentazioni su tumori con espressione di HER2+. Fra questi spicca ANG1005 perché se dal punto di vista dell'efficacia e della tollerabilità in generale
tutti i composti citati nella tabella sono possibili concorrenti, il farmaco di
Angiochem si prefigge dichiaratamente lo scopo di essere efficace nel trattare
le metastasi al cervello derivanti da tumori primari quali quello al seno o al
polmone. ANG-1005 in fase 1 su pazienti con metastasi al cervello ha fatto
registrare (in pazienti dosati a più di 420 mg/m2) 2 risposte parziali, 3 risposte
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minori ed una stabilizzazione della malattia su 7 pazienti con metastasi
derivanti da tumore al seno primario oltre a 2 risposte parziali e 2 risposte
minori su 4 pazienti con metastasi derivanti da tumore primario al polmone. In
una fase 2 in aperto e non controllata con solo due coorti (HER2+ ed HER2-) il
farmaco ha permesso di ottenere il 25% di risposte parziali ed il 50% di
stabilizzazione della malattia relativamente alla massa tumorale a carico del
CNS.
Selezione di terapie in sperimentazione per tumori HER2+
Farmaco Compagnia
MoA
MGAH22 Macrogenics
Anti-HER2
NERATINIB Puma Biotech
HER2i
MM-111 Merrimack
Anti-HER3
MM-302 Merrimack
Anti-HER2/Doxorubicina
HERZUMA Celltrion
LJM716 Novartis
GANETESPIB Synta
ANG-1005 Angiochem
AUY922 Novartis
Biosimilare di Herceptin
Anti-HER3
HSP90i
LRP-1
HSP90i
Tabella 10: Selezione di farmaci in fase di sperimentazione in
tumori HER2+
Finora di ARRY-380 si conoscono i dati che sembrano evidenziare una maggior
efficacia rispetto a Neratinib ed a Lapatinib nel prolungare la sopravvivenza in
modelli animali e di xenotrapianto di cellule tumorali umane BT-474, nulla
invece si conosce del farmaco nella sperimentazione su pazienti con queste
peculiari caratteristiche.
ARRY-380 in fase 1 ha mostrato cenni di efficacia in popolazioni estremamente
pretrattate, anche se in un numero limitato di pazienti. In dosaggi superiori a
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600mg ha dato luogo a 3 risposte parziali su 22 soggetti valutabili (14%) oltre
che a una risposta parziale non confermata e 3 casi di stabilizzazione della
malattia oltre i 6 mesi. Tutti e i soggetti che hanno ottenuto una PR hanno fatto
registrate una precedente progressione della malattia dopo Herceptin
(trastuzumab) e 2 di loro dopo Tyverb (Tykerb in USA, lapatinib il nome
generico).
Il resto della Pipeline.
Array ha una nutritissima pipeline e come detto alcuni farmaci sono
praticamente su un binario morto, altri invece stanno proseguendo il loro
percorso. Fra i farmaci di proprietà esclusiva di Array vi sono ARRY-502 ed
ARRY-614. Il primo è in attesa di trovare un partner dopo aver mostrato di cosa
sia capace in uno studio su soggetti asmatici, il secondo si trova in fase 1 in
attesa che venga determinato il percorso più idoneo verso la registrazione del
farmaco per il trattamento delle sindromi mielodispalstiche.
Tutti e due i farmaci rischiano di arrestare il loro sviluppo, in particolar modo
ARRY-502 che ha mostrato una certa attività in soggetti con asma persistente
da leggera a moderata, ma che ha condotto lo studio senza un controllo attivo
e comunque ha prodotto dati che sono risultati migliori rispetto a quanto
presente in letteratura per Singulair (farmaco di Merck approvato) ma non
migliori di altri concorrenti che non hanno avuto fortuna (come ad esempio
OC-459 di Atopix). Non credo sia un caso che fino ad ora Array non abbia
saputo trovare un partner per il programma che quindi rimane fermo in attesa
di sviluppi.
