EPIDEMIOLOGIA
L’incidenza dell’epatocarcinoma
L’esperienza clinica e le statistiche della U.O. di Malattie infettive di
Bisceglie
Mazzola M. Francavilla R. Giannelli A. Infante G. Pappalettera A. Fiorella C. R.Frisari e Fontana T.
U.O. Malattie Infettive – P.O. Bisceglie (BAT)
Epidemiologia
Il carcinoma epatocellulare (HCC) rappresenta oltre il 90% di tutti i tumori epatici maligni.
Negli ultimi decenni ha fatto registrare un notevole incremento di frequenza, tanto da rappresentare
fino al 3 – 6% di tutti i tumori solidi negli USA e in Europa e fino al 20 – 40% in Africa e Sud-Est
Asiatico.
Il sesso maschile è più frequentemente colpito (4:1) raro al di sotto dei 40 anni. In Occidente e in
Giappone il carcinoma epatocellulare si associa alla cirrosi epatica nel 70-80% dei pazienti; nella
maggior parte dei casi si tratta di cirrosi post-epatitiche, meno frequentemente di cirrosi alcoliche o
secondarie ad emocromatosi.
Eziologia
• Grande rilievo viene dato all’associazione con il virus dell’epatite B, sia in pazienti cirrotici che non
cirrotici. In ampie casistiche di epatocarcinomi sono state segnalati positività per i markers dell’epatite
B nel 37% dei pazienti non cirrotici e nell’87% di quelli cirrotici. Alcuni autori hanno documentato
l’integrazione del DNA virale nel genoma delle cellule neoplastiche, evento che potrebbe rivestire
grande importanza nella oncogenesi degli epatocarcinomi. Ruolo di rilievo è rivestito anche dalla
cirrosi epatica da HCV soprattutto quando si associa al consumo di alcool
• Agenti tossici, come le nitrosamine, derivate dai nitrati presenti in diversi alimenti, hanno potere
cancerogeno ed il cloruro di vinile
• Aflatossine dell’Aspergillus flavus, diffuso nei paesi tropicali e probabilmente responsabile
dell’alta incidenza in quei paesi.
• Dieta Ipoproteica e Kwashiorkor.
• Androgeni ad alte dosi (contraccettivi orali).
Storia Naturale
L’epatocarcinoma è un tumore a lento accrescimento che può insorgere su fegato sano o su cirrosi. Può
trattarsi di un nodulo unico o più noduli. Questi possono essere la dimostrazione di un’origine
pluricentrica frequente nel cirrotico.
Il nodulo primitivo tende ad accrescersi indefinitamente ed è in grado di dare luogo ad una
germinazione neoplastica extracapsulare definita satellitosi; è anche in grado di dare metastasi in altri
distretti epatici per diffusione venosa.
L’accrescimento per contiguità può coinvolgere il diaframma. Nella progressione neoplastica
compaiono metastasi nei linfonodi del peduncolo epatico ed a distanza soprattutto nel polmone; meno
frequenti le localizzazioni ossee, cerebrali, surrenaliche.
Diagnosi
A) Segni e Sintomi
Nelle fasi precoci è asintomatico; possono essere presenti: dolore addominale, dimagrimento,
febbricola, epatomegalia, ascite, ittero. In alcuni pazienti cirrotici lo sviluppo della neoplasia coincide
con l’improvviso deterioramento delle condizioni generali.
B) Esami diagnostici
• Presenti di solito livelli elevati di Gamma GT e Fosfatasi Alcalina, significativa la dissociazione tra
rialzo di Fosfatasi Alcalina con Bilirubinemia normale o lievemente aumentata. L’alfafetoproteina è
una proteina sintetizzata dal fegato fetale e normalmente presente nel siero a valori inferiori a 20
nanog/ml. Il riscontro di valori superiori a 200-400 nanog/ml costituisce una indicazione di
epatocarcinoma in quanto detti valori non sono quasi mai osservabili in altre patologie.
− Ecografia: Sensibilità 90-95% con apparecchi real time ad alta risoluzione con trasduttore lineare.
