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bollettino d’informazione sui farmaci
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Tocolitici: farmaci davvero necessari?
Riassunto
Further investigations will hardly solve the uncertainties
regarding the efficacy of the oral administration of ritodrine
e isoxsuprine in pregnant women with preterm birth risk. The
emerging dubious risk-benefit profile does not justify the large
use of tocolytic agents observed in Italy.
Il parto pretermine è una complicanza della gravidanza che porta a morbilità e mortalità perinatale ed
è una tra le maggiori cause di morbilità per le donne in
gravidanza.
La terapia di emergenza si basa sull’uso di farmaci tocolotici con attività miorilassante sull’utero per prolungare la permanenza del feto nell’utero materno per
il tempo necessario a consentire la somministrazione di
glucocorticoidi che accelerano la maturazione del
polmone.
I beta-mimetici ritodrina e isossisuprina sono i
farmaci di prima linea più utilizzati nella terapia d’emergenza del parto pretermine.
Nel 2003 un allarme sulla sicurezza ha dato l’avvio
ad una rivalutazione del profilo rischio-beneficio della
ritodrina e di tutta la classe dei tocolitici. Sono state rivalutate entrambe le forme farmaceutiche a base di ritodrina e di isossisuprina, parenterale ed orale, in seguito
a parecchie incertezze relative all’efficacia della somministrazione orale.
Le incertezze sull’efficacia di ritodrina ed isossisuprina ad uso orale nelle donne in gravidanza con minaccia di parto pretermine difficilmente potranno essere
risolte da ulteriori indagini. Il profilo di beneficio-rischio
molto dubbio che emerge non giustifica l’ampio uso dei
tocolitici osservato in Italia.
Introduzione
ei Paesi occidentali il parto pretermine, inteso come parto precedente la 37a settimana,
rappresenta una delle principali cause di mortalità neonatale e disabilità neurocomportamentale, oltre che di paralisi cerebrale e ritardo mentale. Costituisce inoltre una causa importante di patologia polmonare cronica, disturbi visivi ed altre
patologie croniche in età pediatrica. Le conseguenze della prematurità sono quindi considerevoli sia dal punto di vista sanitario che sociale.
Si calcola che la frequenza a livello mondiale
di parti pretermine si aggiri tra il 5% e 11%. Alcuni fattori di rischio noti (fecondazione in vitro,
gravidanze multiple, parto cesareo elettivo) sono
in aumento, soprattutto nei Paesi industrializzati.
Diversi punteggi sono stati messi a punto per cercare di identificare le pazienti a rischio, ma non
si sono dimostrati utili, in quanto il 50% dei parti prematuri avviene in donne senza eventi avversi precedenti.
In caso di parto pretermine la terapia di emergenza si basa soprattutto sull’uso di farmaci tocolotici, farmaci con attività miorilassante sull’utero, allo scopo di prolungare la permanenza del feto
nell’utero materno il tempo necessario per poter
somministrare cure come i glucocorticoidi che accelerano la maturazione del polmone. Vari farmaci tocolitici sono stati usati in terapia: beta-mimetici, calcio antagonisti, inibitori della sintesi delle
prostaglandine, magnesio solfato, donatori di ossido nitrico e antagonisti dei recettori dell’ossitocina. Attualmente i beta-mimetici, in particolare
ritodrina e isossisuprina, sono i farmaci di prima
linea e i più utilizzati nella terapia d’emergenza del
parto pretermine.
Una revisione sistematica1 di studi controllati e randomizzati (RCT) ha dimostrato una riduzione significativa della probabilità di parto entro le 24 ore, 48 ore e 7 giorni nelle donne con
minaccia di parto pretermine, ma non ha dimo-
N
Abstract
Preterm labour refers to a complex situation of the pregnancy representing the single largest cause of mortality and
morbidity for newborns and a major cause of morbidity for
pregnant women.
The rescue therapy is based on the use of tocolytic agents
that can slow down or suppress the contractions of the uterus
in order to allow the fetus to mature more before being born
and enhance lung maturation by antenatal corticosteroid administration.
The first choice betamimetic drugs ritodrine e isoxsuprine
are the most used compounds in the rescue therapy of preterm
labour.
In 2003 a safety alarm has led to a revaluation of the
risk-benefit profile relative to the ritodrine and the whole tocolytic agents group. Both intravenous and oral pharmaceutical formulations of ritodrine and isoxsuprin have been
revaluated following the several uncertainties regarding the
efficacy of the oral administration.
