Le infezioni virali sono molto comuni nel
cavo orale:
>90% popolazione umana affetto in
qualche momento della vita
Possono causare modificazioni
patologiche molto varie
Alcune si risolvono, altre possono
causare danni permanenti
PRINCIPALI AGENTI VIRALI reperibili nel
CAVO ORALE
DNA
• Papillomavirus
• Herpesvirus
• Enterovirus; Rhinovirus
RNA
• Virus del morbillo
• Virus della parotite
• Virus influenza
• Virus epatite
• HIV (AIDS)
Papillomavirus (HPV)
Famiglia Papillomaviridae
(in precedenza famiglia Papovaviridae = PApillomavirus +
POlyomavisrus + Vacuolating Agent (simian SV40)
Virione icosaedrico senza envelope
Genoma dsDNA, circolare, piccolo (5 Kb)
Oltre 100 tipi: diversi tipi = diverse lesioni
Classificazione HPV
Distinti in oltre 100 tipi su base filogenetica.
Dal punto di vista delle patologie, distinti in:
•HPV cutanei
•HPV mucosali
HPV CUTANEI: VERRUCHE, classificate
come volgari (dita, mani), plantari
(pianta piede) o piane (volto, braccia,
ginocchia). Trasmesse per contatto.
In individui predisposti si può
sviluppare EPIDERMODISPLASIA
VERRUCIFORME (verruche diffuse a
tutto il corpo), con tendenza a
trasformazione neoplastica maligna
(CARCINOMA SQUAMO-CELLULARE)
HPV MUCOSALI: CONDILOMI (mucose
genitali) o PAPILLOMI (mucose respiratorie,
orali, congiuntiva). Trasmissione sessuale.
Alcuni tipi mucosali non formano condilomi
ma provocano tumori (causa primaria del
cancro cervice uterina)(HPV16, 18, 31, 33, e
altri).
Meccanismo patogenesi HPV
Infettano lo strato basale della cute/mucosa.
Replicano nell’epitelio squamoso, inducendone la proliferazione → verruca, condiloma,
papilloma (risultato della stimolazione virale della crescita cellulare indotta dalle proteine
precoci del virus E6 e E7). La replicazione virale è associata al differenziamento cellulare.
Le verruche si sviluppano in 3-4 mesi.
Meccanismo oncogenesi HPV
Alcuni tipi di HPV
mucosali invece di
causare lesioni benigne
provocano tumori: quale
è la differenza?
Il genoma del virus si
integra nel DNA della
cellula eucariotica: ciò
porta alla espressione
incontrollata dei geni
virali responsabili della
proliferazione cellulare
(E6 e E7), che causano
perciò la trasformazione
della cellula infettata.
DIAGNOSI: clinica, conferma citologica (Pap-test, tipizzazione
mediante PCR).
TERAPIA: rimozione chirurgica, interferone (papilloma laringeo),
vaccino.
In Italia a febbraio 2007, è stato introdotto il primo
vaccino contro HPV, diretto contro 4 tipi: HPV 16,
HPV 18, HPV 6, HPV 11 (tipi 16 e 18 responsabili
della maggior parte dei tumori).
Il vaccino è offerto gratuitamente dalle strutture
pubbliche dal 2008 a tutte le bambine all'età di 12
anni.
In Italia il tumore del collo dell'utero colpisce circa
3500 donne ogni anno: l’incidenza più elevata si ha
attorno ai 45 anni di età, mentre è praticamente
assente sotto ai 25 anni.
