MEAP - Informazione di ritorno
ADR segnalata: peggioramento della disfagia – NON NOTA
Segnalazione n° 156638
difficoltà nella deglutizione – NOTA
scialorrea importante –NOTA
ADR codificata: disfagia aggravata
Paziente: S.V.
Età/Sesso: 13/F
deglutizione inadeguata
scialorrea
Data insorgenza evento avverso:
21/06/2011
Sequenza Temporale
Data somministrazione
farmaci:
20/06/2011 – 29/06/2011
Data invio scheda:
17/01/2011
Farmaco sospetto:
dantrolene
Somministrazione:
orale, 55 mg/die
Indicazione: ipertono
successivo a trauma cranico
Dechallenge: positivo
Rechallenge: non disponibile
Esito: miglioramento
Farmaci concomitanti: Lioresal 75mg/die, dal 21/03/2011 - Tenormin 50mg/die, dal 26/01/2011 Rivotril 24gtt/die, dal 29/03/2011 al 14/11/2011
Altri prodotti concomitanti: nessuno
ADR segnalata: peggioramento della disfagia – NON NOTA
spasmo dello sfintere esofageo superiore – NON NOTO
Segnalazione n° 156642
vomito ricorrente – NOTO
necessaria idratazione iv – NON NOTO
ADR codificata: disfagia aggravata
Paziente: Y.R.
Età/Sesso: 13/M
spasmo esofageo
vomito persistente
reidratazione parenterale
Data insorgenza evento avverso:
26/07/2011
Sequenza Temporale
Data somministrazione
farmaci:
13/07/2011 – 18/11/2011
Data invio scheda:
17/01/2011
Farmaco sospetto:
dantrolene
Somministrazione:
orale, 150 mg/die
Indicazione: ipertono
successivo a trauma cranico
Dechallenge: positivo
Rechallenge: non disponibile
Esito: miglioramento
Farmaci concomitanti: Lioresal 75mg/die, dal 05/07/2011 - Keppra 1g/die, dal 05/07/2011 –
Diazepam 30gtt/die, dal 05/07/2011 al 28/09/2011 – Tavor 1,5mg/die, dal 05/07/2011
Altri prodotti concomitanti: nessuno
Segnalazione n° 156648
Paziente: E.B.
ADR segnalata: peggioramento della disfagia – NON NOTA
Età/Sesso: 16/F
Data insorgenza evento avverso:
14/06/2011
ADR codificata: disfagia aggravata
Sequenza Temporale
Data somministrazione
farmaci:
10/06/2011 – 21/10/2011
Data invio scheda:
17/01/2011
Farmaco sospetto:
dantrolene
Somministrazione:
orale, 200 mg/die
Indicazione: ipertono
successivo a trauma cranico
Dechallenge: positivo
Rechallenge: non disponibile
Esito: miglioramento
Farmaci concomitanti: Lioresal 87,5mg/die, dal 05/04/2011 al 27/10/2011 – Atenololo 25mg/die,
dal 29/03/2011 – Zoton 15mg/die, dal 29/03/2011 al 14/11/2011
Altri prodotti concomitanti: nessuno
DATI
DALLA
LETTERATURA
L’assunzione di dantrolene è stata associata ad alcune reazioni tipiche ed
una recente meta-analisi [1] ne ha definito in modo rigoroso la loro
frequenza: debolezza muscolare (20%); flebite in seguito a problemi di
infusione del farmaco (9%) e disturbi gastrointestinali (4%). Tra le reazioni
meno comuni si segnalano: insufficienza respiratoria (4%), iperkaliemia
(3%) ed eccesso di secrezioni mucose (1%). Sporadicamente si è riscontrata
anche tossicità epatica [2]. La debolezza muscolare si manifesta, nei casi più
frequenti [3,4], sotto forma di difficoltà deglutitorie, respiratorie e
posturali. La severità di queste reazioni risulta essere dose-dipendente e,
con somministrazioni di dantrolene fino a 200 mg/die, la loro insorgenza è
quasi nulla.
Nei casi qui riportati, in seguito a somministrazione di basse dosi di farmaco,
si osserva un progressivo peggioramento della disfagia pre-esistente.
Valutazioni specialistiche evidenziano una deglutizione meno adeguata, con
ristagni di materiale e possibile inalazione; viene inoltre sospettato e in
alcuni casi osservato spasmo dello sfintere esofageo superiore.
Non risultano note per il dantrolene reazioni avverse di disfagia con
associazione ad ipertono della muscolatura oro-faringea: ciò sembra
suggerire un effetto del farmaco almeno in parte diverso dall’atteso.
A questo riguardo, si ricorda che il dantrolene agisce tramite l’inibizione di
un sottotipo di recettori rianodinici del calcio (RyR), in seguito a cui
diminuisce la capacità contrattile delle fibre muscolari striate [5,6]. Al
momento si ignorano il profilo di espressione e le funzioni dei diversi
recettori nella muscolatura liscia [7], molto importante in questo contesto.