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parato la ritodrina con il placebo o nessun tratstrato un miglioramento della mortalità e della
tamento e 2 hanno comparato la terbutalina
morbilità fetale e soprattutto non ha dimostrato
con placebo o nessun trattamento. Nessuna difun’efficacia nel ridurre il rischio di parto preceferenza si è evidenziata anche sulla mortalità pedente la 37a settimana di gravidanza.
rinatale e la morbilità. La comparsa di tachicarGli effetti collaterali che possono limitare il
dia materna era più frequente nei gruppi trattatrattamento con ritodrina sono più frequenteti con beta-mimetici rispetto ai gruppi trattati
mente di lieve entità (dispnea, tachicardia, palcon placebo o altri tipi di tocolitici.
pitazioni, tremori, ipotensione, nausea), mentre
più rari, ma potenzialmente più gravi, sono gli
effetti cardiovascolari (angina, ischemia, aritmie)
I tocolitici in Italia
così come le alterazioni elettrolitiche (ipokalemia), l’iperglicemia e l’edema polmonare.
In Italia, l’isossisuprina è stata autorizzata alLe evidenze di efficacia con i limiti sopra cil’immissione in commercio agli inizi degli anni
tati sono relative alle forme ad uso endovenoso,
’70, mentre la ritodrina nel 1980: entrambe le moche tuttavia devono essere utilizzate in ambienlecole esplicano un’azione di rilassamento della
te ospedaliero e sotto stretto controllo medico.
muscolatura liscia uterina determinando una diI beta-mimetici vengono anche utilizzati nelminuzione della forza e della frequenza delle conla terapia di mantenimento nelle donne con
trazioni.
episodi di minaccia di aborto, o dopo un tratLe indicazioni terapeutiche per le specialità
tamento di emergenza per rischio di parto premedicinali a base di ritodrina sono: minaccia d’atermine. L’utilità di somministrare tocolitici in
borto, parto prematuro e prevenzioseguito ad esito positivo del trattane del parto prematuro. La ritodrina
mento d’urgenza è oggetto di conè controindicata prima della 20a settroversie. Il razionale del loro utiL’utilità
di
timana di gravidanza e nei casi in cui
lizzo si basa sul concetto che le
il prolungarsi della gravidanza può ricontrazioni uterine possano persisomministrare
sultare pericoloso per la madre e per
stere o ricorrere in quanto l’utero
tocolitici in
il feto; è controindicata in caso di prepotrebbe essere predisposto a una
seguito ad esito
eclampsia moderata e grave, sanguimaggiore contrattilità dovuta annamento vaginale, malattie cardiache ad un effetto feed-back legato
positivo del
che, ipertensione polmonare, ipertialle contrazioni stesse. Per esempio
trattamento
roidismo, diabete mellito, distacco inè noto che un tasso elevato di prod’urgenza è
tempestivo di placenta, condizioni
staglandine in circolo provoca un
cliniche preesistenti nelle quali un
aumento dei recettori per l’ossitooggetto di
agonista beta adrenergico può avere
cina. Il trattamento di mantenicontroversie
un effetto avverso, morte intrauterimento si basa sull’assunzione orana del feto e corioamniotite.
le giornaliera di compresse a base
L’isossisuprina è indicata per minaccia di pardi isossisuprina e ritodrina. Le evidenze di effito pretermine e minaccia di aborto e risulta concacia relative alle forme farmaceutiche ad uso
troindicata nelle seguenti condizioni: emorragia
orale sono esigue; in particolare per la ritodriarteriosa in atto, emorragia cerebrale recente, imna non si raggiungono le concentrazioni emamediato periodo post-partum, ipersensibilità intiche necessarie per l’azione tocolitica2. Inoltre
poiché questi farmaci sono in grado di attradividuale accertata verso i componenti o sostanversare la barriera placentare espongono il feto
ze strettamente correlate dal punto di vista chiad eventuali effetti tossici3.
mico. I dati di consumo di questi farmaci sono riUna revisione Cochrane di studi controllati
portati in tabella.