HERPESVIRUS
8 herpesvirus capaci di infettare l’uomo, divisi in 3 sottofamiglie alfa, beta, gamma, in
base a caratteristiche biologiche e molecolari
Nome
Sotto
famiglia
Malattia
Sito latenza
HHV-1
HSV-1
α
Primaria: gengivostomatite, cheratocongiuntivite,
encefalite
Riattivazione: herpes labiale
Gangli sensori
(testa-collo)
HHV-2
HSV-2
α
Primaria: herpes genitale, infezione neonatale
Riattivazione: herpes genitale
Gangli sensori
(lombosacrali)
HHV-3
VZV
α
Primaria: varicella
Riattivazione: Zoster
Gangli sensori
(tronco)
HHV-4
EBV
γ
Mononucleosi , tumori (linfoma di Burkitt, malattia
di Hodgkin, carcinoma nasofaringeo)
Linfociti B
HHV-5
CMV
β
Mononucleosi, malattia citomegalica, retinite,
polmonite, rigetto d’organo
Gh. salivari, rene e
altri siti
HHV-6
HHV-6
β
Sesta malattia (cofattore AIDS?, rigetto d’organo?)
Linfociti T, monociti
HHV-7
HHV-7
β
Sindromi febbrili infantili (altre patologie?)
Linfociti T, monociti
HHV-8
KSHV
γ
Sarcoma di Kaposi, e altri rari tumori (PEL, malattia
di Castleman)
Linfociti, endotelio
Neurotropismo α
Virus
HERPESVIRUS: morfologia
• virione di circa 200 nm di diametro
• capside icosaedrico.
• CORE (materiale elettrondenso racchiuso nel capside: proteine
complessate al DNA), circondato da tegumento, circondato a sua
volta da pericapside derivato dalla membrana cellulare, con
glicoproteine codificate dal genoma virale
HERPESVIRUS: biologia
Caratteristica Biologica: LATENZA
Dopo la risoluzione dell’infezione primaria, il virus permane
nell’organismo in cellule specifiche senza replicarsi ed esprimendo solo
pochissimi geni virali. In risposta a stimoli di varia natura (stress,
immunodepressione, ecc.) il virus si può riattivare, ricominciare a
replicarsi e causare una nuova infezione acuta (infezione ricorrente) per
poi tornare il latenza.
a
HERPESVIRUS
Herpes simplex tipo 1
Herpes simplex tipo 2
Varicella-Zoster
Neurotropismo (alfa), tropismo ampio,
replicazione veloce
HSV-1
In genere causa infezioni orali, ma può infettare anche il tratto genitale.
Trasmissione: contatto (fluido delle vescicole), saliva.
Sieroprevalenza: oltre il 90% della popolazione è sieropositiva. Fino al
25% delle persone infettate hanno ricorrenze.
Infezione litica: cellule epiteliali (epidermide, mucosa)
Infezione latente: cellule nervose (gangli sensitivi)
Infezione primaria durante l’infanzia. Può essere asintomatica, se è sintomatica, può
causare:
Gengivostomatite (15%)
Cheratocongiuntivite
Encefalite (rara)
Danno virale associato all’ effetto citopatico DIRETTO
Al termine dell’infezione primaria il virus entra in latenza nei gangli sensitivi
(trigemino) risalendo le terminazioni che innervano la zona inizialmente
infettata.
In seguito a stress, il virus si può riattivare causando una ricorrenza.
NB-L’herpes labiale è sempre una recidiva, mai una infezione primaria.
HSV-2
Generalmente causa infezioni del tratto genitale, ma anche del cavo
orale (trasmesse sessualmente).
TRASMISSIONE: contatto con fluido delle vescicole, contatto sessuale,
perinatale.
SIEROPREVALENZA: presenza di anticorpi specifici in ~ il 20% della
popolazione adulta.
Infezione litica: cellule epiteliali (epidermide, mucosa)
Infezione latente: cellule nervose (gangli sensitivi)
Causa l’Herpes genitale, va in latenza nei gangli lombosacrali; le
riattivazioni provocano lesioni nella stessa zona genitale.
Importante infezione nel neonato:
Herpes neonatale da HSV-2: il neonato si infetta
attraversando il canale del parto, spesso evolve in infezione
disseminata a organi viscerali e encefalite (mortalità >80%,
se non trattata). In caso di guarigione, gravi sequele
neurologiche.
Madre con infezione
genitale da herpes
attiva (anche se non
visibile)
vzv
Infezione PRIMARIA sintomatica:
Varicella, malattia tipica
dell’infanzia.
