Corso sulla prematurità e Virus Sinciziale

Prematurità e gestione dell’infezione
da Virus Respiratorio Sinciziale (VRS)
Autore e responsabile scientifico
Prof.ssa Luciana Indinnimeo
Professore aggregato in Pediatria
Indice
Lo sviluppo dell’apparato respiratorio
e i meccanismi immunologici..................................................... 3
Infezioni respiratorie legate all’età............................................ 3
Struttura respiratoria in rapporto all’età.................................. 3
Vie aeree................................................................................. 3
Alveoli e parenchima polmonare............................................. 3
Vasi polmonari......................................................................... 4
Altre strutture.......................................................................... 4
Parete toracica........................................................................ 4
Surfactant................................................................................ 5
Funzione respiratoria in rapporto all’età. ................................ 5
Meccanismi immunologici......................................................... 6
Infiammazione e immunità innata........................................... 6
Meccanismi di riconoscimento dei patogeni.......................... 7
Cellule di “intelligence”........................................................... 7
Attività di sviluppo e coordinamento dell’immunità innata...... 7
Infiammazione e danno polmonare.......................................... 8
Prospettive genetiche............................................................. 9
Il sistema JAK-STAT................................................................ 9
La prematurità: assistenza, rischi, prospettive. ................. 10
Definizione................................................................................. 10
Cause........................................................................................... 10
Epidemiologia.............................................................................. 10
Assistenza al NP....................................................................... 11
Gestione del rischio ................................................................ 12
Fattori di rischio sulla maturazione cerebrale...................... 12
Fattori di rischio microbiologico .......................................... 12
Dopo la dimissione dalla TIN................................................. 13
Diritti........................................................................................... 14
(segue)
Prematurità e gestione dell’infezione da Virus Respiratorio Sinciziale (VRS)
1
Le infezioni respiratorie nel neonato e nel lattante.......... 17
Polmonite. ................................................................................. 17
Diagnosi............................................................................... 17
Quadro clinico...................................................................... 18
Reperti radiografici............................................................... 18
Terapia.................................................................................. 18
Tubercolosi....................................................................... 18
Pneumocystis Carinii........................................................ 19
Polmoniti virali.................................................................. 19
Infezione da HIV (Human Immunodeficiency Virus)............. 20
Infezioni virali più frequenti................................................... 20
Virus influenzali.................................................................... 20
Virus Respiratorio Sinciziale (VRS)....................................... 21
Virus parainfluenzali............................................................. 21
Adenovirus........................................................................... 21
Coronavirus.......................................................................... 22
Rinovirus.............................................................................. 22
Le infezioni da Virus Respiratorio Sinciziale (VRS)
e il neonato prematuro............................................................... 23
Dimensione del problema . .................................................... 23
Clinica ....................................................................................... 23
Diagnosi..................................................................................... 24
Il neonato pretermine.............................................................. 24
Terapia........................................................................................ 25
Broncodilatatori.................................................................... 25
Corticosteroidi...................................................................... 25
Antibiotici............................................................................. 26
Ribavirina............................................................................. 26
Altri....................................................................................... 26
La prevenzione delle infezioni da VRS............................. 28
Misure igieniche................................................................ 28
Immunoglobuline.............................................................. 28
Vaccini.............................................................................. 28
Palivizumab....................................................................... 28
La profilassi delle infezioni gravi
da VRS e palivizumab................................................................ 30
Epidemiologia e clinica della malattia da VRS ................. 30
Profilassi delle infezioni da VRS........................................ 33
Efficacia del palivizumab................................................... 35
Suggerimenti pratici.......................................................... 35
Infezione da VRS: sequele a breve e a lungo termine. .. 37
Epidemiologia................................................................... 37
Meccanismi patogenetici.................................................. 38
Bibliografia...................................................................................... 40
2
Prematurità e gestione dell’infezione da Virus Respiratorio Sinciziale (VRS)
Lo sviluppo dell’apparato respiratorio e i meccanismi immunologici
Infezioni respiratorieAlcune infezioni respiratorie sono più frequenti in alcune epoche della vita rispetto ad altre.
legate all’etàL’infezione da citomegalovirus, a eccezione dei pazienti immunocompromessi, è pressoché
esclusiva del periodo perinatale. La clamidia e gli streptococchi di gruppo B sono causa di polmonite
nel neonato per esposizione al batterio alla nascita. Il Virus Respiratorio Sinciziale è causa di
bronchiolite nel lattante ma generalmente nei bambini in età scolare e negli adulti determina solo
affezioni delle alte vie aeree. Il virus parainfluenzale è causa di croup nel bambino di due-tre anni.
Il micoplasma raramente è patogeno in età prescolare ma spesso è coinvolto nelle broncopolmoniti
dell’età scolare e del giovane adulto. Questa specificità di infezione batterica o virale in base
all’età è condizionata dallo sviluppo del sistema immunitario, dalla situazione epidemiologica e
dallo sviluppo strutturale e funzionale dell’apparato respiratorio.
Struttura respiratoriaL’apparato respiratorio è in continuo sviluppo dalla nascita fino all’età adulta. Di seguito
in rapporto all’etàsaranno discussi alcuni aspetti di questa crescita in rapporto alla funzione polmonare e alle
affezioni respiratorie infantili.
Vie aeree
Le vie aeree originano da una estroflessione del solco ventrale embrionale. Inizialmente si formano
i rami polmonari prossimali, quindi dalla progressiva diramazione prevalentemente dicotomica di
questi si generano altre diramazioni fino alla diciassettesima settimana di gestazione quando raggiungono il numero definitivo. Da questo momento in poi il numero delle vie aeree non aumenterà
più, ma vi sarà la crescita progressiva della lunghezza e del diametro delle strutture esistenti, e
anche il loro rimodellamento e l’assottigliamento dell’epitelio respiratorio.
Le pareti e l’epitelio di rivestimento delle vie aeree subiscono mutamenti durante il periodo fetale
e la vita neonatale. Nel periodo fetale, dall’epitelio di rivestimento delle vie aeree più periferiche
si formano le ciglia vibratili e si assiste a un progressivo assottigliamento dell’epitelio già dopo
la nascita fino all’epitelio colonnare monostratificato dei bronchioli e all’epitelio ciliato colonnare
polistratificato delle alte vie aeree. Rispetto all’adulto le vie aeree del neonato contengono un numero maggiore di ghiandole mucose che producono un muco con caratteristiche probabilmente
differenti. Anche il movimento delle ciglia vibratili presenta delle differenze in base all’epoca di
vita, con una maggiore frequenza dei movimenti vibratili nel giovane adulto rispetto al lattante.
Per quanto riguarda le cellule muscolari lisce e quindi la capacità contrattile delle vie aeree
non esistono significative differenze tra l’età infantile e l’età adulta.
La componente cartilaginea delle vie aeree aumenta durante il primo anno di vita, contribuendo all’irrigidimento delle stesse nei primi mesi dopo la nascita.
Dopo il quinto anno di vita le vie aeree più periferiche aumentano di diametro relativo rispetto
all’aumento di diametro delle vie aeree centrali.
Alveoli e parenchima polmonare
Mentre le vie aeree sono già definite all’inizio dell’età gestazionale e il loro sviluppo consiste solo
nell’aumento di dimensione, gli alveoli polmonari si sviluppano alla fine della gravidanza e nella
Prematurità e gestione dell’infezione da Virus Respiratorio Sinciziale (VRS)
3
prima infanzia. Solo successivamente aumenteranno di dimensione. Lo sviluppo degli alveoli è
preceduto dalla formazione di sacculi nella porzione terminale delle vie aeree, già in grado di
permettere gli scambi gassosi. Dalla ventottesima alla trentaduesima settimana di età gestazionale
questi sacculi acquistano progressivamente la forma e l’irrorazione tipica degli alveoli: i prematuri
presentano compromissione dello sviluppo polmonare e possono anche nascere senza alveoli.
Nel neonato a termine si contano circa 50 milioni di alveoli. Questo numero è molto variabile.
Nei primi mesi di vita lo sviluppo alveolare avviene sempre più per aumento di volume che di
numero. L’elastina e il collagene rappresentano elementi importanti di formazione alveolare.
Nell’ultimo periodo di vita intrauterina nei polmoni esistono poca elastina e collagene, la cui
produzione si realizza prevalentemente dopo la nascita. Questo aspetto contribuisce alla rottura degli spazi alveolari che viene osservata nella prematurità.
Le variazioni del rapporto tra elastina e collagene durante l’infanzia contribuiscono alle modificazioni del rapporto volume-pressione e alla rigidità strutturale del polmone, che aumenta
progressivamente durante l’età infantile.
Vasi polmonari
Il sistema arterioso polmonare ha una doppia origine. Nel primo periodo di vita intrauterina
dalle cellule endoteliali in ambito extrapolmonare si generano vasi arteriosi “convenzionali”
che si sviluppano insieme alle vie aeree, mentre nel periodo prenatale dalle cellule endoteliali
indovate nel mesenchima polmonare originano le reti capillari distali periacinari. I due sistemi
raccordandosi tra loro formano la rete arteriosa polmonare. Dopo la nascita si verifica uno
sviluppo contemporaneo degli alveoli e della rete arteriosa perialveolare.
Nel bambino e nell’adulto le arterie di uguale dimensione presentano uguale densità di cellule
muscolari. Nella prima infanzia le arterie di pari spessore delle arterie dell’età adulta hanno una
collocazione più prossimale nell’albero arterioso rispetto all’adulto. Nel feto e nel bambino piccolo
la tonaca muscolare arteriosa arriva fino ai bronchioli terminali, nell’infanzia avanzata la muscolatura delle arterie interesserà i dotti alveolari e nell’età adulta anche gli alveoli. Rispetto all’adulto, il
polmone infantile appare più sensibile all’ipossia cronica che determina spasmo più serrato delle
grosse arterie polmonari, incremento della muscolatura arteriosa e ridotto numero delle arterie più
periferiche. Ne deriva nell’acino un diminuito rapporto arterie/alveoli.
Altre strutture
Nell’adulto gli scambi gassosi tra gli alveoli avvengono attraverso i pori di Kohn e attraverso
i canali di Lambert tra i bronchioli terminali e gli alveoli. Queste strutture non sono sufficientemente sviluppate nel bambino e probabilmente la loro scarsità determina l’immagine radiologica a vetro smerigliato dell’atelettasia polmonare infantile. Anche l’atelettasia del lobo medio,
frequente nelle affezioni respiratorie infantili, è spiegabile sulla base del tardivo sviluppo in
questo segmento delle vie collaterali di scambio gassoso sopramenzionate, con conseguente
intasamento degli alveoli da parte dei secreti infiammatori e delle cellule di sfaldamento.
Parete toracica
La gabbia toracica va incontro a notevoli cambiamenti durante la vita postnatale. Nell’età infantile
le costole sono orientate orizzontalmente, in seguito si inclinano progressivamente in direzione
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Prematurità e gestione dell’infezione da Virus Respiratorio Sinciziale (VRS)
caudale. A 10 anni di vita presentano la curvatura verso il basso, tipica dell’adulto. L’ossificazione
costale dello sterno e delle vertebre inizia in utero e si completa verso il venticinquesimo anno; la
calcificazione della cartilagine costale si può prolungare fino a età avanzata. I muscoli respiratori
si sviluppano progressivamente durante l’infanzia e l’adolescenza e talvolta anche nell’età adulta.
La gabbia toracica è facilmente collassabile, ciò evita la formazione di versamenti pleurici
nella vita intrauterina e consente un più agevole passaggio del feto nel canale da parto e una
più efficace espulsione dei liquidi dai polmoni prima del vagito iniziale; può essere causa di
respirazione paradossa, particolarmente impegnativa dal punto di vista energetico nella fase
di sonno REM. Le costole del bambino si “incurvano” durante la respirazione ostruttiva molto
di più delle costole dell’adulto nelle stesse condizioni respiratorie. Complessivamente però nel
bambino la maggiore elasticità costale e la maggiore collassabilità polmonare creano una
sinergia favorevole per mantenere un efficace volume polmonare.
Surfactant
Il surfactant è una lipoproteina complessa prodotta dalle cellule epiteliali mature di tipo II che riduce la tensione superficiale degli alveoli e quindi diminuisce la pressione richiesta per distendere il
polmone, mantenendo stabili, durante l’espirazione, anche gli spazi aerei più piccoli. È composto
da almeno quattro proteine (A, B, C e D). La proteina A è un’importante opsonina che riveste i
microrganismi e li rende più suscettibili alla fagocitosi. La proteina D ha importanti funzioni immunologiche. In caso di ridotta produzione o distruzione, si verificano profonde alterazioni della
funzionalità polmonare: in particolare un’alterazione della diffusione dei gas, del rapporto ventilazione-perfusione e una diminuzione della capacità funzionale polmonare residua. L’immaturità del
polmone e soprattutto del sistema interessato alla sintesi del surfactant può determinare la malattia
delle membrane ialine polmonari o sindrome da distress respiratorio.
Funzione respiratoriaL’apparato respiratorio diviene sempre più anelastico con l’età e questa progressione è
in rapporto all’etàparticolarmente sensibile nel bambino di età inferiore a 5 anni. Il rapporto tra elasticità toracica
(ET) ed elasticità polmonare (EP) varia nel tempo, con una maggiore elasticità toracica nel bambino
piccolo e un rapporto ET/EP tre volte superiore a quello del bambino più grande e dell’adulto.
Le dimensioni delle vie aeree e dei polmoni sono molto variabili da individuo a individuo,
probabilmente determinate geneticamente.
Nel bambino i flussi inspiratori sono più bassi rispetto all’adulto, con conseguente minore
capacità di diluire nell’aria inspirata il nebulizzato. Ciò è particolarmente importante nel bambino di 6 mesi-1 anno. Di conseguenza, a seconda del periodo di vita la stessa quantità di
farmaco nebulizzato determinerà una consegna inspiratoria nei polmoni proporzionalmente
più alta nel bambino più piccolo rispetto a quello più grande.
Esistono molti dati in letteratura che documentano la maggiore reattività delle vie aeree in età
pediatrica sia alla metacolina che all’istamina.
Nel bambino la reattività delle vie aeree è fondamentalmente legata alla ipercontrattilità della
muscolatura liscia delle vie aeree e alla maturazione incompleta dei siti recettoriali di queste
cellule. Contribuisce anche l’immaturità dei processi di degradazione enzimatica dell’acetilco
lina, mediatore della contrazione.
Lo spessore delle vie aeree è un altro fattore determinante della reattività respiratoria: nel
bambino lo spessore delle pareti delle vie aeree è circa il 30% del parenchima polmonare,
nell’adulto invece è circa il 15%. Tutto ciò contribuisce a creare nel polmone del bambino una
predisposizione fisiologica alla comparsa di un quadro di tipo asmatico.
Prematurità e gestione dell’infezione da Virus Respiratorio Sinciziale (VRS)
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Punti chiave
• Il polmone del bambino è meno elastico del polmone dell’adulto e di conseguenza
le vie aeree sono più collassabili e più facilmente possono crearsi aree di occlusione
respiratoria (atelettasia maculare) durante un processo infiammatorio.
