Rivista Italiana di Genetica e Immunologia Pediatrica - Italian Journal of Genetic and Pediatric Immunology
Anno IV numero 2 - aprile 2012 | direttore scientifico: Carmelo Salpietro - direttore responsabile: Giuseppe Micali
Macrocranie e sindromi genetiche
Pidone C, Loddo I, Pizzino MR, Gangemi MP, Alterio T, Centorrino R, Morabito G, Briuglia S
Dipartimento di Scienze Pediatriche, UOC di Genetica e Immunologia Pediatrica - Università di Messina
La macrocrania è una condizione relativamente frequente in età pediatrica ed interessa
poco più del 5% della popolazione.
Si parla di macrocrania, per definizione, quando vi è quella condizione malformativa in
cui la circonferenza cranica è superiore al 97° percentile e si presenta quindi come un
anomalo aumento della circonferenza cranica, con spiccata disarmonia del rapporto tra
neurocranio e splancnocranio.
Fig 1. Esempio di macrocefalia alla risonanza magnetica (RM)
La presenza o meno di macrocrania e il grado della sua severità si valutano e si
verificano in base a standard di riferimento che si possono, o meglio, si devono
consultare. Sono standard espressi nelle curve di crescita della circonferenza cranica
(CC), curve che rimangono, tutt’oggi, insieme ed altri parametri, come lunghezza e peso,
punto di riferimento per valutare l’accrescimento del neonato ed in particolare, nel nostro
caso, per diagnosticare questa condizione e rappresentano quindi un’importante guida
per il Medico nel valutare i dati a disposizione.
Fig 2. Esempio di Curva di crescita della circonferenza cranica nel bambino
La misurazione della CC si effettua a livello del punto più largo della testa, ovvero
appena al di sopra delle orecchie (tra sporgenza occipitale e linea sopraccigliare).
Fig 3. Metodo di misurazione della CC
Alla nascita la CC prevale sulla circonferenza del torace con un valore di 34 cm circa;
entro l’anno le due misure si equivalgono (cc 46 cm) ed oltre questa età il torace risulta
più grande della testa (la cc a 2 anni è 48 cm e a 3 anni è 50 cm). La velocità di crescita
della cc è molto elevata nei primi 12 mesi (11cm), ma l’aumento successivo è di soli 4
cm/anno nei successivi 9 anni, a differenza della circonferenza del torace che aumenta
lentamente, ma costantemente.
Cause
La macrocrania è una condizione che può dipendere da numerose cause che possono
essere di origine organico-funzionale o da anomalie cromosomiche e quindi presentarsi
nel contesto di malattie sindromiche, rappresentandone o meno la peculiarità. Tra le
cause più comuni di macrocrania neonatale figura, senza dubbio, l’idrocefalo da
malformazioni congenite, infezioni contratte in utero come TORCH, CMV o, in epoca
perinatale, come le meningo-encefaliti virali o batteriche. Esso è una dilatazione
ventricolare determinata da eccessiva quantità di liquido cefalorachidiano (LCR) che si
accumula sotto tensione all’interno dei ventricoli cerebrali.
Altre cause sono anche le lesioni intracraniche occupanti spazio, come ematomi
subdurali o megaloencefalo, evidenziabili con la TC.
Inoltre, nei primi mesi di vita, possono esserne causa i tumori cerebrali sovratentoriali,
mentre, nei primi anni di vita, emorragie perinatali o anomalie dell’apparato osteoide
(come per esempio l’acondroplasia).
In ultimo, ma non per importanza, ricordiamo le sindromi genetiche, molto numerose e
causate da altrettanti geni coinvolti nella eziopatogenesi della macrocrania, perché
codificanti per proteine fondamentali nella regolazione di molti fattori di crescita
dell’apparato scheletrico e non solo.
Nella tabella 1 sono elencate le sindromi più frequenti che causano macrocrania, ma in
questo contesto, per questioni di praticità, ci limiteremo a trattare soltanto tre delle
sindromi, ovvero quelle in cui la macrocrania figura come carattere peculiare, descritte
schematicamente nella tabella 2: la sindrome di Simpson-Golabi-Behmel, la sindrome di
Alexander e la sindrome di Joubert.