Incubazione di 2 settimane.
Tipica eruzione cutanea, pruriginosa, prima sul tronco, poi in tutto il corpo.
Rash papule vescicole croste. Eruzioni in ondate successive.
Sintomi per circa 2 settimane.
Guarigione spontanea, rare complicanze (polmonite, meningoencefalite).
TRASMISSIONE mediante aerosol respiratorio, contatto
(fluido delle vescicole).
Decorso della Varicella
L’individuo risulta contagioso prima della comparsa
dell’esantema, perché VZV infetta anche le cellule della mucosa
respiratoria.
La trasmissione mediante contatto con il liquido della vescicole
non si ritiene possa essere una comune forma di contagio
LESIONI ORALI: in alcuni pazienti, prima
dell’eruzione cutanea, si manifestano ulcere
orali 2-3 mm diametro, dolorose, circondate da
anello rosso di infiammazione.
Infez. LATENTE nei gangli dorsali di
nervi sensitivi, le cui terminazioni
arrivano alla cute. Nel 10-15%
interessate le branche del trigemino:
lesioni orali, nevralgia del trigemino.
Infez. RICORRENTE: Herpes Zoster, più
frequente nell’adulto. Di solito limitata
all’innervazione cutanea di un singolo
ganglio sensitivo (dermatomo) dolore
intenso vescicole. Complicazione più
comune: neuralgia posterpetica (dolore
alcuni mesi), più rare encefalite o zoster
disseminato.
Più grave in immunodepressi.
b
HERPESVIRUS
Human cytomegalovirus
(CMV)
ROSEOLO
VIRUS
Human herpesvirus type 6
(HHV-6)
Human herpesvirus type 7
(HHV-7)
cmv
PREVALENZA: circa il 70% nella popolazione adulta.
Infezione spesso asintomatica in individui sani.
Infezione PRODUTTIVA: cellule epiteliali e altre cellule
Infezione LATENTE: linfociti T, macrofagi
TRASMISSIONE: sangue, saliva,
secrezioni corporee.
Le cellule infettate aumentano in
dimensione (citomegalia).
INFEZIONE PRIMARIA da HCMV
Infezione primaria nell’infanzia, di solito asintomatica.
Quando sintomatica si ha mononucleosi eterofilo-negativa (senza
agglutinazione di globuli rossi di pecora).
Nell’ospite immunocompetente rare complicazioni.
Negli immunocompromessi: gravi forme sistemiche, polmonite,
epatite, encefalite, retinite.
Nei trapiantati spesso associato a rigetto; importante determinare
lo stato di donatore e ricevente ed il monitoraggio preventivo
(carica virale).
Malattia nel feto da HCMV: L’infezione primaria della madre in
gravidanza può causare la malattia citomegalica del neonato
(10% dei casi). La trasmissione è transplacentare.
Fatale in circa il 30% dei casi.
Nei sopravvissuti gravi compromissioni.
Possibili esiti dell’infezione da CMV
Il tipo di malattia sviluppata dipende dallo stato
immunologico del paziente
HhV-6
Infezione PRIMARIA: contratta molto presto (entro 6-24 mesi)
SIEROPREVALENZA molto alta (70-90% popolazione adulta)
Due specie: HHV-6A e HHV-6B
Infezione PRODUTTIVA: linfociti T
Infezione LATENTE: linfociti/monociti
Presente nelle ghiandole salivari: trasmissione con la saliva.
Infezione primaria: VI malattia o Exanthem Subitum,
malattia esantematica pediatrica (specie B).
Può essere asintomatica.
Il quadro patologico indotto dall’infezione di HHV-6 si differenzia
molto a seconda dello stato immunologico del soggetto.
Associato a patologie gravi in immunodepressi (AIDS, malattie
autoimmuni, trapiantati).
HhV-7
Isolato nel 1990.
Infetta i bambini nella prima infanzia (comunque dopo HHV-6).
Virus ubiquitario, la maggior parte della popolazione sana è
infettata.