• N
el bambino le vie aeree sono più spesse rispetto all’adulto. Ciò, insieme alla ridotta
elasticità polmonare, determina un restringimento delle vie aeree maggiore rispetto
all’adulto a parità di intensità di contrazione della muscolatura liscia respiratoria (iperreattività infantile).
• A
parità di stimolo, nel bambino gli effetti della contrazione delle vie aeree sono più
gravi rispetto all’adulto, con la comparsa precoce di ipoventilazione e ipossiemia.
• L a parete toracica del bambino è più elastica della parete toracica dell’adulto. Ciò
può essere causa di respirazione paradossa, particolarmente impegnativa dal punto
di vista energetico nella fase di sonno REM.
• N
el polmone del bambino le infezioni respiratorie producono secrezioni che raggiungono facilmente le porzioni più periferiche e, insieme allo sfaldamento cellulare, le
ipersecrezioni di citochine, la perdita di epitelio ciliato e l’aumento della permeabilità
vascolare, determinano ispessimento ed edema delle vie aeree, con conseguente alterato sviluppo del sistema integrato vie aeree-parenchima polmonare.
MeccanismiNel polmone del bambino i meccanismi immunologici sono principalmente dedicati alla
immunologicidifesa
dalle infezioni respiratorie acute da virus e batteri, per brevità definite IRA (Infezione
Respiratoria Acuta). Il quadro clinico di una IRA è in rapporto alla virulenza del microrganismo
e alla risposta infiammatoria del polmone. Quando una piccola quantità di agenti patogeni
sono inoculati nel polmone, si attivano efficacemente solo i meccanismi dell’immunità innata
rappresentati dalle cellule ciliate, dalle proteine battericide del liquido di superficie delle
vie aeree e dai macrofagi alveolari. Maggiori quantità di patogeni virulenti provocano una
risposta infiammatoria complessa in grado di attivare i sistemi immunitari innati e acquisiti
per debellare l’infezione, ma che può anche essere responsabile di danni collaterali e di
alterazioni della funzionalità polmonare.
Infiammazione e immunità innata
I granulociti neutrofili (GN) sono le cellule difensive “per eccellenza” e insieme alle plasmaproteine costituiscono la base dell’immunità innata, protagonista dell’infiammazione polmonare (Figura 1). Nell’infiammazione acuta i GN migrano dai capillari polmonari negli spazi
alveolari, fagocitano gli agenti patogeni e li distruggono attivando proteine battericide in
grado di modificare la permeabilità delle membrane cellulari. I GN producono anche enzimi
ossidoriduttivi, enzimi di degradazione (es. elastasi) ed emettono nello spazio alveolare reti
di cromatina contenenti proteine antimicrobiche – neutrophil extracellular trap (NET) – che avviluppano il microrganismo e lo distruggono. Quando i GN sono in azione anche le strutture
alveolari possono riportare danni, ma ancora oggi non è chiara l’entità degli effetti arrecati
dai GN operativi negli alveoli. Durante una IRA negli spazi interstiziali e negli spazi aerei del
polmone si rinvengono numerose plasmaproteine (anticorpi naturali, proteine del complemento, proteina C-reattiva, pentraxina 3) con attività battericida, opsonica e batteriostatica.
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Meccanismi di riconoscimento dei patogeni
Il processo infiammatorio è attivato quando i recettori chiamati pattern-recognition receptors
(PRR) riconoscono il patogeno.
I PRR sono localizzati prevalentemente sulle membrane cellulari delle cellule epiteliali polmonari (CEP), dei macrofagi e delle cellule dendritiche concentrate negli alveoli, sono molto
eterogenei e si legano ai patogeni per mezzo di molecole simili a quelle del patogeno in
causa (Figura 2). Più di un tipo di PRR può essere attivato dallo stesso microrganismo. Dai PRR
partono segnali intracellulari di stimolo alla produzione di interferone, molecole di adesione
(adesine), chemochine, fattori colonia-stimolanti e citochine.
Cellule di “intelligence”
I macrofagi alveolari e le cellule dendritiche polmonari sono definibili cellule di “intelligence”
in quanto il loro compito principale nella battaglia contro l’invasore non è di tipo distruttivo ma
di “intelligence” attraverso i PRR e i segnali di attivazione cooperativa con le CEP e i linfociti.
Dai macrofagi alveolari partono segnali in grado sia di attivare i meccanismi infiammatori sia
di bloccarli quando non è necessaria la loro azione operativa.
L’effetto di blocco dell’attivazione infiammatoria è principalmente dovuto alle proteine A e D
del surfactant. Queste proteine nel polmone non infetto sono legate e coprono i recettori di
membrana dei macrofagi alveolari, nel polmone con IRA si legano ai microrganismi e scoprono i recettori per l’agente infettivo attivando quindi il meccanismo infiammatorio.
Le cellule dendritiche sono diffuse in tutto il tratto respiratorio. Il loro maggior compito è la preparazione dell’antigene per attivare il sistema immunitario adattativo. Nell’immunità innata la
loro presenza è fondamentale per la difesa contro i virus in quanto sono dotate di PRR specifici
che attivano la produzione di interferone tipo I, essenziale per la neutralizzazione dei virus. La
deplezione di cellule dendritiche o la mancata produzione di interferone I rendono i polmoni
più vulnerabili alle infezioni virali.
Attività di sviluppo e coordinamento dell’immunità innata
Nell’infiammazione polmonare i GN sono attirati negli alveoli dalle molecole di adesione
(adesine), dalle chemochine e dai fattori colonia-stimolanti prodotti dalle CEP. Le CEP sono
attivate dai patogeni invasori e dalle citochine dei T-linfociti (interleuchina-17 in particolare).
Dai GN partono segnali proinfiammatori (TNF-α, interleuchina-1, chemochine, chemerina che
attiva le cellule dendritiche) e fattori di stimolo e sviluppo dei B-linfociti. I GN producono inoltre
interleuchina-12 che attiva le cellule T nei polmoni e amplifica l’azione dell’interferon-ɣ nelle
polmoniti virali. Sulla membrana del GN è espresso il recettore pentraxina 3, ritenuto in sede
sperimentale essenziale per la difesa dalle infezioni polmonari.
Questi dati sottolineano l’importanza delle CEP e dei GN, non solo come cellule “di prima
linea”, ma anche come elementi strategici per lo sviluppo e il coordinamento tra immunità
innata e immunità adattativa.
Prematurità e gestione dell’infezione da Virus Respiratorio Sinciziale (VRS)
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Figura 1. Neutrofili e infezione polmonare.
I granulociti neutrofili (GN) sono gli
agenti dell’immunità innata e distruggono i patogeni con la fagocitosi e le
reti di cromatina extracellulare (NETs).
I GN inoltre producono una varietà
di mediatori che regolano la risposta
immunologica agendo sulle altre cellule dell’immunità innata e sulle cellule
dell’immunità adattativa. Durante l’infiammazione i GN producono anche
danni tissutali con le proteasi e gli enzimi ossidoriduttivi. TNF: tumor necrosis
factor (da Mizgerd JP. N Engl J Med
2008; 358; 716-27).
Infiammazione e danno polmonare
Le difese immunitarie innate liberano i polmoni dai microrganismi ma possono anche essere
causa di danni a volte irreversibili al parenchima polmonare. Per tale ragione esistono nei
polmoni meccanismi di regolazione retroattiva a feedback per interrompere il processo infiammatorio quando non è più necessario. Tipico esempio sono i recettori TREM-1 la cui inibizione
diminuisce la produzione di TNF-α e di interleuchina-1 durante l’infiammazione.
I meccanismi di regolazione del processo infiammatorio sono meno chiari dei meccanismi di
attivazione e ampliamento della risposta immunitaria.
È importante ricordare che i patogeni invasori sono in grado di preparare contromisure per
depistare i sistemi immunitari di riconoscimento e per disturbare con falsi segnali l’organizzazione del processo infiammatorio. Il virus respiratorio sinciziale per esempio può promuovere
nel polmone una reazione infiammatoria tipo TH2 in grado di ridurre la tolleranza agli antigeni allergenici.
Figura 2. Cellule epiteliali polmonari
(CEP) e infezione polmonare.
Le CEP riconoscono direttamente alcuni
patogeni per mezzo dei pattern-recognition receptors (PRRs). I macrofagi alveolari riconoscono i patogeni e attivano le
CEP direttamente e attraverso la mediazione delle cellule T. Le cellule invariant
natural killer T (iNKT) riconoscono i patogeni e possono attivare le CEP. Svariate
vie di attivazione convergono sui fattori
di trascrizione nucleare kB (NF-kB) nelle
CEP, inducendo la produzione di p50
responsabile dell’espressione di mediatori proinfiammatori come le chemochine per i GN, i fattori colonia-stimolanti e
le molecole di adesione (adesine). TNF:
tumor necrosis factor (da Mizgerd JP. N
Engl J Med 2008; 358; 716-27).
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Prematurità e gestione dell’infezione da Virus Respiratorio Sinciziale (VRS)
Prospettive genetiche
Le basi genetiche dei meccanismi immunologici descritti sono sempre meglio conosciute. Numerose sono le deficienze e i polimorfismi genici in grado di influire sui meccanismi immunitari
e sulla suscettibilità alle infezioni. Si tratta di un tema ancora emergente ma già ritenuto fondamentale in quanto nel prossimo futuro sarà possibile in alcuni casi la preparazione di mappe
geniche predittive dell’efficienza dei meccanismi immunitari e della suscettibilità selettiva a
determinati patogeni.
Il sistema JAK-STAT
Venti anni di ricerche sui meccanismi di regolazione dell’interferon hanno permesso di individuare e perfezionare le conoscenze sul sistema recettoriale JAK-STAT: è un tipo di PRR trasduttore di segnali dai recettori di membrana fino al DNA nucleare. Tale sistema di trasmissione di
segnali è usato in comune da interferon, molte interleuchine, fattori colonia-stimolanti, eritropoietina, trombopoietina, ormone della crescita, prolattina, leptina. Si tratta di un meccanismo
fisiologico importante, le cui mutazioni genetiche rivestono un ruolo sempre meglio individuato
in alcuni quadri clinici da immunodeficienza, autoimmunità, suscettibilità ad infezioni, cancro.
Alcune deficienze dei trasduttori STAT per esempio sono responsabili di infezioni letali da virus
o da micobatteri.
Punti chiave
• L a difesa dalle infezioni è fondamentalmente legata allo sviluppo dell’immunità innata.
• U
n deficit di immunità innata è letale per la nostra difesa dalle infezioni, un’eccessiva
risposta difensiva di tipo infiammatorio può essere altrettanto dannosa.
• D
evono essere sempre meglio identificate le categorie di popolazione suscettibili di
infezioni respiratorie gravi per le quali dovranno essere studiate idonee strategie di
trattamento preventivo e/o terapeutico.
• Il sistema recettoriale JAK-STAT è un tipo di PRR trasduttore di segnali dalla membrana
cellulare al DNA nucleare che ha permesso di chiarire la patofisiologia di alcune
malattie da immunodeficienza e autoimmuni, aprendo nuove prospettive terapeutiche.
Prematurità e gestione dell’infezione da Virus Respiratorio Sinciziale (VRS)
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La prematurità: assistenza, rischi, prospettive
DefinizioneIl neonato prematuro (NP) è un bambino nato a meno di 37 settimane calcolate a partire dal
primo giorno dell’ultima mestruazione.
Un NP può anche avere un basso peso in rapporto all’età gestazionale (BPEG), ma un neonato di basso peso alla nascita può non essere un prematuro, ma solo un neonato con ritardo di
accrescimento intrauterino.
In base al peso (P) alla nascita e all’età gestazionale (EG) in settimane e giorni il NP è classificato:
• e
stremamente pretermine: EG da 22 sett + 0 gg a 27 sett + 6 gg, P < 1.000 g;
• m
olto pretermine: EG da 28 sett + 0 gg a 31 sett + 6 gg, P 1.000 - 1.499 g;
• lievemente pretermine: EG da 32 sett + 0 gg a 36 sett + 6 gg, P 1.500 - 2.499 g;
• q
uasi a termine (Late-preterm): EG da 34 sett + 6 gg a 36 sett + 6 gg, P indifferente.
A questa classificazione corrisponde una differenza statisticamente significativa nella distribuzione della frequenza e della gravità delle possibili malattie della prematurità.
Cause
Per i NP con peso appropriato per l’età gestazionale (AEG) la prematurità può essere dovuta a cause:
• M
ATERNE: malattie acute e croniche, fumo, malnutrizione, età (inferiore a 16 anni o
superiore a 35), basso livello socioeconomico, pluriparità, precedenti aborti o nati pretermine;
• O
STETRICHE: gravidanza multipla, polidramnios, malformazioni uterine, placenta previa, distacco intempestivo di placenta, rottura prematura delle membrane, amniosite,
cervicite, cervicovaginite;
• F ETALI: sofferenza fetale, eritroblastosi.
Per i NP con BPEG la prematurità può essere dovuta a cause:
• M
ATERNE: riduzione del flusso uteroplacentare (ipertensione, preeclampsia-eclampsia,
malattie croniche), malnutrizione, età, droghe (tabacco, alcol, cocaina, eroina), farmaci (fenitoina, warfarin), anamnesi ostetrica positiva (infertilità, aborti, neonati BPEG),
fattori costituzionali;
• O
STETRICHE: distacco di placenta, gravidanza multipla, infarti placentari, trombosi dei vasi
ombelicali, malformazioni (inserzione anomala del cordone, emangioma ecc.), tumori;
• F ETALI: anomalie cromosomiche (trisomie 13, 18, 21, sindrome di Turner), fattori genetici, infezioni congenite (complesso TORCH: toxoplasmosi, rosolia, citomegalovirus,
herpes virus), malformazioni congenite, errori congeniti del metabolismo.
Epidemiologia
A fronte degli indubbi progressi fatti e dei successi ottenuti nell’assistenza materno-infantile, la
prevalenza dei NP non mostra alcuna tendenza alla riduzione nel tempo, anche per l’insorgenza di condizioni materne e gravidiche nuove: la fecondità delle donne in età più avanzata, l’offerta dei percorsi della procreazione medicalmente assistita e i moderni trattamenti di
malattie materne un tempo ritenute incompatibili con la gestazione.
Attualmente i NP in Italia rappresentano il 6,9% della natalità totale, riferita ai nati vivi. Tra i
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Prematurità e gestione dell’infezione da Virus Respiratorio Sinciziale (VRS)
40.000 bambini nati ogni anno prima della 37a settimana di gestazione, 5.600 presentano
un peso corporeo alla nascita inferiore a 1.500 g e devono essere assistiti in maniera particolare, per ridurre la mortalità nel primo mese di vita.
Si deve inoltre tenere presente che la patologia dei NP contribuisce in misura superiore al 90%
al tasso di mortalità infantile, cioè dei soggetti deceduti nel primo anno di vita, ma i suoi effetti
negativi hanno ricadute che possono andare ben al di là di questo periodo.
Ancora oggi si registrano percentuali di grave disabilità di origine perinatale, oscillante
tra lo 0,2 e lo 0,5% dei nati vivi; anche le forme meno gravi comportano un impegno
di risorse umane ed economiche di entità rilevante, tanto per la famiglia quanto per la
società.