La sindrome di Simpson- Golabi- Behmel tipo 1 è una sindrome X-linked trasmessa con
carattere recessivo.
Eziologia
Tale sindrome è associata a mutazioni/delezioni del Glipicano-3 (GPC3), gene presente
in posizione Xq26. Esso gioca un ruolo essenziale nello sviluppo, regolando la
morfogenesi e la risposta delle cellule ai fattori di crescita. Esso è inoltre iper-espresso
nei tessuti embrionali del mesoderma. La perdita del 43% della funzione della proteina
per cui codifica questo gene corrisponde alla soglia per la comparsa del fenotipo della
sindrome.
Fig 4. Rappresentazione grafica del cromosoma X con indicazione del locus genico
Xq26 del gene GPC-3 responsabile della sindrome di Simpson-Golabi-Behmel
Tab 1. Elenco delle sindromi che presentano macrocrania
Tab 2. Le tre sindromi
La Sindrome di Simpson- Golabi- Behmel
Fig 5. Rappresentazione grafica della proteina GPC-3. Il glipicano, membro della
famiglia dei proteoglicani eparan-solfato, ovvero proteine della matrice, sia di superficie
che extracellulari, regola numerosi segnali di sviluppo. E’ costituito da un core proteico a
cui sono attaccate le catene dei glicosaminoglicani (GAG).
Tale sindrome è caratterizzata da eccessiva crescita pre e post-natale, in particolare si
presenta con:
- macrosomia pre-natale e post-natale
- facies distintiva:
1. macrocrania
2. caratteri grossolani del volto
3. occhi prominenti
4. alterazioni del palato
5. macroglossia
- deficit delle capacità intellettuali di grado variabile (da lieve a severo) senza evidenti
anomalie strutturali cerebrali
- diastasi dei retti/ernia ombelicale
- difetti cardiaci congeniti
- capezzolo sovrannumerario
- anomalie genito-urinarie e gastrointestinali
- anomalie dello scheletro:
1. fusione vertebrale
2. dislocazione congenita delle anche
3. scoliosi
4. alterazioni delle coste
- anomalie della mano:
1. mano grande
2. polidattilia
3. ipoplasia delle unghie
I soggetti affetti presentano maggior rischio di morte neonatale (il caso più antico risale
al 1940, quello di un bambino macrosomico, deceduto in epoca neonatale per cause
sconosciute e una volta studiato il caso, negli anni a venire, ne è stata scoperta la
causa), tumori embrionali, come il turmore di Wilms, l’epatoblastoma e il carcinoma
epatocellulare.
In Letteratura sono stati riportati casi di pazienti consaguinei col fenotipo di tale sindrome
e associati ad ipotiroidismo congenito.
Diagnosi
La diagnosi è basata sulla clinica, sulla storia familiare legata ad una ereditarietà
X-linked e test genetici molecolari su: GPC3 e GPC4, ovvero gli unici due geni
conosciuti come causa della sindrome.
Trattamento
- Trattamento delle manifestazioni
E’ importante trattare le manifestazioni neonatali, come la ipoglicemia e l’ostruzione delle
vie aeree causata da ptosi della lingua. Oltre al trattamento delle altre anomalie
organiche (cardiache, scheletriche, urogenitali).
- Prevenzione delle complicazioni secondarie
Interessa i pazienti con anomalie congenite cardiache, per le quali è necessaria terapia
con anticoagulanti e profilassi antibiotica.
- Sorveglianza nei casi di:
1. ipoglicemia (periodo neonatale)
2. scoliosi (durante l’accrescimento)
3. difficoltà di comunicazione e deficit uditivo (pazienti con palatoschisi)
4. apnea durante il sonno (pazienti con ipotonia, macroglossia )
5. tumori sopraelencati, a partire dal periodo post-natale.