Rappresenta oggi il primo e più comune esame usato per la diagnosi di tumore epatico. Tale esame
permette la visualizzazione di lesioni di dimensioni di 1-2 cm; inoltre fornisce indicazioni sull’integrità
dell’albero vascolare, sulla presenza di eventuali trombosi portali e sullo stato del restante parenchima
epatico.
- CEUS: la CEUS (ecografia con mezzo di contrasto) è dotata di sensibilità e specificità molto elevate
per la differenziazione di lesioni maligne e benigne, primitive e metastatiche del fegato. L’unica
eccezione è rappresentata dalla valutazione dei colangiocarcinomi, nei quali la tecnica raggiunge un
valore di sensibilità inferiore al 60%.
• La TAC rappresenta l’esame successivo da eseguire quindi in casi di risultato ecografico positivo.
Generalmente viene eseguita con iniezione sistemica endovenosa di mezzo di contrasto che potenzia
l’effetto contrastografico.
L’accuratezza diagnostica di questo esame varia dal 75 al 90%. Non sempre è facile il riconoscimento
dei tumori di diametro inferiore a 2-3 cm per la loro isodensità rispetto al parenchima di un fegato
normale o cirrotico.
• La risonanza magnetica è un’altra metodica di possibile ausilio anche se le sue potenzialità
diagnostiche non si conoscono ancora pienamente, di recente introduzione sono i mezzi di contrasto
epatospecifici che potrebbero essere di ausilio nella diagnostica delle lesioni solide epatiche a
significato incerto. Inoltre evidenzia molto bene le strutture vascolari anche senza iniezione di mezzo di
contrasto.
• Angiografia. Il suo impiego nella diagnostica delle neoplasie epatiche è negli ultimi anni
notevolmente diminuito in seguito all’avvento di Ecografia, TAC ed RMN. Tuttavia una notevole
accuratezza diagnostica è conseguibile soprattutto con l’angiografia digitalizzata. La metodica è
comunque una metodica invasiva non priva di rischi.
• PET: A tutt’oggi sono pochi i lavori che riguardano l’efficacia nella caratterizzazione della PET
nello studio degli epatocarcinomi.
Prevenzione
I livelli sierici di AFP non risultano elevati in percentuali significative di pazienti con HCC precoce,
potenzialmente resecabile; inoltre non sono stati ancora identificati altri markers sierici attendibili per
la diagnosi precoce. Tuttavia lo screening di popolazioni ad alto rischio per HCC ha dimostrato che un
piccolo numero di epatocarcinomi può essere scoperto precocemente usando la sola AFP.
Terapia
1) Chirurgia
Unica terapia ad intento radicale. Resecabilità 10-15% che si è elevata al 50% in alcune casistiche
grazie alla diagnosi ecografica precoce.
Indicazione ideale: Localizzazione unica, circoscritta, capsulata, in fegato sano o Child A, nella quale
la resezione risulta radicale con sacrificio di poco parenchima sano.
Cirrosi con buona riserva funzionale: exeresi economiche con minima decurtazione di parenchima sano
(il cirrotico non rigenera). Resezioni segmentarie o anche atipiche purchè a 1-2 cm di distanza dal
tumore.
2) Il Trapianto
Indicazioni:
- tumori non resecabili per multifocalità, per sede, per dimensioni, soprattutto in presenza di cirrosi;
- tumori con cirrosi grave Child C in fegati con ridotta riserva epatica funzionale.
Vanno escluse con particolare accuratezza eventuali diffusione a distanza .
Indicazione ideale: Tumore circoscritto in fegato con ridotta riserva funzionale o con varici esofagee a
elevato rischio
3) Altre Terapie
Negli anni più recenti altri sistemi terapeutici di radiologia interventistica hanno trovato un largo
impiego nell’epatocarcinoma, primi fra tutti la chemioembolizzazione e l’alcoolizzazione. Queste
metodiche sono riservate alle forme associate a cirrosi o comunque quando esiste una
controindicazione chirurgica.
La chemioembolizzazione si realizza mediante cateterismo selettivo del ramo dell’arteria epatica
afferente al nodulo individuato angiograficamente. La sostanza embolizzata è il lipiodol associato ad
uno o più chemioterapici (adriblastina e mitomicina C) che ostruiscono la ricca rete capillare del
nodulo e si diffondono all’interno della struttura cellulare sviluppando la loro azione citotossica. La
manovra si conclude con l’ostruzione del vaso interstiziale mediante microframmenti di Spongostan o
Gelfoam. Il sommarsi dell’effetto ischemico e quello antiblastico rallentano e arrestano la crescita
neoplastica.