Assistenza al NPL’assistenza al NP deve essere attuata nei reparti di Patologia Neonatale e di Terapia Intensiva
Neonatale (TIN) e richiede personale medico e infermieristico specializzato, al fine di ridurre
il rischio di malattia e la mortalità.
Il NP deve essere assistito in incubatrice a temperatura costante di 36,5-37,0 °C. L’umidità
deve essere intorno al 60%, per prevenire la secchezza e l’irritazione delle vie respiratorie,
specie se il NP riceve ossigenoterapia o è intubato. Il neonato viene posto fuori dell’incubatrice
quando riesce a termoregolare e se il graduale passaggio in lettino non comporta una significativa variazione della temperatura, del colorito e dei segni vitali.
Il NP deve essere assistito dal punto di vista respiratorio e cardiocircolatorio. A tale scopo
sono indicati i seguenti strumenti di diagnosi e monitoraggio:
• c ardiomonitor, per il continuo controllo della frequenza cardiaca e respiratoria;
• P
O2 transcutaneo, per monitorare la tensione parziale di ossigeno;
• s aturimetro, per monitorare per via transcutanea la saturazione di ossigeno dell’emoglobina;
• a
pparecchio radiografico portatile;
• p
ossibilità di effettuare in situ esami ematochimici di urgenza (glicemia, calcemia, elettroliti sierici, emogasanalisi ecc.);
• p
ossibilità di controllare i principali parametri ematochimici con micrometodi;
• p
ossibilità di dare eventuale assistenza respiratoria con CPAP (assistenza a pressione
positiva attraverso cannule nasali) o con ventilazione meccanica, previa intubazione.
Il monitoraggio del NP è essenziale in quanto la maggior parte di questi neonati può presentare crisi di apnea, spesso con riduzione della frequenza cardiaca e del tasso di ossigeno nel
sangue.
La somministrazione di ossigeno deve essere attentamente controllata per evitare la comparsa
di un grave danno oculare: la retinopatia del pretermine.
È molto importante prevenire le infezioni apportando adeguate misure profilattiche: lavaggio
delle mani, sterilizzazione delle incubatrici, uso di materiale monouso.
Devono inoltre essere monitorate e rapidamente corrette l’iperbilirubinemia e l’anemia.
Per quanto riguarda l’alimentazione è importante assicurare un adeguato apporto idrico e
calorico tramite l’alimentazione per via orale o, se necessario, per via parenterale. L’apporto
idrico raccomandato nel pretermine è di 70-80 ml/kg il primo giorno, con incrementi giornalieri di 10-20 ml/kg, fino a 180 ml/kg all’8°-10° giorno (in caso di fototerapia aumentare di
20-30 ml). L’apporto calorico raccomandato è di 120-130 kcal/kg/die.
Il latte materno è l’alimento più tollerato anche se presenta per i NP una relativa carenza
proteica. Per questi bambini è preferibile ricorrere al latte delle madri che hanno partorito
prematuramente, perché è più ricco di proteine, oltre che di lipidi, sodio, cloro e IgA rispetto
Prematurità e gestione dell’infezione da Virus Respiratorio Sinciziale (VRS)
11
al latte di donne che hanno partorito a termine. In mancanza di latte materno si utilizzano
formule per prematuri.
Per i NP sani può essere praticata l’alimentazione per via orale; per quelli che pesano meno di
1.500 g di solito è effettuata l’alimentazione attraverso un sondino nasogastrico (gavage). Nei
NP, specie se di basso peso e con patologie intercorrenti, l’alimentazione deve essere iniziata
con prudenza a causa dell’elevata frequenza di enterocolite necrotizzante (NEC). Si inizia
con piccole quantità di latte e incrementi limitati, e le modifiche saranno apportate in base
alla tolleranza individuale. Prima del gavage si deve controllare il ristagno gastrico e ridurre
la quota di latte da somministrare in presenza di ristagno superiore al 30% della quantità di
latte somministrata nella poppata precedente.
La comparsa di vomito e distensione addominale, eventualmente associati ad altri sintomi,
come crisi di apnea o acidosi, impone la sospensione dell’alimentazione orale.
Il compito della moderna assistenza perinatale è quello di individuare e, ove possibile, eliminare i fattori prenatali che predispongono al danno neurologico, evitare, contenere e correggere i numerosi e complessi fattori di rischio post-natali.
Gestione del rischio Fattori di rischio sulla maturazione cerebrale
L’assistenza in TIN deve valutare oltre ai fattori di rischio medico anche i fattori di rischio
del normale processo di maturazione delle funzioni cerebrali legati alle stimolazioni visive,
uditive, tattili, dolorifiche cui il NP è generalmente sottoposto, sconosciute nella loro qualità e
intensità al feto.
Ne scaturisce la teorizzazione che l’ambiente al quale il NP è abnormemente esposto vada
modificato in funzione delle fasi e delle caratteristiche del livello maturativo raggiunto dal
singolo individuo e vada quindi adattato alle esigenze funzionali e contestuali, attraverso una
serie di misure, scelte dal personale assistenziale e dai genitori, in base a quanto il NP stesso
richiede. Il presupposto è comprendere le specifiche esigenze del neonato, scegliere le misure
ritenute più idonee e valutare i risultati ottenuti.
Su questi principi si sono basati una serie di interventi (“Minimal handling”, “Clustering care”,
“Postural care”) o misure comportamentali (“Kangaroo care”, NIDCAP) tutti con obiettivo di
ridurre per il NP le sorgenti di stress e quindi i comportamenti compensatori negativi, oltre alla
promozione delle competenze di autoregolazione, per garantire una normale motricità, degli
stati comportamentali e delle capacità relazionali.
Anche se la maggior parte di questi interventi derivano da studi osservazionali o da trial controllati e randomizzati di piccole dimensioni la loro valenza assistenziale non è inferiore alle
più avanzate metodiche di terapia intensiva. È raccomandabile che il personale medico e paramedico li inserisca nel proprio comportamento professionale attraverso continui programmi
di formazione.
Fattori di rischio microbiologico
Il controllo dell’ambiente microbiologico della TIN è tanto difficile quanto oneroso, in
termini di risorse sia economiche sia umane. Nessun metodo, da solo, risulta sufficiente
allo scopo. È quindi necessario impegno da parte di ogni componente della TIN e collaborazione di tutte le strutture dell’ospedale, per articolare strategie vincenti con il più
basso costo.
12
Prematurità e gestione dell’infezione da Virus Respiratorio Sinciziale (VRS)
Gli elementi base per il controllo microbiologico della TIN si possono sintetizzare nei
seguenti punti:
• c ontrollare il sovraffollamento con un’adeguata distribuzione degli spazi e degli ambienti in relazione al numero dei neonati, regolamentando il numero dei visitatori e
promuovendo la scrupolosa attenzione alle norme igieniche del reparto. I genitori possono essere ammessi liberamente e incoraggiati alle visite dei propri neonati; ai nonni
è consentito l’ingresso una tantum e non è ammesso l’ingresso ai visitatori con diverso
grado di parentela, anche se la letteratura non ha dimostrato la correlazione tra visite
di fratelli e sorelle del neonato sano e colonizzazione batterica;
• e
vitare la colonizzazione da parte di altri neonati con il monitoraggio di routine degli
esami colturali del neonato all’ingresso nella TIN. Predisporre per ogni neonato materiali di assistenza personale (fonendoscopi, lacci emostatici, termometri ecc.). Adottare
tecniche di isolamento adeguate al livello di infettività della malattia e in presenza di
malattie a trasmissione aerea (virus respiratorio sinciziale, adenovirus ecc.). Si deve
tenere presente che l’isolamento stretto e in locali separati non consente la sorveglianza
intensiva del neonato da parte del personale, inoltre è costosa in termini di risorse umane e di attrezzature, quindi è da evitarsi quando è possibile:
• la colonizzazione da parte del personale con il rispetto rigoroso di tutte le norme igieniche (lavaggio delle mani in primo luogo, sia del personale sia dei visitatori), con l’uso
di protocolli standardizzati di assistenza, con l’allontanamento del personale portatore
di infezione;
• o
ttimizzare le procedure invasive intravascolari con l’accurata disinfezione della cute, l’adozione delle tecniche in totale asepsi chirurgica, l’impiego di set e linee infusionali monouso;
• o
ttimizzare la terapia ventilatoria con l’utilizzo di set di ventilazione monouso. Praticare
manovre di aspirazione tracheale in asepsi, con una corretta gestione e sostituzione dei
set di ventilazione;
• s omministrare antibiotici mirati in base all’antibiogramma e utilizzare la profilassi antibiotica solo quando indicato.
Altre norme importanti per la difesa dell’ambiente neonatale sono le seguenti:
• v alutazione periodica delle condizioni batteriologiche ambientali (superfici, piani di
lavoro, arredi, rubinetti e lavabi, reservoir d’acqua nelle attrezzature, aria, incubatrici);
• m
onitoraggio microbiologico costante del neonato;
• m
onitoraggio microbiologico periodico e mirato del personale;
• m
onitoraggio microbiologico esteso a tutti i visitatori (in caso di epidemie);
• identificazione precoce e isolamento dei portatori di microrganismi resistenti e dei neonati infetti;
• e
same colturale sistematico dei presidi invasivi dopo l’uso.
Dopo la dimissioneTutti i NP al momento della dimissione devono essere presi in cura ambulatoriale e devono
dalla TINessere seguiti almeno fino ai tre anni di vita.
Le
valutazioni cliniche e strumentali standard in regime ambulatoriale includono:
• v isita pediatrica con valutazione antropometrica;
• revisione dell’alimentazione, dei supplementi (vitamine, ferro) e delle terapie farmacologiche;
• v alutazione di alcuni problemi tipici della prematurità (reflusso gastroesofageo, problemi di alimentazione, anemie, ernie, angiomi ecc.);
• v alutazione neurologica e psicomotoria;
Prematurità e gestione dell’infezione da Virus Respiratorio Sinciziale (VRS)
13
•
•
•
•
v isita oculistica;
e
lettrocardiogramma dopo la dimissione, se non eseguito durante il ricovero;
e
cografia delle anche (3 mesi età corretta);
e
cografia encefalo.
Altre valutazioni sono definite in base alla storia clinica del paziente.
Gli esami ematochimici programmati più frequentemente includono: emocromo, funzionalità
epatica e renale, elettroliti con fosforo e magnesio, bilancio del ferro.
I pazienti che hanno ricevuto trasfusioni di emoderivati sono sottoposti a controllo sierologico
per HIV, epatite B e C sei mesi dopo l’ultima trasfusione, previo consenso informato per l’HIV.
Successivamente la frequenza delle valutazioni cliniche e strumentali sono definite dal pediatra dell’ambulatorio e dai consulenti. I pazienti ad alto rischio o i pazienti nei quali sono già
state identificate problematiche specifiche sono valutati subito dopo la dimissione e successivamente con visite frequenti.
Da queste considerazioni scaturiscono inderogabili le esigenze del NP che deve poter disporre:
• d
i una rete assistenziale di sorveglianza della gravidanza, per prevenire la comparsa di
rischi materno-fetali e per individuare tempestivamente quelli ormai in essere, che vanno
affidati alle cure di centri specialistici;
• d
i Centri di III livello con le caratteristiche di Unità di Medicina Perinatale, nei quali si
integrino competenze ostetriche e neonatologiche, per assistere le patologie più gravi
della gravidanza e del neonato;
• d
i un Esperto di rianimazione del neonato pretermine, per ridurre i rischi nei primi minuti
di vita;
• d
i TIN in numero adeguato;
• d
ella presenza libera dei genitori all’interno delle TIN;
• d
i centri di follow-up dedicati, collegati alle TIN e ai servizi territoriali e ospedalieri di
diagnosi, cura e riabilitazione delle patologie più frequentemente presentate dal NP;
• d
i programmi di assistenza sociale destinati alla correzione dei fattori socio-demografici
legati all’ambiente e allo stile di vita familiare;
• d
i progetti di didattica finalizzata e di programmi di inserimento sociale.
DirittiAllo scopo di sviluppare politiche di sostegno per i NP e le loro famiglie è stato redatto nel
2011, in Italia, il “Manifesto dei Diritti del Bambino Nato Prematuro” a cura della Società
Italiana di Neonatologia e della Società Italiana di Ostetricia e Ginecologia, primo e unico
esempio al mondo di percorso codificato al quale potranno ispirarsi tutti gli individui, le
organizzazioni nazionali e internazionali e le istituzioni che collaborano all’argomento.
È da intendersi che ogni diritto si applicherà, per equipollenza e parità, anche al neonato a
termine con patologie richiedenti il ricovero.
Il Manifesto è composto da dieci articoli:
Art. 1
Il neonato prematuro deve, per diritto positivo, essere considerato una persona.
Art. 2
Tutti i bambini hanno diritto di nascere nell’ambito di un sistema assistenziale che garantisca loro sicurezza e benessere, in particolare nelle condizioni che configurino rischio di
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Prematurità e gestione dell’infezione da Virus Respiratorio Sinciziale (VRS)
gravidanza/parto/nascita pretermine, di sofferenza feto-neonatale e/o di malformazioni
a esordio postnatale.
Art. 3
Il neonato prematuro ha diritto a ogni supporto e trattamento congrui al suo stato di salute e
alle terapie miranti al sollievo dal dolore. In particolare ha diritto a cure compassionevoli e
alla presenza dell’affetto dei propri genitori anche nella fase terminale.
Art. 4
Il neonato prematuro ha diritto al contatto immediato e continuo con la propria famiglia, dalla quale deve essere accudito. A tal fine nel percorso assistenziale deve essere sostenuta la
presenza attiva del genitore accanto al bambino, evitando ogni dispersione tra i componenti
il nucleo familiare.
Art. 5
Ogni neonato prematuro ha diritto a usufruire dei benefici del latte materno durante tutta la
degenza e, non appena possibile, di essere allattato al seno della propria mamma. Ogni
altro nutriente deve essere soggetto a prescrizione individuale quale alimento complementare
e sussidiario.
Art. 6
Il neonato prematuro ricoverato ha il diritto di avere genitori correttamente informati in modo
comprensibile, esaustivo e continuativo sull’evolvere delle sue condizioni e sulle scelte terapeutiche.
Art. 7
Il neonato prematuro ricoverato ha il diritto di avere genitori sostenuti nell’acquisizione delle
loro particolari e nuove competenze genitoriali.
Art. 8
Il neonato prematuro ha diritto alla continuità delle cure post ricovero, perseguita attraverso un
piano di assistenza personale esplicitato e condiviso con i genitori, che coinvolga le competenze sul territorio e che, in particolare, preveda, dopo la dimissione, l’attuazione nel tempo di
un appropriato follow-up multidisciplinare, coordinato dall’équipe che lo ha accolto e curato
alla nascita e/o che lo sta seguendo.
Art. 9
In caso di esiti comportanti disabilità di qualsiasi genere e grado, il neonato ha il diritto di ricevere le cure riabilitative che si rendessero necessarie e di usufruire dei dovuti sostegni integrati
di tipo sociale, psicologico ed economico.
Art. 10
Ogni famiglia di neonato prematuro ha il diritto di vedere soddisfatti i propri speciali bisogni,
anche attraverso la collaborazione tra istituzioni ed Enti appartenenti al Terzo Settore.