3
e randomizzati ha preso in considerazione 11
Revisioni
studi nei quali l’attività dei beta-mimetici veniva confrontata con placebo o nessun trattaNel 2003, a seguito di segnalazioni di sospette
mento. Non è stata rilevata alcuna differenza
reazioni avverse, è stata avviata in Italia una rivanella frequenza di ricovero nella terapia intenlutazione del profilo rischio-beneficio della ritosiva neonatale. Il tasso di parto prematuro non
drina e di conseguenza a tutta la classe dei tocoè risultato diverso in 4 RCT, di cui 2 hanno com-
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ricaduta/parto è stato di 5,8 giorni nel gruppo trattato con placebo contro 25,9 giorni in quello trattato con la formulazione orale di ritodrina. Sembra
Ritodrina*
Isossisuprina*
che la terapia di mantenimento diminuisca l’inci2005
2006
2005
2006
denza di parto prematuro, ricorrente in pazienti
Confezioni
80.318
72.420
397.476 388.684
che hanno avuto un’iniziale tocolisi. Il ruolo giocato da un’iniziale tocolisi avvenuta con successo
DDD/1000
ab die
0,019
0,017
0,186
0,179
e sulle modalità con cui abbia potuto influenzare i
Fonte: elaborazione OsMed.
risultati finali rimane da chiarire. Il basso numero
*Nota: specialità medicinali in commercio in Italia: Miolene® (ritodrina, classe A)
e Vasosuprina® (isossisuprina, classe C)
di donne arruolate e l’assenza di studi di conferma
hanno reso l’interpretazione dello studio menzionato dubbiosa. Da un punto di vista regolatorio rilitici, dato che le specialità medicinali attualmensulta difficile mantenere l’indicazione approvata
te autorizzate in Italia sono: Miolene® a base di risulla base di un singolo studio, specialmente quan®
todrina e Vasosuprina a base di isossisuprina, endo sono emersi nuovi problemi di sicurezza come
trambe con azione beta adrenergica. Tra l’aprile
in questo caso.
del 1981 e il dicembre del 2002 i dati presentati
Un altro studio5, con un disegno simile allo
studio condotto da Creasy et al., ha ottenuto ridall’azienda titolare dell’autorizzazione all’imsultati meno chiari in termini di ritardo del parmissione in commercio per la specialità a base di
to, sebbene venga trascurato un altro obiettivo
ritodrina riportavano 6 casi di reazione avversa:
primario come l’incremento del numero di neodue casi di edema polmonare in pazienti trattate
nati con un peso alla nascita di 2,500 Kg o più o
con ritodrina e corticosteroidi; un caso di concon un incremento nell’età gestionale.
vulsioni jacksoniane in una donna che assumeva
Un terzo studio6 presentato è risultato l’unico
contemporaneamente Nitrodur® transdermico 10
mg; un caso di eruzione eritematosa e test di funnel quale si utilizza solo la formulazione orale per
zionalità epatica alterati; un caso di rabdomiolisi
investigare i suoi possibili effetti nel prevenire il
ed un caso di infarto miocardico acuto non onda
parto prematuro.
Q (non Q-IMA) in una donna trattata con ritoIn un articolo di Schiff et al.2 è stato indicato
che l’inefficacia della formulazione orale di ritodrina e corticosteroidi. La valutazione effettuata
drina nell’eliminare la problematica del parto preha permesso di confermare un rapporto beneficiotermine può essere dovuta alla concentrazione
rischio favorevole per le forme ad uso parenteraplasmatica subterapeutica.
le di ritodrina e isossisuprina per le quali si è coDue volte su tre risulta necessario l’incremenmunque reso necessario un aggiornamento degli
to nella dose massima raccomandata, specialstampati (G.U. n.166 del 19/7/2003). La ritodrina
mente per pazienti che hanno avuto bisogno di
è la sostanza tocolitica più frequentemente valualte dosi di infusione. L’incremento della dose astata in studi clinici randomizzati, ma soprattutto
sunta per via orale ha sollevato importanti pronelle forme farmaceutiche parenterali.
blemi di sicurezza.
La formulazione orale della ritodrina è stata scarNell’ambito della valutazione effettuata dalla
samente studiata e non risultava essere menzionafarmacovigilanza italiana, la docuta negli studi inclusi nella revisione simentazione scientifica sulla farmastematica.
cocinetica non ha condotto a conUno studio condotto da Creasy et
4
Per
le
forme
clusioni sulla dose corretta ed efficaal. ha valutato l’efficacia della ritodrina come terapia di mantenimento
ce di ritodrina da somministrare nelfarmaceutiche
nella prevenzione del ricorrente parla forma orale e risulta mancante di
ad uso orale
to prematuro dopo il trattamento delstudi dose-finding. La formulazione
rimane
quindi
l’episodio iniziale di parto prematuro
orale presenta una biodisponibilità
con la forma intramuscolare. Nel
del 30% rispetto alle formulazioni
una grande
gruppo trattato con la forma orale di
parenterali.