In caso di più noduli la manovra andrà ripetuta su ciascuno di essi. Il Lipiodol rimane definitivamente
all’interno dei tumori nei capillari embolizzati e consente di seguire con la radiologia diretta e con la
TAC l’evoluzione del nodulo.
L’alcoolizzazione si esegue per puntura diretta del nodulo sotto guida TC o ecografica. La quantità di
alcool assoluto da iniettare nei singoli noduli è progressivamente aumentata come anche è aumentata la
possibilità di trattare simultaneamente più noduli.
Ipertemia interstiziale. L’ablazione termica dei tumori epatici mediante ipertermia interstiziale é stata
perseguita utilizzando sia le onde a radiofrequenza (RF) o le microonde (che hanno una frequenza
molto elevata) o il laser. Il trattamento può essere eseguito percutaneamente sotto il controllo
dell’ecografia, che é capace di monitorare la inserzione dell’ago elettrodo o della fibra laser e la lesione
termica prodotta, corrispondente ad uno “spot” iperecogeno.
Le lesioni termiche ottenute sono dovute a coagulazione del tessuto attorno all’ago elettrodo o alla fibra
laser.
L’esperienza clinica e le statistiche della unità operativa di malattie infettive del
Presidio Ospedaliero di Bisceglie
Nel territorio pugliese la diffusione dell’epatocarcinoma è notevole ed è correlata alle infezioni da virus
epatitici che colpisce in modo endemico la popolazione della Puglia. Molte epatiti da virus B e C sono
esitate in un tumore del fegato. Attualmente la situazione è stazionaria, ma è certamente attesa una
riduzione di questi casi con il ridursi dell’incidenza di queste epatiti. L’epatite B sta lentamente
subendo una costante e inarrestabile discesa grazie al miglioramento della prevenzione ed in particolare
alla vaccinazione. L’epatite da virus C è in riduzione per il miglioramento generale delle condizioni
igieniche che ne hanno sempre favorito la diffusione.
Nel futuro è presumibile quindi una contrazione del numero di casi in tutta la Puglia, connessa,
appunto, alle attività tese a prevenire la condizione di malattia.
La statistica:
L’aspetto statistico dell’attività delle malattie infettive di Bisceglie è significativo e nel periodo tra il
2000 ed il 2009 l’attività diagnostica ha evidenziato la seguente casistica:
CITTA’ DI PROVENIENZA
ANDRIA
BARLETTA
BISCEGLIE
CORATO
MARGHERITA DI SAV.
MOLFETTA
PALO DEL COLLE
RUVO DI PUGLIA
SAN SEVERO
TERLIZZI
TRANI
TOTALE
NUMERO DI PAZIENTI
37
20
60
95
1
47
1
8
2
8
50
329
CASI
DI
EPATOCARCINOMA
ANNI
2000/2009
100
90
NUMERO DI PAZIENTI
80
70
60
50
NUMERO
40
30
20
10
TR
AN
I
I
ZZ
TE
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LI
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O
C
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EG
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BA
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AN
D
R
IA
0
CITTA' DI RESIDENZA
La possibilità di ottenere un miglioramento della qualità della vita e della sopravvivenza a cinque anni
con terapie non demolitive e meglio sopportate dai pazienti ha reso possibile, specie a partire dal 2003,
un netto miglioramento delle aspettative di vita e il miglioramento della autonomia personale dei
pazienti. L’approccio terapeutico è stato rivolto particolarmente alla termoablazione ed
all’alcolizzazione.