Prematurità e gestione dell’infezione da Virus Respiratorio Sinciziale (VRS)
15
Punti chiave
• In Italia i neonati prematuri rappresentano il 6,9% della natalità totale, riferita ai nati
vivi. Tra i 40.000 bambini nati ogni anno prima della 37a settimana di gestazione
5.600 presentano un peso corporeo alla nascita inferiore a 1.500 g.
• L’assistenza al NP deve essere attuata nei reparti di Patologia Neonatale e di Terapia
Intensiva Neonatale e richiede personale medico e infermieristico specializzato, al
fine di ridurre il rischio di malattia e la mortalità.
• L’assistenza in TIN deve valutare oltre ai fattori di rischio medico anche i fattori di
rischio del normale processo di maturazione delle funzioni cerebrali.
• Il controllo dell’ambiente microbiologico della TIN è fondamentale ed è difficile e oneroso in termini sia di risorse economiche sia umane. È necessario un impegno da parte
di ogni componente della TIN e la collaborazione di tutte le strutture dell’ospedale per
articolare strategie vincenti con il più basso costo.
• Tutti i NP al momento della dimissione devono essere presi in cura ambulatoriale e
devono essere seguiti almeno fino ai tre anni di vita.
• Allo scopo di sviluppare politiche di sostegno per i NP e le loro famiglie è stato redatto
nel 2011, in Italia, il “Manifesto dei Diritti del Bambino Nato Prematuro”.
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Prematurità e gestione dell’infezione da Virus Respiratorio Sinciziale (VRS)
Le infezioni respiratorie nel neonato e nel lattante
PolmoniteLa polmonite è l’infezione respiratoria di una certa gravità più frequente nel neonato prematuro
e a termine. La polmonite può essere contratta sia nell’utero sia nel primo periodo neonatale, è
causa di morte nel 5,5% dei nati morti e dei decessi perinatali e rappresenta il 90% dei decessi
per infezione. Poiché può essere prevenuta o trattata con successo, quando prontamente
riconosciuta, è importante per chiunque sia responsabile della cura di un neonato conoscere i
fattori predisponenti e le caratteristiche cliniche.
I fattori che favoriscono la penetrazione di microrganismi dalla vagina all’interno della cavità uterina, cioè un’infezione ascendente, sono rappresentati dalla rottura prematura delle
membrane, dal travaglio prolungato anche con membrane integre e dalle eccessive manovre
ostetriche. La presenza di germi patogeni nel tratto genitale e urinario della madre è in rapporto significativo con la polmonite congenita: infatti il microrganismo presente nella coltura del
polmone del neonato è spesso lo stesso. Il rischio di morte fetale è aumentato del 25% circa
per la rottura prematura delle membrane, il 32% dei decessi è dovuto a infezione contratta
prima o durante il parto. Usando come indice di valutazione l’infezione placentare, l’incidenza dell’infezione è dell’1% se le membrane si sono rotte da meno di 35 ore e del 52% se si
sono rotte da più di 35 ore.
L’ipotesi di infezione ascendente è sostenuta dalla identità fra i germi presenti in vagina e
quelli nelle vie respiratorie del neonato, dalla progressione dei segni di infiammazione delle
membrane a partire dalle zone più vicine alla vagina e dai reperti ottenuti sulle placente gemellari nelle quali il gemello più vicino all’ostio cervicale era infettato più di frequente.
In presenza di infezione materna è anche possibile l’infezione ematogena placento-fetale,
come si verifica per la toxoplasmosi, la malattia da inclusioni citomegaliche e le infezioni da
Coxsackie e Listeria che si possono associare con la polmonite, benché di solito altri apparati
e sistemi siano più gravemente compromessi.
In alcune infezioni, come la tubercolosi, la placenta stessa risulta infetta e immette microrganismi nel liquido amniotico, che il feto può aspirare. In alcune infezioni virali, la placenta può
apparire normale, il che fa pensare che i virus possano attraversare villi intatti.
L’infezione può essere contratta durante il passaggio attraverso il canale da parto, come si verifica
per esempio con l’herpes simplex e la varicella-zoster. In una serie di 15 bambini nati da madri
con varicella in atto, quattro di essi hanno presentato eruzione varicellosa tra il 9° e il 20° giorno
di vita, il che dimostra che alcuni avevano contratto la malattia prima del parto, altri al momento
del parto stesso. Il decorso clinico è di solito benigno, benché siano stati descritti casi di exitus. I
NP corrono rischi maggiori di quelli a termine sia per quanto riguarda le infezioni ematogene sia
per quelle canalicolari, con un’incidenza tre volte maggiore di infezione placentare.
Gli stafilococchi, l’E. coli e gli streptococchi sono i germi più frequentemente isolati nelle colture di liquido amniotico o dalle autopsie di neonati deceduti per polmonite.
Diagnosi
L’infiltrazione leucocitaria del cordone ombelicale, riscontrata all’esame istologico, dimostra la
presenza di amniosite, che può essere associata a polmonite fetale. La presenza di amniosite
non significa sempre malattia del neonato, né per converso la sua assenza garantisce la mancanza di infezione. Nondimeno la correlazione è abbastanza stretta, tanto che, in qualche
caso, può costituire un utile sussidio diagnostico. Anche lo striscio di succo gastrico aspirato
può mettere in evidenza leucociti polimorfonucleati che fanno pensare alla amniosite.
Prematurità e gestione dell’infezione da Virus Respiratorio Sinciziale (VRS)
17
Quadro clinico
Il neonato che contrae l’infezione alla nascita o subito dopo può nascere morto o gravemente
ammalato.
L’inizio della respirazione può essere ritardato, e, quando iniziatasi, può essere difficoltosa e
insufficiente, con periodi di apnea superiori a 10 secondi e rientramenti inspiratori. I neonati
sono di solito ipotermici per un periodo più lungo del normale, specialmente se prematuri; se
sopravvivono per qualche ora possono presentare febbre, che raramente supera i 39,5 °C. La
febbre è più comune nei nati a termine che nei prematuri.
All’auscultazione del torace si possono apprezzare rantoli; talvolta nella fase terminale si instaura scompenso cardiaco, con epatomegalia ed edema polmonare. Non vi sono variazioni
considerevoli nel conteggio dei globuli bianchi, ma sia una diminuzione al di sotto dei 5.000/
mmc sia un aumento al di sopra dei 15.000/mmc sono indicativi per un’infezione. L’ipotermia
è di regola nei neonati molto piccoli; a temperatura ambientale costante, un leggero aumento
della temperatura corporea, anche a livelli inferiori alla norma, potrà far sospettare l’infezione.
Reperti radiografici
La radiografia del torace è il mezzo diagnostico più utile. I quadri radiologici più frequenti
nei primi giorni di vita sono costituiti da addensamenti sfumati, disomogenei, bilaterali, ma
talvolta unilaterali e centrali.
Terapia
Non appena si ottengano le colture, possibilmente entro un’ora dalla nascita, si devono somministrare antibiotici in presenza di qualunque segno clinico o radiologico di polmonite. Quando
non siano presenti sintomi, ma vi è una evidente infiammazione della placenta o una storia di
travaglio di durata superiore alle 24 ore, con rottura intempestiva delle membrane, il rischio
di polmonite è tale da giustificare il prelievo di colture dal naso, dalla gola e dal sangue del
neonato e instaurare una terapia antibiotica.
Sempre in assenza di sintomi ma con tempi minori di rottura delle membrane e di travaglio, vi
sono differenze di opinioni sulla condotta da eseguire. Poiché la prova dell’infezione è costituita dall’infiammazione del funicolo, documentabile su sezioni al congelatore, si può rinviare
il trattamento antibiotico dopo i risultati di questi esami se il neonato appare in buone condizioni. Se vi è una probabilità che il neonato sia stato esposto all’infezione, è sempre indicato
eseguire una serie di colture.
Non vi è uniformità di opinione sull’antibiotico di scelta nella profilassi della polmonite o della
sepsi, in assenza di un germe noto. La probabilità che il neonato sia portatore dello stesso
microrganismo presente nella vagina materna è abbastanza elevata da giustificare l’uso di un
antibiotico, o di un’associazione di antibiotici, attivo sia sui gram positivi che sui gram negativi. Uno dei problemi principali per la scelta degli antibiotici da usare nei neonati è costituito
dagli eventuali effetti collaterali dannosi che possono verificarsi se i sistemi di neutralizzazione
e di escrezione non sono completamente sviluppati.
TubercolosiSe la madre ha una tbc miliare, il neonato deve essere sottoposto a esami approfonditi, comprendenti
striscio e coltura dell’aspirato gastrico e anche del liquido cefalorachidiano, radiografia del torace
e analisi dell’urina. Il test alla tubercolina in neonati di questo tipo può restare negativo per tre-
18
Prematurità e gestione dell’infezione da Virus Respiratorio Sinciziale (VRS)
cinque settimane, e, se il neonato ha una forma grave, può restare anergico. La separazione
del neonato dalla madre è ovvia, ed è appropriata una terapia con Isoniazide (10 mg/kg/die)
anche in assenza di segni clinici della malattia. Si devono controllare i livelli ematici di Isoniazide
perché il neonato metabolizza il farmaco molto lentamente. In caso di malattia manifesta si deve
aggiungere un secondo farmaco scelto in relazione alla sensibilità del germe. Nel caso di neonati
di madre in cura per tubercolosi è opportuno separare il neonato dalla madre fino a che il suo
escreato rimane positivo. Quando la madre risulta negativa, può prendersi cura del bambino, ma
si deve tenere presente che il bambino è ancora sottoposto al rischio di infezione e pertanto deve
essere controllato accuratamente ogni mese.
Nel caso di neonati di madre con pregressa tubercolosi, se la madre ha smesso la terapia da
meno di 5 anni è indicata una radiografia del torace post partum e controlli accurati sia del
bambino sia della madre.
PneumocystisLa polmonite causata dal protozoo Pneumocystis Carinii (PC) è stata notata specialmente
Cariniiin associazione con l’ipogammaglobulinemia e tra i prematuri nelle nurseries affollate. Le
modalità di trasmissione del microrganismo sono sconosciute. Le epidemie nelle nurseries
di prematuri in Europa fanno pensare che il PC possa essere trasmesso da uomo a uomo
benché non sia chiaro se esistano portatori adulti sani. Dalla letteratura si ricavano anche dati
suggestivi per una modalità di trasmissione transplacentare.
In genere la malattia è diagnosticabile tra la nona e la sedicesima settimana. Il quadro clinico
è contrassegnato da tachipnea, cianosi periorale o periorbitale, tosse e rientramenti inspiratori. All’ascoltazione del polmone il reperto può essere normale oppure possono essere presenti
rantoli crepitanti e/o respiro bronchiale. Il conteggio del globuli bianchi è di solito normale,
con leggera o marcata eosinofilia. Può essere presente febbre di modico grado. L’immagine
radiografica, benché non sia tipica dell’infezione da PC, può mostrare le seguenti immagini:
fini addensamenti granulari nelle regioni ilari e nel parenchima polmonare; air trapping polmonare, enfisema interstiziale e pneumotorace possono complicare la malattia. Talvolta sono
presenti aree di addensamento e di atelettasia. In alcuni casi dubbi è di ausilio la ricerca del
PC nel liquido di lavaggio broncoalveolare. La malattia dura di solito quattro-sei settimane e
si conclude con l’exitus nel 20-50% dei casi.
Polmoniti viraliOltre il 90% delle infezioni respiratorie del lattante è di origine virale.
La diagnosi di laboratorio di una infezione virale può essere eseguita con due approcci differenti:
• l’approccio DIRETTO si avvale di tecniche atte a identificare il virus direttamente nel campione clinico:
3 isolamento virale (coltura);
3 ricerca
di particelle virali (microscopia);
3 ricerca di antigeni virus-specifici (immunoenzimatica, immunofluorescenza);
3 ricerca
di acidi nucleici virali (biologia molecolare).
• l’approccio INDIRETTO si avvale di tecniche in grado di rilevare nel siero dei pazienti la
presenza di anticorpi contro specifici antigeni virali.
Il gold standard delle metodiche di diagnosi virologica è rappresentato dalle colture virali tissutali che però nella routine ospedaliera presentano inconvenienti di tipo operativo, richiedono
lunghi tempi di esecuzione e sono costosi.
La ricerca e l’identificazione del virus direttamente nel campione clinico prevedono l’utilizzo di
metodiche rapide, in grado di fornire una risposta al quesito diagnostico in poche ore oppure, al
Prematurità e gestione dell’infezione da Virus Respiratorio Sinciziale (VRS)
19
più, in giornata: permettono di identificare gli antigeni virali nel tampone faringeo e nei liquidi di
lavaggio nasale e rappresentano il sistema più pratico e più spesso usato. Le tecniche più utilizzate sono l’immunofluorescenza (IF), l’immunoperossidasi (IP) e l’immunoenzimatica (ELISA, EIA),
utili per la diagnosi di infezioni da virus respiratorio sinciziale (VRS), virus parainfluenzali e virus
influenzali, coronavirus, più frequentemente coinvolti nelle infezioni respiratorie del lattante.
Attualmente per molte diagnosi virologiche si impiega la tecnica della ricerca di acidi nucleici
che permette la rilevazione di quantità infinitesimali di acidi nucleici virali.
Rapida e altamente sensibile è la tecnica RT-PCR (Reverse Transcriptase-Polymerase Chain Reaction), variante della tecnica PCR che consente di amplificare una molecola di DNA partendo
da un insieme di RNA totali estratti da un tipo cellulare. La RT-PCR è largamente impiegata per
la diagnosi delle infezioni influenzali, parainfluenzali, da VRS, da adenovirus e da coronavirus.
L’importanza di una corretta e rapida diagnosi di infezione virale ha fondamentalmente lo
scopo di evitare terapie antibiotiche inutili, e quindi potenzialmente dannose, e di impostare
idonee misure igienico-ambientali ed eventuali trattamenti profilattici.
La diagnosi sierologica di ricerca degli anticorpi antivirali si basa essenzialmente sulla ricerca
di IgM (indice di infezione in atto o recente). I test sierologici hanno scarso valore clinico-diagnostico in quanto la positivizzazione del test è tardiva rispetto all’evoluzione della malattia.
Un’eccezione importante è rappresentata dalle infezioni da citomegalovirus (CMV) del periodo neonatale che possono causare polmoniti subdole a lento decorso; in questi casi la ricerca
delle IgM anti-CMV può avere un valore clinico-diagnostico.
Infezione da HIV (Human Immunodeficiency Virus)
La diagnosi di infezione da HIV in soggetti di età superiore a 18 mesi si basa sulla ricerca di
anticorpi con test ELISA, IF e per maggiore sicurezza il Western Blot, che permette l’identificazione di Abs diretti verso singole e specifiche proteine virali. Nei figli di madre sieropositiva, prima dei 18 mesi, le indagini sierologiche possono essere falsate da anticorpi materni
trasmessi, che possono persistere anche fino a 24 mesi. Per tale motivo la diagnosi si può
effettuare attraverso la ricerca del DNA virale con la tecnica PCR: il soggetto viene ritenuto non
infetto se i test virologici risultano negativi almeno 3 volte.