Fino allo scorso anno Array ha impiegato tempo e risorse per mettere a punto
una nuova formulazione di ARRY-614 che aumentasse la biodisponibilità del
farmaco e l'abilità nel centrare il bersaglio da inibire (p38/Tie).
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Nel corso del 2013 la Food and Drug Administration (FDA) sembra aver
concesso ad Array la possibilità di utilizzare endpoint differenti dalla
sopravvivenza globale (OS) per un eventuale studio registrativo ed ha
convenuto sul fatto che i pazienti affetti da sindromi mielodisplastiche quali
quelli su cui si sta sperimentando il farmaco vadano considerati come una
popolazione ad alto bisogno di nuove opzioni terapeutiche. Questo non
sostituisce un eventuale Special Protocol Assessment (SPA), ma una base sulla
quale discuterne con l'ente regolatore.
ARRY-614 restituirà dati più maturi nel corso di quest'anno, dati che
probabilmente verranno presentati ad ASH a dicembre e comprensivi della fase
ad espansione dello studio. La società poi deciderà come proseguire l'iter verso
uno studio registrativo, ammesso che reputi ne vaga la pena.
Fra i farmaci concessi in licenza vale la pena citare quelli condivisi con
Genentech, sia per il numero di studi in corso, sia per il valore degli accordi e
per la tipologia di meccanismi d'azione impiegati.
L'Akt inibitore Ipatasertib si trova coinvolto in 4 studi che attualmente risultano
aperti all'arruolamento:
•
Una fase 2 assieme a paclitaxel nel trattamento in prima linea di pazienti
con cancro al seno metastatico triplo negativo, una popolazione con
pochissime opzioni terapeutiche disponibili ed una prognosi
particolarmente infausta. Dati attesi per 4q16.
•
Una fase 2 assieme a GDC-0980 (un PI3k/mTOR inibitore) e Zytiga in
seconda linea nel trattamento del carcinoma prostatico resistente a
castrazione. Dati attesi per 2q15.
•
Una fase 2 in soggetti con tumore gastrico avanzato o metastatico. Dati
attesi per 3q15.
•
Una fase 1 con (fra altri farmaci) Xtandi nel trattamento di tumori solidi. I
dati sono attesi per 1q15, sebbene la stima sembri molto ottimistica.
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GDC-0994 è recentemente entrato in sperimentazione. Si trova ora in fase 1, in
un trial che coinvolge pazienti affetti da tumori solidi avanzati o metastatici. Lo
studio è condotto a dosaggio scalare e l'obiettivo è determinare efficacia, la
tollerabilità ed un dosaggio ideale per la fase 2. Il farmaco in questione è un
ERK inibitore ed i dati sono attesi per 3q17, sebbene sia lecito attendersi
anticipazioni molto prima.
GDC-0575 è un Chk-1 inibitore attualmente in fase 1 come agente singolo o in
combinazione con gemcitabina nel trattamento di tumori solidi o linfomi
refrattari. I dati, in questo caso, sono attesi per 3q16.
Sebbene anche Eli Lilly abbia un Chk-1 inibitore in fase di sperimentazione,
l'impatto nei confronti di Array è trascurabile, se non nella misura in cui un esito
positivo possa validare il meccanismo d'azione di GDC-0575. I dati di una fase 1
a dosaggio scalare su pazienti con tumori solidi sono attesi per 2q15. Sebbene
ne sul sito di Eli Lilly ne su Clinicaltrias.gov ce ne sia menzione, sembra che
LY2606368 (questo il nome del Chk-1 inibitore) sia da poco entrato in fase 2
arruolando pazienti con carcinoma ovarico e tumore al seno con mutazione
BRCA ½, oltre che malati con tumore al seno triplo negativo.