Casistica operativo-terapeutica
ospedaliero di Bisceglie.
a partire dal 2003 presso le malattie infettive del presidio
Nel periodo compreso tra il 2003 ed il 2009, sono stati effettuati 368 ricoveri con diagnosi di
epatocarcinoma che hanno riguardato 262 pazienti (M 190 F 72) con età media di 69,8 anni,
provenienti dalle città delle AASSLL BA e BAT in particolare:
anno 2003 (Barletta 2, Andria 3, Trani 3, Bisceglie 3, Corato 7, Molfetta 2, altre 1);
anno 2004 (Barletta 2, Andria 6, Trani 1, Bisceglie 7, Corato 13, Molfetta 2, altre 4);
anno 2005 (Barletta 2, Andria 9, Trani 1, Bisceglie 6, Corato 6, Molfetta 2, altre 7);
anno 2006 (Barletta 2, Andria 2, Trani 2, Bisceglie 4, Corato 10, altre 5);
anno 2007 (Barletta 2, Andria 3, Bisceglie 5, Corato 6, Molfetta 5, altre 2);
anno 2008 (Barletta 2, Andria 4, Trani 8, Bisceglie 9, Corato 16, Molfetta 10);
anno 2009 (Barletta 13, Andria 12, Trani 26, Bisceglie 14, Corato 29, Molfetta 22, altre 4).
Il 67.9% (178) di questi pazienti, come da linee guida, – avvalendoci anche della collaborazione di altre
professionalità aziendali - sono stati sottoposti a terapia locoregionale per la patologia epatica evoluta;
sono state eseguite in questi anni:
104 termoablazioni (58.4%);
71 alcolizzazioni (39.8%);
3 chemioembolizzazioni (1.8%).
Quest’ultima manovra terapeutica introdotta nella nostra Azienda nel corso degli ultimi mesi del 2009.
In ordine all’eziologia dell’epatopatia, in circa il 97% dei pazienti era presente un epatopatia cronica da
HCV. Le complicanze della terapia locoregionale sui carcinomi epatocellulari hanno riguardato circa
l’80% dei pazienti che ha presentato dolore locale il giorno della manovra, nel 40% dei casi si è
manifestato rialzo termico nelle 48 ore successive alla terapia e in un solo paziente sottoposto a
chemioembolizzazione si è verificata emorragia nel sito di accesso vascolare, senza peraltro particolari
conseguenze emodinamiche per il paziente stesso.
In considerazione dell’elevata incidenza epidemiologica delle epatopatie croniche evolute nel nostro
territorio, per la maggior parte correlate ad infezione da HCV e in minima parte ad infezione cronica da
HBV, la possibilità di cura offerta dalla nostra U.O. si pone in linea con le indicazioni terapeutiche
attualmente riconosciute e indicate dalle linee guida delle società scientifiche nazionali ed
internazionali, offrendo concreta possibilità di approccio terapeutico in loco ed evitando ai pazienti
disagi legati a spostamenti verso altre realtà geograficamente più distanti.
Caratteristiche demografiche dei pazienti sottoposti a terapia locoregionale per carcinoma epatocellulare:
Anno di riferimento
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
Numero di ricoveri
28
44
40
34
26
76
120
Numero di pazienti
21
35
33
26
23
49
75
M/F
19/2
27/8
26/7
20/6
12/11
35/14
51/24
Barletta
Andria
Trani
Bisceglie
Molfetta
Corato
Altre città
PEI
RF
TACE
Età (media)
2
3
3
3
2
7
1
6
10
/
66
2
6
1
7
2
13
4
15
15
/
70.6
2
9
1
6
2
6
7
10
15
/
69.6
2
2
3
4
/
10
5
8
14
/
71
2
3
/
5
5
6
2
5
10
/
71
2
4
8
9
10
16
/
12
18
/
70
5
7
16
9
15
20
3
15
22
3
71
Distribuzione geografica di 262 pazienti ricoverati con diagnosi di Epatocarcinoma presso la U.O. Malattie
Infettive (2003-2009)
80
70
barletta
60
andria
50
trani
40
bisceglie
30
molfetta
20
corato
10
altre
0
L’esperienza dell’attività terapeutica della unità operativa delle malattie infettive del presidio
ospedaliero di Bisceglie porta a concludere che l’epatocarcinoma, nell’ambito odierno delle possibilità
terapeutiche, è sicuramente una patologia neoplastica che ha giovamento in termini di sopravvivenza e
in qualità di vita per i pazienti e pertanto questi vanno sempre trattati. Tanto nell’ambito delle linee
guida oggi acclarate.