Infezioni virali più frequenti
Oltre duecento tipi di virus possono infettare l’apparato respiratorio, la maggioranza di essi è
associata a manifestazioni respiratorie assai variabili e multiformi, dalla sintomatologia della
rinite fino al quadro della polmonite. Molto importante è l’associazione del quadro clinico con
i dati della stagionalità epidemica. In alcuni casi l’associazione di questi due elementi clinici
consente di arrivare a una diagnosi eziologica con un accettabile grado di affidabilità.
I gruppi virali più spesso responsabili di infezioni respiratorie del lattante sono i virus influenzali, il virus respiratorio sinciziale (VRS), gli adenovirus, i coronavirus e i rinovirus.
Virus influenzali
I virus influenzali rappresentano un’importante causa di infezione respiratoria acuta.
Si distinguono tre sierotipi di virus influenzale: A, B e C. Per i sierotipi A e B le manifestazioni
cliniche possono essere anche gravi e richiedere l’ospedalizzazione.
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Prematurità e gestione dell’infezione da Virus Respiratorio Sinciziale (VRS)
Tre sottotipi del tipo A sono responsabili delle infezioni umane. I sottotipi sono classificati in
base a due antigeni di superficie: emoagglutinina (H) e neuraminidasi (N). Oltre i tre sottotipi
che interessano l’uomo altri undici sottotipi sono responsabili di influenza aviaria. I serbatoi animali rappresentano le origini delle influenze pandemiche, come la Hong Kong del
1968-69. Tra i sottotipi A e B si distinguono numerose varianti antigeniche, responsabili della
mancata immunità acquisita dopo l’infezione influenzale. I metodi di laboratorio impiegati
per la diagnosi rapida dei virus A e B sono la RT-PCR, l’immunofluorescenza e il metodo ELISA. L’influenza C interessa prevalentemente l’apparato respiratorio superiore e non presenta
complicazioni di rilievo. Entro il quinto anno di vita la maggioranza dei bambini ha contratto
l’influenza C.
Virus Respiratorio Sinciziale (VRS)
Il VRS è il patogeno respiratorio che più frequentemente infetta i bambini nei primi tre anni
di vita. Il 10-40% di queste infezioni interessa le basse vie aeree (bronchiolite-polmonite) specialmente nei bambini di età compresa tra 1 e 6 mesi, e nei prematuri. Altri virus (influenza,
adenovirus, virus parainfluenzali) possono causare quadri clinici sovrapponibili. La maggiore
frequenza di ospedalizzazione per VRS avviene nei primi sei mesi di vita.
Il VRS è un virus RNA caratterizzato da tre glicoproteine di superficie non emoagglutinanti: G,
F e SH. La proteina G favorisce l’adesione del virus alla cellula, le proteine F e SH determinano
la penetrazione del virus nel citoplasma cellulare e la fusione tra le cellule infettate formando
ampi sincizi. La proteina capsulare M rappresenta l’elemento antigenico più importante per lo
sviluppo di vaccini. Si distinguono due sottotipi di VRS: A e B, entrambi causa di malattia, il
tipo B responsabile delle forme cliniche più aggressive. Il VRS si trasmette attraverso le gocce
di secrezione infetta. La trasmissione aerea è meno importante della trasmissione per contatto.
Gli occhi e il naso sono le parti del corpo più contagianti. Il VRS sopravvive sulle superfici
(dei giocattoli per esempio) per parecchie ore. Può sopravvivere su uno stetoscopio per 6 ore,
su una superficie non porosa per 12 ore e sulle mani per oltre 30 minuti. Il periodo di incubazione dell’infezione è 3-5 giorni e la diffusione del virus si prolunga per un periodo di 3-8
giorni, ma anche fino a 3 settimane nei bambini più piccoli e negli immunodepressi. Il periodo
di diffusione nelle infezioni dell’adulto è 1-6 giorni. La diagnosi rapida si esegue sull’aspirato
nasofaringeo con la tecnica della PCR, con l’ELISA o con l’immunofluorescenza.
Virus parainfluenzali
I virus parainfluenzali appartengono alla famiglia delle Paramixoviridae insieme al virus della
parotite. Dopo il VRS i virus parainfluenzali rappresentano la causa più frequente di infezioni
respiratorie delle basse vie nell’infanzia. I virus parainfluenzali presentano una sola glicoproteina di superficie ad attività emoagglutinante.
Adenovirus
Gli adenovirus sono virus a singolo filamento di DNA in grado di causare in qualsiasi periodo
dell’anno quadri clinici che variano da affezioni respiratorie anche gravi, come polmoniti o
bronchioliti obliteranti, fino a forme di congiuntivite acuta. Le infezioni con i tipi 1, 2, 5 e 6
Prematurità e gestione dell’infezione da Virus Respiratorio Sinciziale (VRS)
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colpiscono più spesso bambini di età inferiore ai due anni. Una faringite essudativa in un bambino di età inferiore ai 2 anni è probabilmente da adenovirus. Le otiti medie rappresentano
una complicanza frequente delle infezioni da adenovirus in questa fascia di età. Raramente
questi virus determinano nel bambino una polmonite acuta necrotizzante. Si tratta di una polmonite spesso fatale, che può lasciare come danno permanente una bronchiolite obliterante.
Coronavirus
Si tratta di una famiglia di virus di difficile diagnosi virologica, che non crescono negli abituali
mezzi di coltura e che vengono soprattutto identificati con il metodo ELISA e la RT-PCR nelle
secrezioni respiratorie o con il dosaggio degli anticorpi specifici nel siero.
I coronavirus causano infezioni delle alte vie aeree, sono anche riportati casi di infezioni da
coronavirus scatenanti episodi di wheezing (respiro sibilante).
Rinovirus
Sono stati descritti oltre 100 sierotipi di rinovirus. Nel periodo infantile questi virus sono causa
frequente di affezioni respiratorie acute delle vie aeree superiori anche se sempre più spesso
sono responsabili di affezioni respiratorie delle basse vie aeree scatenanti riacutizzazioni di
respiro sibilante. L’identificazione dei rinovirus con RT-PCR non ha valore clinico-diagnostico
ma esclusivamente epidemiologico.
Punti chiave
• L a polmonite è l’infezione respiratoria di una certa gravità più frequente nel neonato
prematuro e a termine. La polmonite può essere contratta sia nell’utero sia nel primo
periodo neonatale, è causa di morte nel 5,5% dei nati morti e dei decessi perinatali e
rappresenta il 90% dei decessi per infezione.
• O
ltre il 90% delle infezioni respiratorie del lattante è di origine virale.
• L a RT-PCR è il test di laboratorio più rapido per la diagnosi virologica.
• Il VRS è il virus respiratorio che più frequentemente infetta i bambini nei primi 3 anni di
vita. Il 10-40% di queste infezioni interessa le basse vie aeree (bronchiolite-polmonite)
specialmente nei bambini di età compresa tra 1 e 6 mesi e nei prematuri.
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Prematurità e gestione dell’infezione da Virus Respiratorio Sinciziale (VRS)
Le infezioni da Virus Respiratorio Sinciziale (VRS) e il neonato prematuro
DimensioneL’infezione da Virus Respiratorio Sinciziale (VRS) fu descritta per la prima volta nel 1901 come
del problema“bronchite
acuta catarrale”. Il VRS fu isolato nel 1956 e attualmente è responsabile del 4590% dei casi di bronchiolite, del 15-35% delle polmoniti, del 6-8% delle laringotracheiti, ed è
anche causa di apnea e di otite media.
Il VRS è la causa più diffusa di infezione virale dell’apparato respiratorio nell’infanzia. Il 60%
dei nati contrae l’infezione durante la prima stagione epidemica della propria vita, la quasi
totalità (82%) presenta anticorpi specifici dopo la seconda stagione. Al compimento del quinto
anno di vita virtualmente la totalità dei bambini è stata infettata da VRS.
Nel 2000, negli USA, il VRS era responsabile di 1,7 milioni di visite mediche ambulatoriali, 402.000 prestazioni di pronto soccorso, 236.000 visite negli ambulatori ospedalieri e
86.000 ricoveri ospedalieri di bambini di età inferiore ai cinque anni.
Dal punto di vista dell’economia sanitaria emerge da uno studio americano durato quattro
anni che le visite di emergenza per il VRS sono costate circa 202 milioni di dollari e i costi
ospedalieri legati al VRS come prima diagnosi ammontano a oltre 2,6 miliardi di dollari.
Circa 3 bambini su 100 con infezione da VRS sono ospedalizzati, età media dei casi ricoverati: 2-6 mesi.
Il 5% dei pazienti riceve assistenza ventilatoria meccanica durante la fase acuta dell’infezione.
Da uno studio del 1999 sulla mortalità infantile è emerso che 390 morti erano associate al
VRS. La mortalità da VRS nella popolazione normale è in genere bassa (<1%), ma il rischio di
mortalità sale al 3-5% tra i pazienti cardiopatici, i casi respiratori cronici e i casi di immunodepressione. Anche tra i bambini con affezioni polmonari croniche o cardiopatici il rischio di
mortalità per VRS è aumentato.
L’infezione da VRS interessa anche l’età adulta, con una incidenza annuale simile a quella
dell’influenza A. Ogni anno il VRS è responsabile del 3-7% delle infezioni respiratorie degli
anziani e del 4-10% degli adulti ad alto rischio. Ogni anno il VRS è responsabile nella fascia
di popolazione adulta > 65 anni di circa 170.000 ospedalizzazioni e 10.000 decessi.
In Europa, in Italia in particolare, la dimensione del problema VRS è come negli USA in quanto
non esistono sostanziali differenze climatiche e sociosanitarie tra le due aree geografiche e le
stagioni epidemiche per il VRS sono uguali.
Clinica Il lattante pretermine con VRS può presentare inappetenza, apnea, irritabilità o letargia. L’apnea
è associata al 20% delle ospedalizzazioni per VRS, prevalentemente prematuri o lattanti nei
primi mesi di vita. Nei lattanti è presente modico rialzo febbrile, rinorrea limpida, starnuti,
faringite, tosse, respiro corto, respiro sibilante (wheezing), o dispnea (distress respiratorio).
La tosse e il wheezing sono presenti nel 50% dei bambini con infezione da VRS. Nei bambini
più grandi e negli adulti l’infezione è contrassegnata dai sintomi tipici del raffreddore, cioè
congestione nasale, tosse, febbre.
La malattia da VRS si definisce grave in base al quadro clinico di iponutrizione, distress respiratorio con tachipnea, alitamento delle pinne nasali, ipossiemia. Il wheezing e la rinorrea
sono frequenti anche nelle infezioni da VRS dell’adulto.
Il picco sintomatologico dell’infezione si verifica al quinto giorno di malattia e il quadro clinico si
risolve in genere al settimo-decimo giorno. La tosse può prolungarsi fino a quattro settimane per
la lenta rigenerazione delle cellule ciliate. Nel 50% dei casi persiste il wheezing dopo l’infezione
acuta. Non è comunque chiaro se questa sequela è dovuta all’infezione da VRS o a una precedente ipersensibilità respiratoria reattiva: un incremento delle IgE durante l’infezione sembra essere
Prematurità e gestione dell’infezione da Virus Respiratorio Sinciziale (VRS)
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correlato alla maggiore frequenza e gravità del wheezing dopo la fase acuta. Fino all’età di 6
anni il rischio di wheezing è correlato significativamente alle infezioni da VRS delle basse vie aeree. Dopo i 6 anni la correlazione è meno forte, fino a scomparire del tutto dopo i 13 anni di vita.
Nei bambini che non superano la fase acuta nei tempi attesi è opportuno considerare la presenza di patologie associate di tipo malformativo, metabolico, cardiologico.
Negli adulti dopo la fase acuta segue una condizione di iperreattività respiratoria per quattro
settimane e una completa restitutio ad integrum dopo 4 mesi.
DiagnosiLa diagnosi di malattia da VRS è fondamentalmente clinica. È molto importante eseguire
anamnesi dettagliata circa la presenza dei seguenti fattori di rischio per malattia da VRS: basso
peso alla nascita (< 2.500 g), conviventi in età scolastica o in ambiente familiare affollato,
frequenza in asilo nido, presenza di fratelli e/o sorelle, fumo passivo o altri inquinanti, storia
familiare di asma, affezioni neuromuscolari, anomalie congenite delle vie aeree, basso livello
socioeconomico. I fattori di rischio che aumentano la probabilità di una malattia grave da
VRS sono i seguenti: prematurità, affezioni polmonari croniche, cardiopatie congenite, sesso
maschile, massa corporea < 5 kg, immunodeficienza.
I test diagnostici possono essere utili ma raramente modificano la strategia terapeutica.
Il lavaggio nasofaringeo o le secrezioni tracheali sono fonte di campioni più affidabili rispetto
allo striscio nasale; anche se quest’ultimo è più spesso praticato per la sua facilità di esecuzione. La RT-PCR e l’immunoassay enzimatico (EIA) sono i test rapidi (30’) più usati. I metodi
basati sull’immunofluorescenza diretta o indiretta sono affidabili ma richiedono più ore e personale esperto. Le colture per il VRS richiedono dai 4 giorni alle 6 settimane per la risposta,
necessitano di campioni prelevati con liquido di lavaggio o aspirati, richiedono tempo, sono
costose e di difficile standardizzazione.
L’esame radiologico del torace non è diagnostico ma può mettere in evidenza iperinflazione,
ispessimento peribronchiale o atelettasia.
Il neonatoTutti i neonati pretermine presentano un elevato rischio di contrarre infezioni respiratorie.
pretermineIl problema è legato alla prematurità in sé, perché questi neonati sono stati privati di una
quota fondamentale di anticorpi materni che passano dal sistema immunitario della madre al
feto durante l’ultimo periodo della gravidanza. In più hanno un sistema immunitario ancora
incompleto che li rende particolarmente vulnerabili alle infezioni in genere, anche gravi, e lo
sviluppo dell’apparato respiratorio è rallentato rispetto al neonato a termine.
Questo si verifica anche nella categoria dei cosiddetti “late-preterm”, cioè neonati con età
gestazionale (EG) 34-36 settimane, che spesso hanno un peso corporeo che li potrebbe far
considerare normali ma in realtà hanno un’età gestazionale che è ancora a rischio, in quanto
a 34-36 settimane molti apparati e molte funzioni sono incompleti, compreso il sistema immunitario. Si tratta di neonati particolarmente vulnerabili che possono manifestare patologie
respiratorie gravi da trattare in terapia intensiva. Sono suscettibili a infezioni batteriche e
virali. Tra le infezioni virali il VRS può causare bronchioliti particolarmente impegnative per il
neonato pretermine soprattutto nel periodo epidemico stagionale, che in Italia inizia in novembre e si conclude entro marzo.
L’aumento delle nascite “late-preterm” è in significativo rialzo per molti fattori, tra i quali l’aumento delle gravidanze gemellari e la maggiore protezione delle gravidanze pretermine.