Counseling Genetico
La sindrome di Simpson-Golabi-Behmel di tipo 1, come già precisato, è X-linked. Se la
madre del feto ha una patologia che causa la mutazione, la probabilità di trasmissione di
tale mutazione ad ogni gravidanza è del 50%. Il figlio che ha ereditato la mutazione è
affetto, mentre le figlie saranno portatrici di tale mutazione.
A causa della inattivazione del cromosoma X, le femmine portatrici potranno avere
manifestazioni di tale sindrome.
E, in conclusione, i maschi affetti trasmetteranno la mutazione a tutte le loro figlie e a
nessuno dei loro figli maschi.
Una volta identificata la mutazione del gene GPC3 in un membro della famiglia, è
possibile effettuare il test prenatale durante la gravidanza o il test agli altri parenti.
Mentre, se viene identificata la duplicazione del gene GPC4, la stessa cosa può essere
effettuata in particolari laboratori dedicati.
La Sindrome di Alexander
La sindrome di Alexander è una patologia, spesso fatale, che interessa il SNC.
Essa è caratterizzata da leucodistrofia progressiva degenerativa, ereditata con carattere
autosomico dominante.
La forma infantile è la più comune e si presenta entro i due anni di età. I tipici segni
clinici comprendono:
- megaencefalia
- ritardo psicomotorio.
Oltre a quella infantile, vi sono anche forme giovanili e dell’età adulta, tutte distinguibili
sul piano clinico, ma sovrapponibili istologicamente, per la caratteristica presenza di
abbondanti fibre di Rosenthal, alla biopsia cerebrale o all’autopsia, che permettono di
porre diagnosi certa di patologia e la cui struttura si riconobbe negli anni ’80, a livello
degli astrociti cerebrali.
Tali fibre sono costituite da aggregati di proteina acida gliale fibrillare (GFAP), una
normale componente dei filamenti intermedi astrocitari, oltre a piccole proteine da stress.
L’unico gene responsabile, ovvero il GFAP, individuato esattamente nel 2001, è stato
associato a tale sindrome.
Negli anni ’90 è stato inoltre scoperto che la presenza di una copia sovrannumeraria del
gene per GFAP ha causato la morte precoce di una cavia da laboratorio ed è stato poi
confermato, da ricerche successive, che nella maggior parte degli adolescenti,
effettivamente, è presente una mutazione che interessa questo gene. Le mutazioni a
carico del gene (che sono fino a 20 mutazioni diverse) sono state trovate a livello dei
segmenti 1A, 2 A e 2 B a livello del dominio centrale del gene.
Le alterazioni ritrovate sono delle mutazioni missense in eterozigosi che non sono state
trovate nei parenti dei pazienti e ciò indica che tali mutazioni sono di tipo dominante e de
novo.
Sembra che la malattia di Alexander dipenda da un aumento della funzione del gene,
dovuto al parziale blocco dell’assemblaggio dei filamenti, di cui è probabilmente
responsabile una particolare isoforma di GFAP e che causa un accumulo di tali fibre che
esita in interazioni di tipo tossico.
Eccezion fatta per poche mutazioni, rimane poco chiara la correlazione genotipofenotipo, anche se, in realtà, una preponderanza della forma infantile nel sesso maschile
suggerirebbe che il fenotipo potrebbe dipendere proprio dal sesso.
Diagnosi
TC o RM con individuazione di anomalie della sostanza bianca, soprattutto a livello dei
lobi frontali.
Trattamento sintomatico
La sindrome di Joubert
La sindrome di Joubert è una patologia ereditata con carattere autosomico recessivo.
L’incidenza di tale sindrome è tra 1-9 /100.000 nati vivi.
Esordio neonatale/prima infanzia.
Secondo numerose reviews la presenza di ipoplasia del verme cerebellare, tipica di tale
sindrome, è frequentemente associata a complesse malformazioni che si instaurano
durante lo sviluppo cerebrale, individuabili con quello che è chiamato “segno del dente
molare” rilevabile alla RM.