Escreto con la saliva.
Infezione PRODUTTIVA: linfociti T
Infezione LATENTE: linfociti T
Patogenesi HHV-7
Causa infezioni asintomatiche, o brevi sindromi febbrili
benigne in bambini piccoli.
Associazione con rigetto di trapianto soprattutto in età
pediatrica (cellule staminali).
Sindrome da fatica cronica?
Cofattore per CMV?
E’ tuttora un virus “orfano” di patologia
specificamente correlata.
g HERPESVIRUS
Epstein-Barr virus (EBV)
Human herpesvirus type 8 (HHV-8)
ebV (HHV-4)
Infezione primaria:
mononucleosi infettiva.
Infezione PRODUTTIVA:
linfociti B e cellule epiteliali
dell’orofaringe.
Infezione LATENTE: linfociti B.
Con capacità oncogena.
Mononucleosi infettiva
L’infezione si contrae con la SALIVA.
Periodo di incubazione lungo (4-7
settimane) con lieve febbre, tonsillite,
stanchezza e linfadenopatia.
In alcuni casi nella cavità orale
(giunzione tra palato duro e molle) si
manifestano piccoli grappoli di
emorragie petecchiali che unendosi
formano una pseudomembrana
bianca. Diagnosi basata su
osservazioni ematologiche: comparsa
in circolo di grossi linfociti T atipici.
Autolimitante.
EBV = VIRUS ONCOGENO
EBV è associato a diversi tumori umani:
• Linfoma di Burkitt
• Carcinoma nasofaringeo
• Malattia di Hodgkin
• Linfomi in immunodepressi
MECCANISMI ONCOGENETICI: immortalizzazione indotta da EBV
favorisce la possibilità che avvengano altri eventi che causano la
progressione neoplastica. Nella maggior parte dei tumori associati
a EBV c’è una traslocazione 8;14 (stabilizza la trasformazione).
TERAPIA EBV
No terapia antivirale
Terapie anti-tumorali
HhV-8 (KSHV)
Isolato nel 1994 mediante PCR
differenziale in cellule di Sarcoma di
Kaposi e detto per questo motivo
KSHV = Kaposi’s sarcoma associated
herpesvirus.
Infezione PRIMARIA: sconosciuta
Infezione PRODUTTIVA: linfociti B, cellule endoteliali (epiteliali)
Infezione LATENTE: linfociti B, cellule endoteliali (epiteliali)
TRASMISSIONE: via sessuale, trapianti, trasmissione verticale, saliva
Viene mantenuto sotto controllo immunologico e diventa un problema solo durante
immunosoppressione (es: età avanzata, trapiantati, AIDS).
Si trova raramente nella popolazione sana (sieroprevalenza ~10% in
donatori sani Italia, 35% in omosessuali HIV+; >85% nei pazienti KS)
PATOGENESI HHV-8
Kaposi’s Sarcoma:
classico, endemico, HIV-associato,
trapianto-associato
Primary Effusion Lymphomas: rara
forma di B-cell linfoma AIDS associato
Multicentric Castelman’s Disease: disordine
linfoproliferativo in immunodepressi
HHV-8 = virus ONCOGENO durante
immunosuppressione (AIDS)
IMPORTANTE: nelle cellule tumorali il virus si trova in
maggioranza allo stato latente, tuttavia per la progressione
del tumore sembra cruciale la piccola percentuale (2-5%) di
cellule in cui il virus si riattiva.
Importanti conseguenze anche per la TERAPIA:
Per le neoplasie indotte da HHV-8 (non per EBV) è efficace l’uso
di ANTIVIRALI (Ganciclovir in particolare)
Bloccando la replicazione produttiva del virus si inibisce la
progressione della massa tumorale.
VIRUS A RNA(+)
DI INTERESSE CLINICO
Famiglia PICORNAVIRIDAE – Genere ENTEROVIRUS
Virus molto semplici, piccolo, nudi, che replicano principalmente
nell’intestino.