Questi neonati sono a rischio di infezioni gravi da VRS, ciò aumenta il numero di ospedalizzazioni e assistenza intensiva o semi-intensiva. Il VRS è un virus che può influenzare negativamente alcuni parametri e modalità di sviluppo dell’albero respiratorio. Un neonato che nel
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Prematurità e gestione dell’infezione da Virus Respiratorio Sinciziale (VRS)
primo anno di vita contrae un’infezione da VRS rimane più vulnerabile del normale, con una
tendenza a manifestazioni infiammatorie ricorrenti. La maturazione di alcune funzioni viene
in qualche modo rallentata. Il VRS, insieme ad altri fattori quali per esempio il fumo passivo
e l’inquinamento ambientale, è una delle cause di broncopatie ostruttive ricorrenti che soprattutto nel periodo invernale e primaverile si manifestano con wheezing (sibilo respiratorio) e
tosse. Tale condizione nei late-preterm sembra essere più intensa e prolungata: è come se
l’immaturità della funzione respiratoria condizionasse in soggetti predisposti manifestazioni
broncostruttive più intense e prolungate nel tempo. Il VRS quindi non è solo responsabile della malattia acuta ma anche della predisposizione allo sviluppo di condizioni infiammatorie
ricorrenti-croniche durante i primi anni di vita.
TerapiaSecondo le linee guida nazionali e internazionali sul trattamento della bronchiolite da VRS, la
terapia è fondamentalmente di supporto. La maggioranza dei casi può essere assistita a domicilio,
ma il ricovero è necessario in presenza di disidratazione, defedamento, iponutrizione, sofferenza
respiratoria o necessità di ossigenoterapia. Il periodo medio di ospedalizzazione è di 3-7 giorni.
La terapia di supporto comprende l’idratazione orale o endovenosa, la disostruzione nasale
con soluzioni saline di lavaggio e aspirazione nasale profonda, l’apporto nutrizionale preferibilmente orale.
Se la saturazione di ossigeno è < 92% è necessaria l’ossigenoterapia, che comunque deve
essere presa in considerazione se c’è difficoltà a mantenere la saturazione di ossigeno > 92%.
In caso di insufficienza respiratoria o di apnea si deve ricorrere alla ventilazione meccanica
assistita. La terapia intensiva interessa il 5% dei bambini con infezione grave da VRS e senza
altre patologie, e il 20% dei bambini con infezione grave da VRS e con affezioni polmonari
croniche o cardiopatie congenite o immunodepressi. Per ridurre la trasmissione del contagio
devono essere adottate precauzioni per quanto riguarda il contatto con oggetti come i giocattoli o altro da parte dei bambini con VRS.
Broncodilatatori
Nella malattia da VRS non è chiaro il valore terapeutico dei broncodilatatori inalatori come il
salbutamolo o l’adrenalina.
Ampi studi clinici controllati, metanalisi e rassegne sistematiche non convalidano l’impiego routinario dei broncodilatatori nei bambini con VRS. Anche valutazioni a lungo termine non mettono in evidenza vantaggi rispetto al placebo. Tuttavia è ragionevole somministrare un beta-2
agonista con il salbutamolo (0,15 mg/kg/dose) e continuare il trattamento solo in presenza di
una risposta clinica favorevole ben valutabile. Da un’analisi ricavata da studi clinici controllati
è emerso un certo vantaggio rispetto al placebo per l’adrenalina relativamente ai seguenti parametri terapeutici: ossigenoterapia, score clinico di gravità, frequenza e durata dei ricoveri.
I broncodilatatori sono meno efficaci nei prematuri e nei bambini più piccoli a causa della
scarsa penetrazione del farmaco nelle regioni polmonari più periferiche.
Corticosteroidi
I corticosteroidi in tutte le somministrazioni (orale, inalatoria, endovena, intramuscolare)
non sono raccomandati di routine nella terapia della malattia da VRS. È consigliabile la
somministrazione orale di un corticosteroide se si sospetta una bronchite asmatica o una
Prematurità e gestione dell’infezione da Virus Respiratorio Sinciziale (VRS)
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componente respiratoria di tipo reattivo e la somministrazione dei broncodilatatori ha già
dato esito favorevole.
Antibiotici
Gli antibiotici non sono indicati nell’infezione da VRS in quanto di natura virale. Le infezioni
batteriche secondarie a infezione da VRS sono rare (< 1%) e richiedono terapia antibiotica
mirata.
Ribavirina
La ribavirina inibisce la replicazione dei virus a DNA e a RNA.
La ribavirina non è raccomandata di routine nei bambini con bronchiolite da VRS.
Secondo la AAP (American Academy of Pediatrics) tuttavia potrebbe essere presa in considerazione in casi altamente selezionati, o con infezione grave o ad alto rischio, come gli
immunodepressi, i casi di cardiopatia congenita emodinamicamente instabile o i trapiantati.
La ribavirina è un farmaco molto costoso, teratogeno nel ratto, controindicato in gravidanza.
Nel personale di assistenza sono spesso riportati effetti collaterali come cefalea e nausea anche se sono state adottate le dovute precauzioni. In rari casi l’aerosol di ribavirina determina
broncospasmo.
Altri
In recenti sperimentazioni cliniche randomizzate nella bronchiolite da VRS, l’utilizzo per via
inalatoria della soluzione salina ipertonica al 3% è stato associato al miglioramento del quadro clinico e alla riduzione della durata del ricovero.
Le immunoglobuline anti-VRS sono state impiegate nella terapia dell’infezione da VRS senza
risultati soddisfacenti. Anche il palivizumab (anticorpi monoclonali umanizzati ricombinanti
anti-VRS) è stato impiegato in associazione alla ribavirina nella terapia di casi gravi di infezione da VRS in pazienti immunocompromessi. I risultati incoraggianti per la sopravvivenza nei
trattati e l’assenza di effetti collaterali induce a ulteriori studi su questa associazione in caso di
infezione grave da VRS in paziente immunocompromesso.
La terapia con miscele di elio e ossigeno e la ventilazione a pressione positiva continua sono
state testate in piccole sperimentazioni cliniche controllate con pazienti con infezioni gravi.
Anche l’ossido nitrico per inalazione è stato valutato in 12 bambini con bronchiolite da VRS
senza particolare successo.
È riportato un caso di un lattante di 7 mesi con infezione grave da VRS e assistito da ventilazione meccanica ad alta frequenza che ha tratto beneficio dall’inalazione di ossido nitrico.
L’ossigenazione extracorporea attraverso membrane è stata impiegata nella terapia dell’infezione grave da VRS. Con questa terapia sono stati ottenuti successi in casi di neonati prematuri ventilati alla nascita o con displasia broncopolmonare. Comunque per tutti questi agenti
terapeutici sono necessari ulteriori studi clinici controllati prima dell’inserimento nella pratica
clinica della terapia dell’infezione da VRS.
Seguendo l’ipotesi che nella bronchiolite da VRS si verifica la riduzione del surfactant, sono
state condotte alcune sperimentazioni cliniche con il surfactant in pazienti in ventilazione
assistita. I risultati hanno dimostrato una riduzione dell’assistenza ventilatoria e della durata
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Prematurità e gestione dell’infezione da Virus Respiratorio Sinciziale (VRS)
del trattamento intensivo. Sono però necessari altri studi per definire meglio l’argomento. La
DNasi ricombinante nebulizzata (2,5 mg) non è risultata superiore al placebo per la durata
dell’ospedalizzazione o dei giorni di ossigenoterapia in un gruppo di 225 bambini con infezione da VRS trattati con ossigeno.
Punti chiave
• Il VRS infetta ogni anno milioni di bambini, con un notevole impatto socioeconomico.
• L a terapia fondamentale del VRS è di supporto ed è basata sull’idratazione, la nutrizione, il lavaggio delle secrezioni nasali, l’ossigenoterapia se necessaria.
• Il VRS può causare bronchioliti particolarmente impegnative per il neonato pretermine
soprattutto nel periodo epidemico stagionale, che in Italia inizia in novembre e si
conclude ad aprile.
• A
nche i neonati “late-preterm” sono a rischio di infezioni gravi da VRS con aumento
del numero dei ricoveri ospedalieri e in UTI.
Prematurità e gestione dell’infezione da Virus Respiratorio Sinciziale (VRS)
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La prevenzione delle infezioni da VRS
Misure igienichePer la prevenzione dell’infezione da VRS è importante il frequente lavaggio delle mani e la
pulizia con acqua e sapone o un disinfettante delle superfici di contatto intorno ai bambini
con infezione da VRS (giocattoli ecc.). Il paziente con VRS non deve condividere con nessuno
posate o bicchieri. È bene che chi presenta i sintomi di un raffreddore non stia vicino a bambini
ad alto rischio di infezione grave da VRS. Se ciò non è possibile, è raccomandabile coprirsi
la bocca e il naso prima di tossire o starnutire, lavarsi le mani prima di toccare il bambino ed
evitare di baciarlo. Durante la stagione epidemica per il VRS i bambini ad alto rischio devono
restare il meno possibile negli asili nido o altri ambienti potenzialmente contagiosi. In termini
farmacoeconomici grande è il valore della divulgazione e dell’adozione universale di queste
semplici misure che possono ridurre significativamente la diffusione del VRS tra i soggetti a
minor rischio, contribuendo indirettamente anche a ridurre il contagio per i bambini ad alto
rischio di infezioni gravi, producendo grandi benefici umani e sociali.
ImmunoglobulineLe immunoglobuline anti-VRS (VRS-IGIV) sono ricavate da donatori con alti titoli di anticorpi
anti-VRS. Si somministrano per via endovenosa in una infusione della durata di 4 ore una
volta al mese per tutti i mesi della stagionalità epidemica del VRS, iniziando un mese prima
di tale periodo. Il dosaggio è 750 mg/kg/mese. Da due ampie sperimentazioni controllate in
gruppi di bambini ad alto rischio di infezione grave da VRS è emersa l’efficacia delle VRS-IGIV
nel diminuire la frequenza e la durata dell’ospedalizzazione, con anche una riduzione del
trattamento intensivo e dell’assistenza ventilatoria. Gli effetti collaterali riportati sono stati una
moderata riduzione della saturazione di ossigeno, febbre, lieve sovraccarico emodinamico.
È stato documentato un incremento della mortalità tra i bambini con cardiopatia congenita
trattati, per tale motivo attualmente si sconsiglia la profilassi con VRS-IGIV ai bambini con
cardiopatia congenita emodinamicamente significativa.
Dopo l’ultima infusione di immunoglobuline anti-VRS si devono attendere almeno nove mesi
prima di iniziare vaccinazioni con vaccini vivi come varicella, morbillo, parotite, rosolia.
VacciniAttualmente non sono disponibili vaccini anti-VRS. Nel 1966-1967 l’impiego di un vaccino
inattivato con formaldeide fu causa di problemi clinici gravi, con decessi per infezione da VRS tra
i bambini vaccinati. Un vaccino vivo endovena non ha dato risultati soddisfacenti come pure una
sperimentazione con vaccino vivo attenuato. È oggi in fase di sperimentazione un vaccino vivo
adattato al freddo e un vaccino ricombinante a base di adenovirus con proteina G del VRS.
Appare sempre più evidente che l’aumento della risposta infiammatoria al VRS dopo vaccinazione avviene in larga parte per la deplezione delle cellule T regolatorie determinata dal
vaccino. Nel ratto la chemoattrazione selettiva delle cellute T regolatorie nei polmoni dopo il
vaccino è in grado di modulare la risposta infiammatoria al VRS, rendendola meno dannosa
per l’ospite. Si aprono quindi interessanti prospettive per un vaccino efficace e sicuro.
PalivizumabLa difficoltà per ottenere un vaccino efficace ha favorito la ricerca sulla profilassi passiva
contro il VRS. Dal 1998 è in commercio il palivizumab, un anticorpo monoclonale umanizzato
che si attacca alla proteina F del VRS e blocca la fusione delle cellule epiteliali da parte del
virus.
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Prematurità e gestione dell’infezione da Virus Respiratorio Sinciziale (VRS)
Punti chiave
• Il lavaggio delle mani e l’igiene delle superfici di contatto sono la prevenzione oggi
più importante contro il contagio da VRS.
• L a prevenzione con palivizumab è raccomandata nei soggetti a rischio di infezione
grave da VRS, tra cui i prematuri.
Prematurità e gestione dell’infezione da Virus Respiratorio Sinciziale (VRS)
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La profilassi delle infezioni gravi da VRS e Palivizumab
Già nel 2000 la Società Italiana di Neonatologia (SIN) ha affrontato il problema delle raccomandazioni per la prevenzione della malattia da VRS, nel tentativo di dare uno strumento
per la gestione del bambino nato pretermine o con particolari caratteristiche cliniche che lo
classificano con prognosi ad alto rischio in caso di infezione da VRS.
I criteri che hanno orientato la Società Italiana di Neonatologia nel predisporre le nuove raccomandazioni del 2004 sono stati:
1) l’analisi epidemiologica dei dati riguardanti le coorti di neonati e bambini della prima
infanzia a rischio di infezione particolarmente elevato;
2) la valutazione prospettica dei costi relativi alle strategie di profilassi proposte con riferimento ai benefici attesi;
3) la valutazione delle linee guida già pubblicate sull’argomento in ambito internazionale.
Epidemiologia Il VRS è la causa più comune di infezioni delle basse vie respiratorie nei bambini di tutto il
e clinica dellamondo, e colpisce quasi tutti i bambini entro i 2 anni di età in occasione di epidemie annuali
malattia da VRS invernali. La prima infezione non conferisce immunoprotezione e reinfezioni si verificano
frequentemente in occasioni di stagioni successive e per tutta la vita, sebbene di gravità
decrescente in rapporto al crescere dell’età a partire dai 2 anni.
La più tipica manifestazione clinica dell’infezione da VRS nei bambini è la bronchiolite. Circa
l’1-2% dei bambini colpiti da bronchiolite viene ricoverato perché necessita di ossigenoterapia,
reidratazione endovenosa, o altra terapia di supporto. Negli ultimi 20 anni si è osservato un
incremento dell’incidenza di ospedalizzazione legata all’infezione da VRS in bambini di età inferiore ai 4 anni. Tra i bambini di età inferiore ai 2 anni, quelli a maggior rischio di gravi infezioni
delle basse vie respiratorie sono quelli sotto le 6 settimane di vita precedentemente sani, i bambini
nati pretermine, i bambini con patologie cardiache o polmonari e gli immunodepressi.
Studi prospettici internazionali condotti in bambini ospedalizzati per infezione da VRS mostrano come questi bambini abbiano maggiori probabilità di essere ricoverati in unità di terapia
intensiva, con relativa ventilazione meccanica. Circa l’1% dei bambini ricoverati per bronchiolite da VRS muore, ma la mortalità sale al 3% nei bambini con preesistente malattia cardiaca o polmonare. Bambini con broncopneumodisplasia (BPD) o malattia polmonare cronica
conseguente a trattamento della malattia respiratoria associata alla nascita pretermine hanno
una frequenza elevata di nuovo ricovero ospedaliero per infezione acquisita delle basse vie
respiratorie. Sino al 50% dei bambini con infezione virale, in particolare se da VRS, sono a
rischio ricovero per il deterioramento della funzionalità polmonare.
Lo studio PICNIC, condotto nel corso di più epidemie annuali, ha dimostrato che bambini con
malattia polmonare cronica contribuiscono al 13% di tutti i ricoveri ospedalieri, e hanno più
probabilità di degenza lunga in ospedale o in unità di terapia intensiva.