incertezza sul
ritodrina si è verificato un esiguo nuPer quanto riguarda l’opportunità
mero di ricadute, comparato al grupdi proseguire la terapia tocolitica per
reale beneficio
po placebo, e l’intervallo medio tra l’ivia orale dopo la risoluzione dell’eterapeutico
nizio del trattamento orale e la prima
vento acuto esistono tre revisioni che
Tabella – Consumi totali di ritodrina e isossisuprina
in Italia nel periodo 2005-2006
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hanno cercato di valutare l’efficacia della terapia
di mantenimento. In due di queste revisioni7,8
non è stato metodologicamente possibile effettuare una metanalisi per l’estrema eterogeneità degli studi considerati, cha ha impedito di fatto l’accorpamento dei risultati dei singoli studi. L’unica
metanalisi9 di 12 studi sulla tocolisi di mantenimento (10 sui beta-mimetici, 1 sul sulindac, 1 sull’atosiban), che coinvolgeva 1590 pazienti, ha
concluso che la terapia tocolitica di mantenimento non migliora nessuno degli esiti neonatali considerati. Analogamente, la revisione Cochrane non ha dimostrato vantaggi in termini di
prolungamento della gravidanza dopo terapia di
mantenimento con beta-mimetici per via orale6.
Per le forme farmaceutiche ad uso orale di ritodrina ed isossisuprina rimane quindi una grande
incertezza sul reale beneficio terapeutico; in parte
per l’assenza di evidenze scientifiche ed in parte per
il problema della concentrazione plasmatica subterapeutica, evenienza che potrebbe anche spiegare (a prescindere dal fenomeno dell’under reporting)
perché solo raramente vengono segnalate reazioni
avverse. D’altra parte, mancano i dati di sicurezza
relativi a dosaggi più elevati di quelli approvati e
mancano prove documentate sull’assenza dell’effetto terapeutico. Tali prove difficilmente potrebbero rendersi disponibili attraverso la sorveglianza
post-marketing come segnalazioni di parto pretermine nelle pazienti trattate e uno studio clinico per
chiarire questi aspetti è improponibile.
In questo contesto si deve ricordare che esistono diverse sostanze che agiscono diminuendo la
contrazione uterina e che la minaccia d’aborto e
di parto pretermine sono complicanze della gravidanza presenti in ogni parte del mondo anche nei
paesi in cui questi farmaci non sono registrati.
nelle donne in gravidanza con minaccia di parto
pretermine. Le incertezze sull’efficacia di ritodrina ed isossisuprina da uso orale sono molte e difficilmente potranno essere risolte da ulteriori indagini. Emerge quindi un profilo di beneficio-rischio molto dubbio che non giustifica l’ampio uso
dei tocolitici osservato in Italia.
Bibliografia
1. Gyetvai K, Hannah EH, Hodnett ED, Ohlsson A. Tocolytics
for preterm labour: a systematic review. Obstet Gynecol
1999; 94: 869-77.
2. Schiff E, Sivan E, Terry S, et al. Currently recommended oral
regimens for ritodrine tocolysis result in extremely low plasma levels. Am J Obstet Gynecol 1993; 169: 1059-64.
3. Dodd JM, Crowther CA, Dare MR, Middleton P. Oral betamimetics for manteinance therapy after threatened preterm
labour. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006,
Issue 1. Art. No.: CD003927.DOI.
4. Creasy RK, Golbus MS, Laros RK Jr, Parer JT, Roberts JM.
Oral ritodrine maintenance in the treatment of preterm
labor. Am J Obstet Gynecol 1980; 137: 212-9.
5. Larsen JF, Eldon K, Lange AP, et al. Ritodrine in the treatment of preterm labor: second Danish Multicenter Study.
Obstet Gynecol 1986; 67: 607-13.
6. Walters WA, Wood C. A trial of oral ritodrine for the prevention of premature labour. Br J Obstet Gynaecol 1977; 84:
26-30.
7. Meirowitz NB, Ananth CV, Smulian JC, Vintzileos AM. Value
of mainteinance therapy with oral tocolytics: a systematic
review. J Matern Fetal Med 1999; 8: 177-83.
8. Berkman ND, Thorp JM, Lohr KN, et al. Tocolytic treatment
for the management of preterm labor: a review of the evidence. Am J Obstet Gynecol 2003; 188: 1648-59.
9. Sanchez-Ramos L, Kaunitz AM, Gaudier FL, Delke I. Efficacy
of manteinance therapy after acute tocolysis: a meta-analysis. Am J Obstet Gynecol 1999; 181: 484-90.
Conclusioni
Attualmente non sono disponibili studi clinici randomizzati e controllati che giustifichino l’uso di un trattamento con tocolitici per via orale
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