VTX-2337 (TLR agonista) attualmente è in fase 2 assieme a cetuximab nel
trattamento del tumore della testa e del collo con dati attesi per 4q15. Lo
scorso aprile poi si è concluso l'arruolamento della fase 2 che vede il farmaco in
combinazione con doxorubicina liposomiale pegilata nel trattamento di pazienti
affetti da carcinoma ovarico che abbiano fallito una precedente terapia a base
di platino. VentiRx, la compagnia che ha acquisito i diritti del farmaco da Array
ha firmato un accordo con Celgene nel 2012. In base a questo accordo Celgene
ha un'opzione per poter acquisire la compagnia. Array ha una posizione in
VentiRx che ammonterebbe a circa 1,5 milioni di dollari, posizione ottenuta
come pagamento in upfront per i diritti di VTX-2337.
Per concludere, Danoprevir (farmaco ceduto a Roche attraverso un passaggio
ad Intermune (ITMN)) sta arruolando in studi con poco o nulla da dire (a meno
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di risvolti clamorosi) mentre Aslan non sembra stia perseguendo ulteriori strade
nello sviluppo di ASLAN001 (HER2 inibitore).
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Collaborazioni
DA
RICEVUTI
RICEVERE
(in milioni
(in milioni di
di dollari)
dollari)
COMPAGNIA
FARMACO/
INDICAZIONE
CELGENE
INFIAMMAZIONE
GENENTECH
GDC 0068
NOTE
11
376
+ ROYALTIES
22
26
+ ROYALTIES
Chk-1
28
685**
+ ROYALTIES
LOXO
TRKi
4,5*
435
+ ROYALTIES
NOVARTIS
MEKi
60
408
+ ROYALTIES
ONCOTHYREON
ARRY 380
10
VENTIRX/CELGENE
TLRa
1,5*
56
+ ROYALTIES
ROCHE
DANOPREVIR
1,8
7,5
+ ROYALTIES
ASTRAZENECA
SELUMETINIB
21,5
75
+ ROYALTIES
BIOGEN
AUTOIMMUNI
ND
ND
+ ROYALTIES
LY2606368
Chk-1
0,125
3,5
GDC 0994
CO-SVILUPPO
ND: VALORE NON DIVULGATO
NOTE
* VALORE STIMATO RELATIVO ALL'INVESTIMENTO NELLA
SOCIETA' CHE HA ACQUISITO I DIRITTI
** ATTUALMENTE SOLO GDC 0575 SEMBRA IN
SPERIMENTAZIONE, LE MILESTONES AMMONTANO A 380M$
Tabella 11: Partership attuali
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Eventi principali
•
2014 4q – POC di ARRY-797 nel trattamento della LMNA DCM
•
2014 4q – POC ARRY-380 in pazienti con metastasi al cervello.
•
2014 4q – Inizio fase 2 ARRY-380
•
2014 2h – inizio fase 3 (FACTOR) di Filanesib nel trattamento del MM
•
2015 1q – dati fase 1 (porzione scalare) di LOXO-101
•
2015 – registrazione di Binimetinib nel trattamento del melanoma NRAS
mutato.
•
2015 – registrazione di Selumetinib nel trattamento del melanoma uveale
•
2016 3q – dati di Selumetinib nel trattamento del tumore al polmone
KRAS+
Legenda:
q – trimestre (esempio: 1q14 significa primo trimestre del 2014)
h – metà anno (esempio 2h14 significa seconda metà del 2014)
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Valutazione e tesi d'investimento
La questione Binimetinib
Qualora Novartis decidesse di restituire i diritti di Binimetinib ad Array dovrebbe
comunicare la decisione con un preavviso di 6 mesi. Ipotizzando che le
tempistiche relative alla prima fase 3 potenzialmente registrativa vengano
rispettate, anche se Novartis decidesse di interrompere immediatamente il
rapporto con Array, sulla scorta dei dati positivi ottenuti dalla combo
Tafinlar/Mekinist acquistata da GSK, Binimetinib sarebbe potenzialmente pronto
per l'approvazione e spesato. In questo scenario Array dovrebbe rinunciare alle
milestones rimaste da riscuotere ed alla forza vendita di Novartis, in cambio
avrebbe la facoltà di accedere (qualora i dati fossero positivi) ad un mercato
dalle dimensioni ragguardevoli senza dover dividere i profitti con nessuno.