La prematurità risulta un fattore di rischio indipendente per lo sviluppo di grave infezione delle
basse vie respiratorie da VRS. Anche i bambini con altre malattie polmonari non associate a
prematurità (es. polmonite ricorrente da aspirazione, fibrosi cistica, malformazione polmonare
o della gabbia toracica), e in particolar modo quelli in ossigenoterapia domiciliare, sono ad
alto rischio di gravi infezioni delle basse vie respiratorie da VRS. I bambini con cardiopatia
congenita emodinamicamente significativa rappresentano un gruppo a rischio di infezione
grave delle basse vie respiratorie da VRS in quanto presentano una ridotta gittata cardiaca
e una scarsa ossigenazione tissutale. In studi recenti la mortalità ospedaliera di questi piccoli
pazienti è risultata del 3%, la frequenza di ricovero in unità di terapia intensiva del 33% e la
frequenza di ventilazione meccanica del 18% circa.
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Prematurità e gestione dell’infezione da Virus Respiratorio Sinciziale (VRS)
In seguito alla grave epidemia da VRS sviluppatasi a Napoli nel 1979 furono realizzate varie
indagini sugli aspetti epidemiologici dell’infezione da VRS in età pediatrica tra cui uno studio
condotto tra il 1979 e il 1983 che ha coinvolto 267 bambini ricoverati per bronchiolite presso
la Clinica Pediatrica dell’Università “La Sapienza” di Roma.
La percentuale di bambini positivi al VRS è stata del 72% nei mesi di maggior epidemia; la
familiarità per atopia è risultata significativamente maggiore nei bambini con bronchiolite
rispetto a un gruppo di controllo di uguale sesso ed età (52% vs 19%; p < 0,001).
I fattori di rischio valutati in questo studio comprendevano l’esposizione al fumo passivo,
risultato significativamente maggiore nei bambini con bronchiolite rispetto ai controlli (55%
contro 42%; p < 0,05) e la frequenza dell’allattamento materno, significativamente inferiore
nei malati rispetto ai controlli.
Nel 1999 è stato effettuato un sondaggio nazionale che ha coinvolto 344 pediatri in 270 centri italiani per valutare la prevalenza dell’infezione da VRS e il suo impatto clinico sui bambini.
Il 66% degli intervistati aveva ricoverato bambini per malattie respiratorie da VRS. Tra i più
frequenti fattori di rischio: bassa età gestazionale (< 35 settimane), presenza di broncopneumodisplasia (BPD), immunodeficienza, cardiopatia congenita.
Lo studio RADAR (Ricerca sulle Ammissioni ospedaliere DA virus Respiratorio sinciziale) è stato condotto per studiare l’eziologia, i quadri clinici e i fattori di rischio di bambini ricoverati
in ospedale per infezioni delle basse vie respiratorie. Nello studio sono stati arruolati 1.232
bambini ricoverati in 32 centri italiani, dal 1° novembre 1999 al 30 aprile 2000. Il 41% di
questi bambini è risultato positivo al VRS. Il picco epidemico dell’infezione da VRS si è verificato in febbraio, mentre la più bassa prevalenza della positività al VRS è stata a novembre (p <
0,05). Diagnosi clinica al ricovero: bronchiolite nel 67% dei casi, bronchite sibilante nel 18%
dei casi, polmonite nel 15%. Nel gruppo affetto da bronchiolite la percentuale di pazienti positivi al VRS è stata maggiore nei bambini con età gestazionale ≤ 33 settimane (60%) rispetto
a quelli con età gestazionale ≥ 36 settimane (47%; p < 0,05). Oltre alla prematurità, gli altri
fattori di rischio per bronchiolite grave da VRS comprendevano l’esposizione al fumo passivo,
risultata più elevata nei soggetti con bronchiolite rispetto a quelli con bronchite sibilante (p <
0,04), e l’ordine di genitura in quanto la presenza del VRS era maggiore tra i bambini nati
dopo 3 o 4 fratelli (61%) rispetto ai primogeniti (48%; p < 0.05).
Per descrivere la storia naturale della patologia respiratoria è stato disegnato lo studio FREE
(Flogosi Respiratorie nell’Età Evolutiva), di tipo osservazionale, prospettico, che ha arruolato
187 bambini ospedalizzati nei primi 2 anni di vita per infezioni delle basse vie respiratorie,
che avevano precedentemente partecipato allo studio RADAR.
A un anno dalla dimissione si riscontrò un’elevata frequenza di sintomi respiratori: 152 bambini (81%) con infezioni respiratorie senza ricovero, 21 soggetti (11%) nuovamente ricoverati
per infezioni delle basse vie respiratorie, 68 bambini (36%) con bronchite asmatica e 17 (9%)
con asma.
Lo studio epidemiologico italiano denominato “Osservatorio VRS” è stato condotto su bambini
di età = 4 anni visitati al Pronto Soccorso di 14 centri pediatrici italiani per sospetta infezione
delle basse vie aeree, in tre stagioni epidemiche consecutive (ottobre 2000-aprile 2001, ottobre 2001-aprile 2002, ottobre 2002-aprile 2003). In questo periodo sono stati visitati complessivamente 29.681 bambini, di cui il 5% sottoposto a test immunoenzimatico di campioni
di secrezioni nasali o faringee per la ricerca del VRS. Il 22% dei bambini testati risultò positivo
al test (31% il primo anno dello studio, 19% il secondo e 22% il terzo), ma la percentuale di
positivi era maggiore nei bambini ospedalizzati. Il picco dell’infezione si è verificato in febbraio per le stagioni 2000-2001 e 2002-2003 e in marzo per la stagione 2001-2002, mentre
l’incidenza più bassa è stata documentata nel mese di ottobre.
La comparsa dell’infezione è stata più precoce nelle regioni del Nord e Centro Italia rispetto
Prematurità e gestione dell’infezione da Virus Respiratorio Sinciziale (VRS)
31
al Sud Italia. Tra i fattori di rischio più importanti per lo sviluppo di infezione delle basse vie
respiratorie da VRS vi erano la giovane età (< 1 anno di vita) da sola o associata al sesso
(maschile), alla bassa età gestazionale (< 35 settimane), al basso (< 2,5 kg) o molto basso
(< 1,5 kg) peso alla nascita, alla presenza di fratelli più grandi, alla concomitanza di BPD o
malattia polmonare cronica, alla presenza di genitori con allergie, a particolari condizioni
socio-economiche. Complessivamente il 49% dei bambini con infezione da VRS è stato ricoverato in ospedale. La bronchiolite è stato il quadro clinico più frequente di infezione delle basse
vie respiratorie da VRS.
Nella Tabella 1 sono riportati i principali fattori di rischio per malattia da VRS ricavati dallo
studio RADAR e dalle tre stagioni dello studio “Osservatorio VRS”.
RADAR
(n = 411 soggetti VRS+)
% soggetti VRS+
Osservatorio VRS
(ospedalizzati)
Osservatorio VRS
(tutti)
(n = 172 soggetti VRS+)
% soggetti VRS+
(n = 355 soggetti VRS+)
% soggetti VRS+
11
3
2
BPD
5
8
9
Età gestazionale
= 32 sett.
= 33-35 sett.
5
5
6
4
4
3
Peso alla nascita
< 1,5 kg
1,5 - < 2,5 kg
3
12
4
13
2
11
Età
< 3 mesi
3 - < 6 mesi
3 - < 12 mesi
37
24
26
33
23
24
22
20
22
Sesso maschile
61
58
56
Esposizione
al fumo passivo
35
49
51
Assenza
di allattamento materno
41
32
27
Familiarità per atopia
52
45
41
Alto ordine di genitura
(= 3)
20
16
17
Elevato numero
di fratelli (= 3)
9
7
11
Frequentazione
di comunità scolastiche
6
10
16
Cardiopatia congenita
Tabella 1. Fattori di rischio associati a malattia da VRS nello studio RADAR e negli studi “Osservatorio VRS”. I dati sono
mostrati come percentuale su tutti i bambini positivi al test VRS (VRS+) (Modificata da: Raccomandazioni della Società Italiana di Neonatologia per la prevenzione delle malattie da Virus Respiratorio Sinciziale (VRS). Aggiornamento 2004. Acta
Neonatologica: 2004; 1: 1-11).
32
Prematurità e gestione dell’infezione da Virus Respiratorio Sinciziale (VRS)
ProfilassiLa profilassi passiva risulta essere attualmente l’unico strumento per prevenire l’infezione da
delle infezioniVRS.
da
Il solo anticorpo monoclonale anti-VRS approvato in Italia è il palivizumab.
VRSIl palivizumab è un’immunoglobulina umanizzata G-1 (Ig G-1) anti glicoproteina F, una proteina
situata sulla superficie del VRS che è frequentemente riscontrabile in campioni isolati di VRS.
Nel 2000 il Ministero della Salute ha autorizzato la commercializzazione del palivizumab per
la profilassi passiva delle infezioni da VRS indicandone l’uso per:
1) b
ambini nati con età gestazionale uguale o inferiore alle 35 settimane e con un’età inferiore ai 6 mesi al momento dell’inizio dell’epidemia stagionale da VRS;
2) b
ambini di età inferiore ai 2 anni che sono stati trattati per BPD negli ultimi 6 mesi.
Già nel 2000 la Società Italiana di Neonatologia (SIN) ha affrontato il problema delle raccomandazioni per la prevenzione della malattia da VRS, nel tentativo di dare uno strumento
per la gestione del bambino nato pretermine o con particolari caratteristiche cliniche che lo
classificano con prognosi ad alto rischio in caso di infezione da VRS.
I criteri che hanno orientato la Società Italiana di Neonatologia nel predisporre le nuove raccomandazioni del 2004 sono stati:
1) l’analisi epidemiologica dei dati riguardanti le coorti di neonati e bambini della prima
infanzia a rischio di infezione particolarmente elevato;
2) la valutazione prospettica dei costi relativi alle strategie di profilassi proposte con riferimento ai benefici attesi;
3) la valutazione delle linee guida già pubblicate sull’argomento in ambito internazionale.
Considerando i risultati degli studi pubblicati, allo scopo di fornire al piccolo paziente una
concentrazione anticorpale nel siero protettiva contro il VRS, la SIN ha proposto che la somministrazione mensile di palivizumab sia iniziata in settembre, cioè un mese prima della stagione
epidemica, e poi sia continuata fino ad aprile-maggio, per un massimo di 5-6 dosi, con le
seguenti modalità (Tabella 2):
1) b
ambini con età gestazionale < 32 settimane ed età < 1 anno all’inizio della stagione
epidemica: profilassi altamente raccomandata;
2) b
ambini con DBP o malattia polmonare cronica (che abbia richiesto ossigenoterapia e/o
terapia medica nei 6 mesi precedenti) ed età < 2 anni all’inizio della stagione epidemica: profilassi altamente raccomandata;
3) b
ambini affetti da cardiopatia congenita (emodinamicamente significativa a giudizio
del medico o in trattamento farmacologico associata a ipertensione polmonare di grado
moderato o a cianosi) ed età < 2 anni all’inizio della stagione epidemica (sono esclusi
i bambini con difetti cardiaci congeniti che non richiedano una terapia farmacologica
o sottoposti in precedenza a correzione chirurgica radicale e che non necessitano di
farmaci): profilassi altamente raccomandata;
4) b
ambini con età gestazionale compresa tra 33 e 35 settimane ed età < 1 anno all’inizio
della stagione epidemica, nel caso coesistano, oltre la prematurità, almeno due fattori
di rischio, come:
3 d
imissione dall’ospedale dopo la nascita durante il periodo epidemico;
3 b
asso peso alla nascita (< 2,5 kg o < 10° percentile);
3 e
sposizione a fumo passivo;
3 a
ssenza di allattamento al seno;
3 familiarità per atopia;
3 e
sposizione a fonti di elevato inquinamento atmosferico;
3 n
ato da gravidanza multipla (parto gemellare);
3 p
resenza di fratelli più grandi in famiglia;
Prematurità e gestione dell’infezione da Virus Respiratorio Sinciziale (VRS)
33
3 frequentazione di comunità scolastiche;
3 p
atologie concomitanti gravi (fibrosi cistica, malformazioni della gabbia
toracica,malattie neuromuscolari, immunodeficienze, malattie ematologiche, neoplasie);
3 residenza in località remota dove l’accessibilità alle strutture sanitarie è difficoltosa.
Le raccomandazioni della SIN sono in accordo con le altre prese di posizione internazionali e con i risultati degli studi di efficacia effettuati con palivizumab nelle
popolazioni a rischio.
INDICAZIONE
DURATA
DELLA PROFILASSI
LIVELLO
DI EVIDENZA (*)
GRADO DI
RACCOMANDAZIONE
Età gestazionale
< 32 settimane
ed età < 1 anno
all’inizio della stagione
epidemica
12 mesi
I
Altamente
raccomandato
Bambini con BPD o
malattia polmonare
cronica ed età < 2 anni
all’inizio della stagione
epidemica
24 mesi
I
Altamente
raccomandato
Bambini con
cardiopatia congenita
emodinamicamente
significativa ed età
< 2 anni all’inizio della
stagione epidemica
24 mesi
I
Altamente
raccomandato
Età gestazionale
33-35 settimane
ed età < 1 anno
all’inizio della stagione
epidemica,
in presenza di altri
2 fattori di rischio
12 mesi
III
In presenza di 2 fattori
di rischio (**)
(*) I = evidenza da studi controllati randomizzati;
II-1 = evidenza da studi controllati non randomizzati;
II-2 = evidenza da studi analitici di coorte o caso-controllo, preferibilmente effettuati da più di un centro o da più gruppi
di ricerca;
II-3 = evidenza da confronti tra tempi e luoghi con o senza intervento (risultati eclatanti da studi non controllati possono
essere inclusi in questa categoria);
III = opinioni di autorità basate sull’esperienza clinica; studi descrittivi o rapporti di gruppi esperti.
(**) Fattori di rischio: dimissione dall’ospedale dopo la nascita durante il periodo epidemico; basso peso alla nascita (<
2,5 kg o < 10° percentile); esposizione al fumo passivo; assenza di allattamento al seno; familiarità per atopia; esposizione a fonti di elevato inquinamento atmosferico; nato da gravidanza multipla (parto gemellare); presenza di fratelli più
grandi in famiglia; frequenza di comunità scolastiche; patologie concomitanti gravi (fibrosi cistica, malformazioni della
gabbia toracica, malattie neuromuscolari, immunodeficienze, malattie ematologiche, neoplasie); residenza in località
remota dove l’accessibilità alle strutture sanitarie è difficoltosa.
34
Tabella 2 - Raccomandazioni per la somministrazione di palivizumab (Modificata da: Raccomandazioni della Società Italiana di Neonatologia per la prevenzione delle malattie da Virus Respiratorio Sinciziale (VRS). Aggiornamento 2004. Acta
Neonatologica: 2004; 1: 1-11).
Prematurità e gestione dell’infezione da Virus Respiratorio Sinciziale (VRS)
EfficaciaDue studi controllati randomizzati hanno valutato l’efficacia del palivizumab nel ridurre la
del palivizumabfrequenza
di ricovero per infezioni da VRS in due gruppi di bambini: un primo gruppo di
prematuri con o senza malattia polmonare cronica e un secondo gruppo con malattia cardiaca
emodinamicamente significativa.