Tale segno talvolta si presenta in associazione alla malformazione di Dandy-Walker e
all’encefalocele occipitale.
La sindrome di Joubert è caratterizzata da specifiche malformazioni congenite ed anche
a difetti di struttura e/o di funzione delle ciglia, che danno vita ad un ampio spettro di
presentazioni fenotipiche che sono comprese nei criteri diagnostici ovvero:
- facies tipica: macrocrania, epicanto, sopracciglia arcuate, ptosi palpebrale, protrusione
lingua
- ipopalasia cerebellare
- ipotonia
- ritardo di crescita e delle tappe dello sviluppo motorio
- anomalie della funzione respiratoria (tachipnea/apnea)
- movimenti oculari anomali
L’ipoplasia cerebellare, inoltre, è presente in alcune condizioni correlate alla sindrome di
Joubert, come per esempio la sindrome di Arima, di Senior-Loken, l’oligofrenia, l’atassia
congenita, il coloboma, la distrofia della retina, il frenulo della lingua, la fibrosi epatica
congenita.
Malformazioni associate possono essere, in particolare:
- 8% dei pazienti con polidattilia;
- 4% coloboma
- 2% cisti renali
- 2% tumori dei tessuti molli della lingua (soprattutto frenulo).
Diagnosi
Rimane una sindrome di difficile diagnosi considerando soltanto il quadro clinico, per la
presenza di fenotipi molto variabili.
Spesso la corretta diagnosi viene posta dopo molti anni dalla nascita.
Comunque i segni clinici devono associarsi a segni radiologici, come il “segno del dente
molare” (MTS) alla RM dato dalla ipoplasia del verme cerebellare, insieme a
malformazioni di mesencefalo e rombencefalo.
Oggi, con l’utilizzo della RM, si può porre diagnosi di Sindrome di Joubert facilmente,
permettendo quindi di avviare l’adeguato trattamento senza ulteriori ritardi.
Vi sono numerose anomalie che si accompagnano alla sindrome di Joubert, i “Joubert
Syndrome Related Disorders” (JSRD). Tali anomalie sono classificate in sei sottogruppi
secondo il fenotipo: la sindrome di Joubert pura; con difetti che possono essere oculari,
renali, oculorenali, epatici ed orofaciodigitali.
La prognosi dopo i primi mesi di vita varia notevolmente in base al tipo di coinvolgimento
multiorgano.
Eccezion fatta per rari casi recessivi X-linked, i JSRD seguono una ereditarietà di tipo
autosomico recessivo e sono geneticamente eterogenei.
Sono stati chiamati in causa dieci geni tutti codificanti per proteine del ciglio primario o
del centrosoma, permettendo così di considerare i JSRD parte di un gruppo di patologie
chiamate “ciliopatie”.
Altro gene candidato come responsabile è, tra gli altri, il WNT1. Si è ipotizzato ciò sulla
base del fatto che tale gene è espresso durante lo sviluppo cerebellare, anche se non è
presente in tutti i pazienti.
Diagnosi Differenziale
La diagnosi differenziale dovrebbe considerare le altre ciliopatie, i difetti cerebellari e le
patologie con manifestazioni cerebro-oculo-facio-renali.
L’identificazione di caratteri diagnostici alla RM dovrebbe essere seguita da un protocollo
diagnostico per accertare il coinvolgimento multiorgano.
Il decorso clinico è molto variabile, ma la maggior parte dei bambini sopravvive fino
all’età adulta.
Conclusioni
Possiamo quindi confermare l’importanza ed il ruolo fondamentale che le curve di
crescita della circonferenza cranica vestono e che rappresentano un punto di partenza
per la diagnosi di macrocrania.
È importante ricordare, inoltre, quanto sia necessario ricorrere ad un approccio di tipo
multi-disciplinare per il riconoscimento di tale condizione, la conferma della diagnosi, il
trattamento ed, infine, il follow-up dei bambini portatori di tale quadro.
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www.geneticapediatrica.it trimestrale di divulgazione scientifica dell'Associazione Pediatrica di Immunologia e Genetica
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