Stabili a pH acido (a differenza dei Rhinovirus)
Capside composto di 4 proteine, VP1, VP2, VP3, VP4
Divisi in 5 gruppi
TRASMISSIONE: oro-fecale, per ingestione di acqua o alimenti
contaminati.
Resistenti a pH acido stomaco, si replicano nel tratto intestinale e
eliminati con le feci.
IMPORTANZA CLINICA: dopo la replicazione nelle vie di ingresso,
si riversano nel torrente circolatorio (viremia) e raggiungono gli
organi bersaglio.
Oltre i sintomi DIVERSI causati dai vari enterovirus, tutti gli
enterovirus possono causare malattie a carico dell’SNC
(meningite asettica acuta).
poliovirus
Clinicamente molto importanti:
tropismo per cellule SNC, può dare la
MENINGITE VIRALE (75000 casi/anno
USA).
Invasione dell’
SNC da parte
dei Poliovirus
POLIOVIRUS - VACCINO
3 tipi sierologici del virus (1, 2, 3):
necessaria immunità a tutti e 3 i tipi!
Disponibili 2 vaccini, entrambi efficaci:
SALK
Vaccino inattivato
(1957)
SABIN
Virus vivo attenuato non
virulento (1964)
attecchisce nella mucosa
intestinale provocando
un’intensa produzione di Ab e
produzione di IgA. Non infetta
il SNC.
(in Italia obbligatorio dal 1966)
rhinovirus
Sono la causa del raffreddore comune.
Morfologicamente identici agli Enterovirus,
differiscono da questi per 2 importanti
aspetti:
1. NON acido resistenti
2. si moltiplicano nella mucosa nasale, e
hanno una temperatura ottimale di
replicazione inferiore a quella degli
enterovirus
I sintomi simil-influenzali del raffreddore sono molto più
lievi di quelli dell’influenza perchè i rhinovirus inducono
molto meno IFN dei virus influenzali.
coxackievirus
Infettano l’intestino (prendono nome dal villaggio vicino a New
York dove sono stati isolati per la prima volta nel 1948). Classificati
in gruppi A e B e sierotipi numerati.
Sierotipi A4, A5, A9 e A16
Malattia della mano, del piede e della
bocca: in genere infettati i bambini, ma
anche gli adulti possono essere infettati
(specie in ospedale). Piccoli focolai
epidemici. Dopo 5-7 gg compaiono i
sintomi: interessamento bocca, con
comparsa di ulcere dolorose rosso
brillante. Le lesioni possono anche
manifestarsi nelle mani e nei piedi.
Decorso autolimitante, guarigione
spontanea.
Sierotipi A2, A4, A5 e A8
Erpangina: comune nei
bambini, spesso non viene
diagnosticata. Dopo 2-3 gg
sintomi: infiammazione alla
parte posteriore della bocca,
lesioni papulari molto dolorose,
persistono circa 3 gg prima di
sparire spontaneamente.
Decorso autolimitante,
guarigione spontanea.
VIRUS
A RNA(-)
DI INTERESSE CLINICO
Famiglia Paramyxoviridae, genere Morbillivirus.
Genoma RNA(-) non segmentato, 17-20 Kb
MORBILLO: Malattia infettiva virale altamente contagiosa
L’uomo è l’unico serbatoio naturale di infezione
INCUBAZIONE: circa 10 giorni
SINTOMI: prodromi con febbre elevata e comparsa di piccole lesioni
nella bocca (macchie di Koplick), piccole, grigio-bluastre, circondate
da area rossa, scompaiono in 24 ore; poi si sviluppa il classico
esantema del morbillo, con febbre elevata (circa 12 gg dopo
esposizione, 3-4 gg dopo prodromi).
DIAGNOSI: clinica perché il quadro è caratteristico
TERAPIA: di solito non effettuata perché guarisce spontaneamente,
anche se ci possono essere complicazioni respiratorie e sistemiche
COMPLICANZE
Otite media (7-9%)
Polmonite (1-6%). Responsabile del 60% delle morti. Polmonite
virale primaria o superinfezione batterica (Stafilococco,
Pneumococco, H. influenzae)
Encefalite acuta (1/1000).