Nel primo studio sono stati reclutati 1.502 bambini con un’età gestazionale inferiore o uguale
a 35 settimane e un’età inferiore o uguale a 6 mesi, o inferiore o uguale a 24 mesi con una
diagnosi clinica di DBP che richiedeva terapia medica (es. ossigenoterapia, steroidi, broncodilatatori o diuretici nei 6 mesi precedenti).
Ai bambini è stato somministrato palivizumab (15 mg/kg di peso corporeo) o placebo a cadenza mensile per 5 mesi. L’incidenza di ricoveri ospedalieri per malattia da VRS è risultata
dell’11% nel gruppo placebo e del 5% nel gruppo trattato con palivizumab, con una riduzione
del 55% del rischio relativo per questa variabile primaria dello studio. Sono state osservate
riduzioni anche per i parametri secondari dello studio: durata del ricovero (62 vs 30 giorni
ogni 100 bambini) e durata dell’ossigenoterapia (51 vs 30 giorni ogni 100 bambini).
Inoltre nel sottogruppo di bambini di età gestazionale compresa tra 32 e 35 settimane trattati
con palivizumab si è osservata, rispetto a quelli trattati con placebo, una riduzione dell’80%
dei ricoveri ospedalieri per malattia da VRS.
Un interessante studio multicentrico ha coinvolto 1.287 bambini di età inferiore ai 24 mesi con
cardiopatia congenita emodinamicamente significativa, non corretta chirurgicamente o parzialmente corretta, randomizzati a placebo o palivizumab, somministrati per 5 mesi durante
la stagione epidemica. In questo studio la profilassi mensile con palivizumab si è associata a
una riduzione del 45% dei ricoveri per infezione da VRS e della gravità della malattia.
Tra luglio 2002 e maggio 2003 la SIN ha condotto lo studio “Previeni”, coinvolgendo 148
centri pediatrici distribuiti su tutto il territorio nazionale.
Sono stati arruolati 4.859 bambini che rispondevano ai criteri della SIN per l’immunoprofilassi passiva con palivizumab. Il 20% dei bambini arruolati aveva DBP o un’età
gestazionale < 28 settimane, mentre il 42% aveva un peso molto basso alla nascita. Il
42% dei soggetti arruolati è stato dimesso con la prescrizione all’immunoprofilassi, ma
solo il 36% degli arruolati veniva effettivamente sottoposto a immunoprofilassi passiva con
palivizumab.
La data di inizio della profilassi era in linea con le raccomandazioni delle linee guida e cioè
era concentrata nel 90% dei casi tra ottobre e novembre. A ogni bambino sono state somministrate in media 3 dosi di palivizumab contro le 5-6 previste dalle linee guida.
La compliance al trattamento risultava del 100% per la prima dose e scendeva al 53% per
la terza dose.
Circa il 3% dei bambini sottoposti a profilassi fu successivamente ricoverato per infezione da VRS.
SuggerimentiIl palivizumab viene abitualmente somministrato a cadenza mensile, a una dose di 15 mg/kg
praticidi
peso corporeo durante il periodo nel quale il soggetto è ad alto rischio di esposizione al VRS.
L’infezione da VRS non conferisce immunità contro successive infezioni, è quindi raccomandabile che i bambini infettati dal VRS continuino a ricevere dosi di palivizumab per tutta la
stagione epidemica.
Il palivizumab è efficace nel ridurre i ricoveri per infezione da VRS anche in bambini prematuri
con 33-35 settimane di età gestazionale. Poiché questi bambini rappresentano il 5% dei nati
in Italia, il costo attuale dell’estensione a tutta questa popolazione della profilassi può essere
proibitivo se l’età gestazionale rappresenta l’unico fattore di rischio per il bambino.
Il palivizumab è stato registrato in Italia e classificato in classe H al fine di limitarne l’utilizzo
attraverso la prescrizione mediante un piano terapeutico individualizzato.
Prematurità e gestione dell’infezione da Virus Respiratorio Sinciziale (VRS)
35
Punti chiave
• Il VRS è la causa più comune di infezioni delle basse vie respiratorie nei bambini di
tutto il mondo e colpisce quasi tutti i bambini entro i 2 anni di età nel corso di epidemie
annuali invernali.
• C
irca l’1-2% dei bambini colpiti da bronchiolite da VRS viene ricoverato perché necessita di ossigenoterapia, reidratazione endovenosa, o altra terapia di supporto.
• I bambini sotto le 6 settimane di vita precedentemente sani, i nati pretermine, i bambini
con patologie cardiache o polmonari e gli immunodepressi sono a maggior rischio di
gravi infezioni delle basse vie respiratorie da VRS.
• La profilassi passiva risulta essere attualmente l’unico strumento per prevenire
l’infezione da VRS. Il solo anticorpo monoclonale anti-VRS approvato in Italia è il
palivizumab.
• L’infezione da VRS non conferisce immunità contro successive infezioni, è quindi
raccomandabile che i bambini infettati dal VRS continuino a ricevere dosi di palivizumab per tutta la stagione epidemica.
36
Prematurità e gestione dell’infezione da Virus Respiratorio Sinciziale (VRS)
Infezione da VRS: sequele a breve e a lungo termine
Numerose evidenze dimostrano che dopo la fase acuta l’infezione da VRS ha conseguenze
sulla salute dei bambini anche negli anni successivi.
Infatti i bambini colpiti da VRS presentano un rischio maggiore di infiammazione delle basse
vie respiratorie, di visite mediche e di ospedalizzazione. Un numero crescente di dati epidemiologici mette in relazione l’infezione da VRS in età infantile alla morbilità respiratoria
cronica (sibili ricorrenti, sindrome reattiva delle vie aeree e asma) che si prolunga fino all’adolescenza e ai primi anni dell’età adulta.
Le infezioni gravi da VRS durante i primi anni di vita si associano a sequele “precoci” nell’età
prescolare quali tosse cronica di tipo produttivo, infezioni ricorrenti delle basse vie respiratorie
e otiti medie. Nel nostro Paese le dimensioni di questo problema sono state evidenziate da uno
studio osservazionale prospettico effettuato in nove ospedali pediatrici italiani. Raccogliendo
i dati attraverso interviste telefoniche ai genitori di bambini ospedalizzati per bronchiolite da
VRS nel periodo novembre 1999-aprile 2000 è stato rilevato che nei 12 mesi successivi al
ricovero l’81,3% dei bambini aveva presentato infezioni respiratorie, e tra queste l’11,2% in
condizioni cliniche di tale gravità da richiedere un nuovo ricovero ospedaliero.
EpidemiologiaDa numerosi studi retrospettivi e prospettici che mettono in relazione VRS e morbilità respiratoria
cronica emerge che la bronchiolite da VRS nell’infanzia è seguita da sibili ricorrenti (wheezing)
dopo l’episodio acuto in una percentuale variabile dal 42% al 71%.
In Svezia Sigurs N e collaboratori hanno seguito prospetticamente una coorte di 47 bambini ospedalizzati nel primo anno di vita per bronchiolite da VRS, confrontandoli con un gruppo di controllo
di 93 bambini. È stata valutata la frequenza di sibili ricorrenti/asma all’età di 3, 7 e 13 anni.
All’età di 13 anni la prevalenza cumulativa di asma nel gruppo VRS è risultata del 37% rispetto al
5,4% nel gruppo di controllo (p < 0,001). Analogamente, la prevalenza cumulativa di sibili ricorrenti era del 30% nel gruppo VRS rispetto al 16,3% nel gruppo di controllo (p = 0,093) [Figura 1].
Figura 1. Prevalenza cumulativa di asma e sibili ricorrenti nei bambini con infezione da VRS e nei controlli (Modificata da: Indinnimeo L. Infezione da virus respiratorio sinciziale. Sequele a breve e lungo termine. Area pediatrica supplemento 2008; 10: 3-16).
Prematurità e gestione dell’infezione da Virus Respiratorio Sinciziale (VRS)
37
Questi risultati suggeriscono che la bronchiolite da VRS può contribuire all’insorgenza tardiva
di un quadro ostruttivo tipo asma o wheezing.
Alla stessa conclusione è giunto uno studio finlandese che ha seguito fino ai 18-21 anni una
coorte di 127 bambini ospedalizzati prima del compimento dei 2 anni di età per bronchiolite
o polmonite, paragonandoli a un gruppo di controllo della stessa età. All’età di 18-21 anni
l’asma era presente nel 30-41% dei soggetti nel gruppo con bronchiolite, nel 15-24% nel
gruppo con polmonite e nell’11% nel gruppo di controllo.
All’analisi multivariata la bronchiolite infantile risultava un fattore di rischio indipendente per
lo sviluppo di asma.
Nel complesso, i dati disponibili fino a oggi in letteratura evidenziano un maggior rischio di
wheezing nei bambini con precedenti episodi di bronchiolite da VRS, rischio limitato all’infanzia secondo alcuni o esteso fino all’adolescenza e all’età adulta secondo altri.
Indicazioni suggestive di una correlazione patogenetica tra infezione da VRS e asma sono
riportate da diverse fonti, ma sono necessari ulteriori studi per confermare un rapporto di
causa-effetto tra le due condizioni patologiche.
In particolare, rimane da stabilire se una grave infezione da VRS durante l’infanzia possa
essere responsabile di alterazioni della funzionalità polmonare che predispongono alla comparsa di malattia asmatica o se piuttosto ci siano alla base anomalie congenite o acquisite che
predispongono i bambini allo sviluppo di gravi infezioni delle basse vie aeree e contemporaneamente alla comparsa di iperreattività bronchiale. Tuttavia numerose evidenze sperimentali
accumulatesi negli ultimi anni dimostrano la capacità del VRS di influire in modo significativo
e, forse, strutturale sulla funzionalità immunologica e neurologica dell’apparato respiratorio.
MeccanismiPer spiegare la relazione fra infezione da VRS e sviluppo di asma bronchiale o di quadri
patogeneticiclinici
riferibili a uno stato di iperreattività bronchiale nel corso dell’età evolutiva, è stato
ipotizzato che il VRS possa indurre alterazioni nelle modalità di risposta del sistema immunitario
(ipotesi immunogenica) attivando direttamente mastociti e basofili, modificando il pattern di
differenziazione e sviluppo delle cellule immunologiche presenti nell’albero bronchiale in
termini sia recettoriali sia di sintesi di citochine infiammatorie. Tuttavia va sottolineato che le
evidenze disponibili possono anche essere lette in senso diverso, cioè una predisposizione
individuale alla risposta immunitaria di tipo allergico potrebbe determinare le manifestazioni
ricorrenti di iperreattività bronchiale nei mesi e negli anni successivi all’infezione da VRS.
L’infezione precoce da VRS può determinare un danno al polmone immaturo per l’intenso processo infiammatorio che, soprattutto nelle forme più gravi di malattia, faciliterebbe la sensibilizzazione ad altri allergeni o provocherebbe l’esposizione di recettori irritativi e conseguente
broncospasmo ricorrente.
Alterando in questo modo permanente la reattività immunitaria del polmone immaturo, il virus
potrebbe predisporre alla comparsa di una patologia respiratoria cronica in età giovanile e
adulta.
È stato anche ipotizzato che l’infezione da VRS possa causare iperreattività bronchiale alterando la modulazione nervosa delle vie aeree, agendo sulle fibre nervose presenti nelle vie
respiratorie del bambino (ipotesi neurogenica).
Queste fibre sono di tre tipi: adrenergiche (con azione broncodilatatrice), colinergiche (che
causano broncocostrizione) e di tipo non adrenergico e non colinergico (NANC).
La porzione eccitatoria delle fibre NANC causa broncostruzione mediante la liberazione della
sostanza P, metabolita proinfiammatorio. La sostanza P viene rilasciata anche a distanza di
tempo dall’infezione da VRS in seguito a stimoli differenti, quali per esempio altri virus o allergeni respiratori. Questo grazie al fatto che il virus amplifica significativamente l’espressione a
livello dell’epitelio e dell’endotelio polmonare del recettore NK-1 della sostanza P.
38
Prematurità e gestione dell’infezione da Virus Respiratorio Sinciziale (VRS)
L’up-regulation dei recettori NK-1 potrebbe spiegare l’esagerata risposta infiammatoria e
l’iperreattività che possono persistere a lungo, anche dopo l’eliminazione del virus, nei bambini reduci da bronchioliti da VRS.
Alcuni dati dimostrano un impatto positivo sulle sequele a breve e lungo termine dell’immunoprofilassi passiva con palivizumab, l’unico agente approvato per la prevenzione dell’infezione
da VRS.
Un recente studio internazionale multicentrico che ha arruolato 191 bambini prematuri ha
studiato il rapporto tra le infezioni delle basse vie aeree da VRS nella primissima infanzia e
la frequenza di sibili dopo l’episodio acuto, per cercare di capire se la profilassi con palivizumab può diminuire la frequenza dei sibili in età successiva.
L’incidenza di sibili ricorrenti e dei sibili ricorrenti documentati dal medico è risultata significativamente più bassa fra i soggetti trattati con palivizumab (rispettivamente 13% e 8%) rispetto
a tutti i bambini che non avevano ricevuto profilassi (rispettivamente 26%, p = 0,001 e 16%,
p = 0,011) e al sottogruppo che non aveva ricevuto palivizumab e non era stato ricoverato
(rispettivamente 23%, p = 0,022 e 16%, p = 0,027).
Questi risultati suggeriscono che la prevenzione dell’infezione da VRS con palivizumab può
ridurre i sibili ricorrenti in età successiva nei bambini prematuri.
Studi eseguiti su modelli animali hanno dimostrato come il trattamento con palivizumab, bloccando il recettore che consente al virus di infettare le cellule epiteliali polmonari (CEP), possa
essere efficace nel ridurre il danno alle strutture broncopolmonari. Nei ratti, la profilassi con
palivizumab è stata infatti in grado di prevenire l’infiammazione neurogenica acuta che segue
l’inoculazione di VRS. Non solo, ma l’osservazione che l’anticorpo è in grado di svolgere la
sua azione protettiva anche se somministrato 72 ore dopo l’inoculazione di VRS ha indotto
gli autori a ipotizzare che la somministrazione di palivizumab ai lattanti nella fase iniziale
dell’infezione potrebbe limitare la gravità dell’infiammazione delle vie aeree e proteggere da
affezioni respiratorie successive.
Punti chiave
• I bambini al di sotto del dodicesimo mese di vita infettati dal VRS sono esposti al
rischio di sequele acute (infezioni gravi, mortalità, necessità di trattamenti intensivi,
morbilità e ospedalizzazioni nel periodo immediatamente conseguente all’infezione
da VRS) e croniche (sibili ricorrenti, asma).
• E
videnze epidemiologiche dimostrano che uno stato di iperreattività bronchiale a seguito dell’infezione da VRS può protrarsi fino all’età scolare e all’adolescenza.
• L a gravità dell’infezione da VRS nel primo anno di vita deve essere valutata non solo
in base al quadro bronchiolitico acuto, ma anche per le conseguenze che potrebbe
avere per le età successive.
• L’immunoprofilassi passiva con palivizumab sembra rappresentare un approccio efficace nel ridurre le sequele dell’infezione da VRS a breve e lungo termine.
• P
er l’applicazione della profilassi con palivizumab si raccomandano le linee guida
nazionali della Società Italiana di Neonatologia.
Prematurità e gestione dell’infezione da Virus Respiratorio Sinciziale (VRS)
39
BibliografiA
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