Un'altra possibilità sarebbe quella di cedere i diritti ad un nuovo soggetto,
magari a fronte do royalties maggiori. Tale facoltà non è concessa a Novartis,
come espressamente precisato nel contratto fra le due società.
Qualora Array decidesse di tenersi i diritti o di cederli ad un soggetto terzo, è
evidente che gli studi in corso che coinvolgono farmaci di Novartis avrebbero
un futuro alquanto incerto, una volta completata la sperimentazione in essere.
Ad esempio, qualora la combo con LEE-011 si dimostrasse efficace, proseguire
la sperimentazione diventerebbe complicato, dato che Novartis preferirebbe
usare il CD4/6 inibitore assieme a Mekinist, piuttosto che trovare un accordo
con Array che, a quel punto, dovrebbe perdere maggior tempo e danaro
cercando accordi con altre compagnie.
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Filanesib ed il biomarker
Sebbene Filanesib come agente singolo non abbia dimostrato un'efficacia tale
da renderlo superiore rispetto alla concorrenza potrebbe ambire ad un futuro
simile a quello di Kyprolis, ottenendo l'approvazione. I principali punti di forza
sono la peculiarità del meccanismo d'azione, il profilo di tollerabilità non
sovrapponibile a quello dei farmaci attualmente in commercio e l'efficacia nelle
linee di trattamento più avanzate. Sebbene questi aspetti da soli potrebbero
non bastare, esiste la possibilità che Array possa far ricorso ad un biomarker
per selezionare i pazienti destinati a beneficiare maggiormente della terapia,
senza che questo vada ad incidere in modo drammatico sul numero di pazienti
a cui poi verrebbe destinato il farmaco, dato che secondo la società il basso
livello di AAG si riscontra in circa 7 pazienti su 10. Lo studio FACTOR inoltre
potrebbe includere un'analisi di efficacia basata sul tasso di risposta che, a
fronte di dati positivi ed estremamente convincenti, potrebbe permettere una
conclusione prematura ed una precoce richiesta di approvazione.
Guidance F2014
I valori sono espressi in migliaia di dollari, fatto eccezione a quando si
riferiscono ad un rapporto con a denominatore le azioni.
Revenue
License and milestone revenue
25,500
Collaboration revenue
17,500
Total revenue
43,000
Operating expenses
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Cost of partnered programs
47,000
R&D for proprietary programs
52,000
General and administrative
21,000
Total operating expenses
120,000
Loss from operations
(77,000)
Interest & other
(9,600)
Net loss
(86,600)
Net loss per share
(0.69)
Risultati finanziari
I valori sono espressi in migliaia di dollari, fatto eccezione a quando si
riferiscono ad un rapporto con a denominatore le azioni.
Three Months Ended
Nine Months Ended
March 31,
2014
March 31
2013
2014
2013
Revenue
License and milestone revenue 4,287
6,848
23,639
33,340
Collaboration revenue
3,486
3,107
12,428
10,825
Total revenue
7,773
9,955
36,067
44,165
Operating expenses
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Cost of partnered programs
10,756
8,624
34,524
23,072
R&D for proprietary programs
14,131
15,105
35,322
42,580
General and administrative
5,405
5,001
16,056
14,390
Total operating expenses
30,292
28,730
85,902
80,042
Loss from operations
(22,519)
(18,775)
(49,835)
(35,877)
Net Interest expense
(2,413)
(2,819)
(7,185)
(8,414)
Net loss
(24,932)
(21,594)
(57,020)
(44,291)
Net loss per share
(0.20)
(0.19)
(0.47)
(0.42)
Cash as of Quarter End
110,485
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87,047
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Grafico, Rating e Previsione dell'andamento della Quotazione
Tabella 12: Grafico e previsione andamento della quotazione.