Un’altra possibile questione riguarda la variabilità di effetto del dantrolene
in relazione alla concentrazione. È stato osservato [8] che la
somministrazione di basse dosi di dantrolene induce i motoneuroni a
potenziare i segnali eccitatori e inoltre è stato verificato [9] che
concentrazioni nanomolari di dantrolene stimolano la contrattilità
muscolare, facilitando l’apertura del canale rianodinico. La possibilità che in
questi pazienti i livelli di farmaco siano alterati rispetto all’atteso non può
essere esclusa: il dantrolene è metabolizzato principalmente dal CYP3A4 e,
sebbene i farmaci concomitanti non siano noti influenzare l’attività di
questo enzima, non si possono escludere mutazioni che ne alterano il
funzionamento.
Allo stesso modo non si possono escludere mutazioni relative ai canali
rianodinici stessi, che portino ad un’alterata funzione del farmaco. Al
momento sono note alcune mutazioni dei geni RyR1 [10] e RyR2 [11],
tuttavia queste non influenzano l’azione farmacologica del dantrolene.
In conclusione, la correlazione temporale tra periodo di assunzione del
farmaco e comparsa dell’evento avverso e la positività del dechallenge
depongono a favore dell’ipotesi di ADR. A differenza dei casi più comuni di
disfagia in seguito ad ipotono, nei casi qui presenti rimane non chiarito il
meccanismo che lega il farmaco alla reazione avversa. Va sottolineato che al
momento nell’archivio nazionale di farmacovigilanza non sono riportate
reazioni avverse da dantrolene: la particolarità di queste reazioni potrebbe
dare origine ad una sottostima.
Come approfondimento le suggeriamo la lettura dei seguenti articoli:
APPROFONDIMENTI
VALUTAZIONE
•
Morgan AT. – Dysphagia in childhood traumatic brain injury: a
reflection on the evidence and its implications for practice. –
Dev Neurorehabil. 2010;13(3):192-203.
•
Pangilinan PH et al. – Neuropharmacology in pediatric brain
injury: a review. – PM R. 2010 Dec;2(12):1127-40.
•
Wang R et al. – Localization of the dantrolene-binding sequence
near the FK506-binding protein-binding site in the threedimensional structure of the ryanodine receptor. – J Biol Chem.
2011 Apr 8;286(14):12202-12.
L’imputabilità del farmaco nelle ADR, valutata applicando l’algoritmo di
Naranjo, è risultata “possibile”.
Bibliografia:
1. Brandom BW et al.– Complications associated with the administration of dantrolene 1987 to
2006: a report from the North American Malignant Hyperthermia Registry of the Malignant
Hyperthermia Association of the United States. – Anesth Analg. 2011 May;112(5):1115-23.
2. Kim JY et al. – Safety of low-dose oral dantrolene sodium on hepatic function. – Arch Phys Med
Rehabil. 2011 Sep;92(9):1359-63.
3. Katrak PH et al. – Objective assessment of spasticity, strength, and function with early
exhibition of dantrolene sodium after cerebrovascular accident: A randomized double-blind
study. – Arch Phys Med Rehabil 1992;73:4-9.
4. Delgado MR et al. – Practice parameter: pharmacologic treatment of spasticity in children and
adolescents with cerebral palsy (an evidence-based review): report of the Quality Standards
Subcommittee of the American Academy of Neurology and the Practice Committee of the
Child Neurology Society. – Neurology. 2010 Jan 26;74(4):336-43.
5. Ellis KO, Carpenter JF. – Mechanism of control of skeletal-muscle contraction by dantrolene
sodium. – Arch Phys Med Rehabil. 1974 Aug;55(8):362-9.
6. Zhao F et al. – Dantrolene inhibition of ryanodine receptor Ca2+ release channels. Molecular
mechanism and isoform selectivity. – J Biol Chem. 2001 Apr 27;276(17):13810-6.
7. Guerrero-Hernández A et al. – Ryanodine receptors in smooth muscle. – Front Biosci. 2002 Jul
1;7:d1676-88.
8. Farquhar R et al. – How is ventilation maintained in the presence of the muscle relaxant,
dantrolene sodium? A study in the anaesthetized rat. – Br J Pharmacol. 1986 May;88(1):79-86.
9. Nelson TE et al. – Dantrolene sodium can increase or attenuate activity of skeletal muscle
ryanodine receptor calcium release channel. Clinical implications. – Anesthesiology. 1996
Jun;84(6):1368-79.
10. Duarte ST et al. – Dominant and recessive RYR1 mutations in adults with core lesions and
mild muscle symptoms. – Muscle Nerve. 2011 Jul;44(1):102-8.
11. Thomas NL et al. – Ryanodine receptor mutations in arrhythmia: The continuing mystery of
channel dysfunction. – FEBS Lett. 2010 May 17;584(10):2153-60.
Cordiali saluti,
Servizio di Farmacologia Clinica e Farmacovigilanza AO L. Sacco,
e-mail [email protected]