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In tabella 12 si può vedere il grafico dell'andamento della quotazione negli
ultimi mesi con una previsione di quello che potrebbe essere il valore nella
prima metà del 2015. Sebbene sia impossibile prevedere l'andamento del titolo
è lecito supporre che l'elevato numero di eventi binari attesi fra la fine del 2104
e la prima parte del 2015 serva da volano per una crescita del titolo. Anche la
presenza di un evento come ASH, previsto per dicembre, potrebbe essere
propedeutico anche se è da mettere in conto un possibile sell-off dopo il
meeting, non necessariamente a causa della presentazione di dati negativi.
Patendo dal presupposto che nella prima metà del 2015 si avranno i dati di due
studi registrativi quali NEMO e SUMIT.
Fatte queste premesse:
•
Che tutti e due i farmaci coinvolti in tali studi (Selumetinib e Binimetinib)
vengano poi commercializzati a prezzi simili a quelli del già approvato
Mekinist
•
Che la loro somministrazione avvenga fino alla progressione della
malattia
•
Che i pazienti trattabili annualmente siano 5,000 per SUMIT e poco
meno di 29,000 per NEMO
•
Che a fronte di esito positivo o presentazione della domanda di
autorizzazione al commercio siano legate milestones
•
Che per le vendite di Selumetinib Array incassi solo royalties, mentre per
Binimetinib siano contemplati sia lo scenario del proseguimento della
partnership (con Novartis o con un nuovo soggetto) sia quello della
commercializzazione trattenendo tutti i diritti
è lecito attendersi che tra poco meno di una anno la quotazione si trovi
compresa in una forbice il cui estremo più basso si trovi a poco più di 6 dollari
mentre il più alto a 13 dollari. L'ipotesi più credibile ruota attorno ai 6,22 dollari,
sebbene questa sia una stima piuttosto prudente. Tale cifra, rispetto all'ultima
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chiusura del 29 luglio, rappresenterebbe un guadagno del 51% lordo. Come
detto in precedenza prima di dicembre (ossia prima di ASH) sarebbe lecito
attendersi un notevole rialzo della quotazione.
In virtù delle stime fatte, dell'analisi condotta sugli studi in merito alle possibilità
di riuscita e l'adottabilità delle terapie proposte, Array è da considerarsi una
ipotesi di investimento notevole.
Il modello di sviluppo basato sulle molteplici partnership e sull'identificazione di
alcuni progetti di esclusiva proprietà garantisce una notevole differenziazione e
contribuisce a scaricare i rischi legati allo sviluppo dei farmaci.
Allo stesso tempo, difficilmente Array potrà essere oggetto di acquisizione da
parte di compagnie più capitalizzate, a causa del gran numero di progetti legati
a compagnie diverse. Sebbene non manchino esempi in tal senso (ultimo caso
quello di Astex acquisita da Otsuka), si tratta di eventi abbastanza rari.
Array ha dimostrato di poter sviluppare farmaci con caratteristiche peculiari e
questo
è
riconosciuto
dal
numero
elevato
di
composti
in
fase
di
sperimentazione. Manca un farmaco approvato ma nel giro di pochi mesi ha
due possibilità di cambiare questo dato a proprio favore.
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Indicazioni, farmaci e compagnie citate nel Report
Indice Analitico
4
asma...............................................................30
4SC..................................................................21 Astex...............................................................14
4SC-205.........................................................21 AstraZeneca....................................................4
6
Atopix.............................................................30
6MWT............................................................23 B
A
Binimetinib...............................................4, 36
AAG.................................................................17 biomarker................................................17, 36
Aastrom Biosciences...................................21 Bortezomib....................................................10
AEGIS..............................................................21 BRAF................................................................11
AfFIRM............................................................19 BRAF v600.......................................................4
Akt...................................................................31 BRCA..............................................................32
ALK.................................................................25 C
ANG-1005.....................................................28 carcinoma ovarico.................................14, 16
anti-CD38......................................................19 carcinoma prostatico...................................31
ArQule..............................................................9 cardiomiopatia..............................................21
ARRY-380......................................................26 CD4/6.............................................................13
ARRY-502.................................................7, 30 Celgene..........................................................19
ARRY-520.......................................................17 Cell Therapeutics...........................................3
ARRY-614..................................................6, 30 cetuximab......................................................32
ARRY-797..................................................7, 21 Chk-1..............................................................32
ASCO..............................................................25 cMET.................................................................9
Aslan..........................................................5, 33 CNS.................................................................29
ASLAN001.....................................................33 Cobimetinib...................................................14
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CoBRIM..........................................................15 Herceptin.......................................................28
COMBI-d........................................................15 HSP90...............................................................9
COMBI-v........................................................15 I
CUSTOM..........................................................9 Ignyta.............................................................23
D
INK4a/ARF.....................................................10
Danoprevir...............................................5, 32 Intermune......................................................32
Daratumumab..............................................19 iodio-131.........................................................10
DLBCL...............................................................8 Ipatasertib......................................................31
docetaxel.........................................................9 J
E
Johnson & Johnson.....................................19
EGFR...............................................................26 K
Eli Lilly.............................................................32 Kadcyla...........................................................26
ERK..................................................................32 KRAS.................................................................8
Erlotinib..........................................................10 KSP..................................................................17
Exelixis..............................................................9 Kyprolis...........................................................19
F
L
FACTOR..........................................................18 Lapatinib........................................................29
FAK....................................................................9 LEE011.............................................................13
FDA.................................................................22 LGSOC............................................................14
Filanesib.....................................................4, 17 LGX818............................................................14
G
linfoma............................................................10
Ganetespib......................................................9 LOXO..............................................................23
GDC-0575.....................................................32 LOXO Oncology..........................................23
GDC-0980......................................................31 LOXO-101.......................................................23
GDC-0994.....................................................32 LY2606368.....................................................32
Genentech.................................................5, 31 M
Genmab.........................................................19 MARQUEE......................................................10
GlaxoSmithKline..............................................1 MCL-1..............................................................17
GSK..................................................................14 MEK...................................................................1
H
MEK 162............................................................1
HER2...............................................................26 Mekinist........................................................1, 9
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melanoma......................................................10 SAR650984....................................................19
melanoma uveale....................................8, 10 Selumetinib.....................................................4
metastasi........................................................10 Singulair.........................................................30
mieloma.........................................................10 Special Protocol Assessment.....................31
milestone.......................................................37 SUMIT..............................................................11
MOR 202........................................................19 Synta.................................................................9
Morphosys.....................................................19 T
mTOR..............................................................31 Tafinlar............................................................14
N
TDM-1............................................................26
Neratinib........................................................28 temozolomide...............................................11
Novartis............................................................1 Tesaro.............................................................25
NRAS................................................................4 tiroide...............................................................8
O
Tivantinib.........................................................9
OC-459..........................................................30 TLR..................................................................32
Otsuka............................................................14 Transgene........................................................3
P
triplo negativo..............................................31
p38/Tie..........................................................30 Trk....................................................................23
p53..................................................................10 TSR-011..........................................................25
paclitaxel........................................................31 Tykerb.............................................................30
PD-0325901....................................................9 V
Pfizer..........................................................9, 28 Vemurafenib..................................................13
PI3k..................................................................31 VentiRx...........................................................32
pipeline............................................................5 Verastem........................................................10
Pomalyst.........................................................19 VTX-2337......................................................32
R
X
Roche.........................................................9, 27 Xtandi..............................................................31
ROS1...............................................................25 Y
royalties............................................................5 Yervoy.............................................................13
RXDX..............................................................23 Z
S
Zytiga..............................................................31
Sanofi..............................................................19
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