PESS (Panencefalite Sclerosante Subacuta)(5-10/milione)
Morte (1-3/1000 nei paesi industrializzati; 5-15% nei paesi
poveri)
Altre complicanze: trombocitopenia, larino-tracheo-bronchite,
stomatite, epatite, appendicite, pericardite, miocardite,
glomerulonefrite, ecc.
La gravità delle complicanze ha indotto a somministrare il vaccino.
VACCINO: vivo attenuato.
On l’introduzione del vaccino i casi di morbillo e sue complicanze
sono diminuiti sensibilmente.
PARAMYOVIRIDAE: Virus Parotite
Genere Rubulavirus
Malattia tipica dell’infanzia, incubazione 2-3
settimane, poi ingrossamento delle parotidi,
febbre, poi guarigione spontanea. Complicanze:
encefaliti (0,02-0,3%), meningiti (0,5-15%),
pancreatite (4%) e sordità (5/100.000 casi). Nei
maschi in età post-puberale può causare orchite
che raramente causa atrofia testicolare.
Trasmissione: Contagio interumano, attraverso la
saliva.
Vaccino (virus attenuato).
FAMIGLIA ORTHOMIXOVIRIDAE: Virus dell’influenza
Forma sferica, con envelope.
Genoma RNA (-) segmentato (8 segmenti), nucleocapside
elicoidale (8)
Proteine glicosilate di superficie: emoagglutinina (proteina
HA) e neuraminidasi (proteina NA)
3 tipi:
Tipo A. Circola sia nell’uomo
che in altre specie animali (24
sottotipi isolati finora).
Tipo B. Solo nell’uomo (no
sottotipi).
Tipo C. Generalmente non dà
sintomi o solo un comune
raffreddore.
CICLO: replicazione nel NUCLEO.
Il virus si attacca all’acido sialico (recettore) e entra
per endocitosi.
I segmenti del nucleocapside vengono rilasciati nel
citoplasma, quindi vanno al NUCLEO, in quanto la
RNA pol-RNA dip del virus ha bisogno di usare mRNA
cellulari (cap-5’) come innesco. Gli mRNA virali forniti
di “cap” vengono tradotti in proteine nel citoplasma.
In seguito viene prodotto l’RNA genomico a polarità (-)
che viene poi portato al citoplasma e associato alla
polimerasi e alla proteina NP a formare i
nucleocapsidi.
Questi poi migrano alla membrana, modificata con
inserimento di proteine H e N, dove acquisiscono
l’envelope.
Il rilascio avviene circa 8 ore dopo l’infezione.
DECORSO INFEZIONE
Incubazione breve; infezione localizzata con sintomi sistemici, dovuti alla
produzione di IFN: attacchi febbrili, malessere, mialgia (sintomi flu-like).
Guarigione associata alla produzione di IFN e risposta cellulo-mediata.
Importante: i virus influenzali mostrano una marcata
variabilità antigenica.
(a) Deriva antigenica (antigenic drift): GRADUALE modifica della sequenza
degli aa che compongono le proteine di superficie N e H. Dovuto a
mutazioni puntiformi, avviene sia nei virus A che B, responsabile epidemie
stagionali.
(b) Sostituzione antigenica (antigenic
shift): comparsa di un nuovo sottotipo, si
verifica più di rado (ogni 10-20 anni), solo
nei virus A, per riassortimento dei
segmenti di RNA virale tra virus umani e
animali (aviari o suini) o per trasmissione
diretta di virus non-umani all’uomo
(H5N1 a Hong Kong, 1997). Può essere
responsabile di pandemie, che accadono
però solo se il nuovo virus è capace di
trasmettersi efficacemente da uomo a
uomo (salto di specie).
PANDEMIA = quando la popolazione viene infettata da un virus nuovo, per il
quale non abbiamo difese immunitarie → epidemia diffusa a tutta la
popolazione mondiale.
1918: Spagnola - 20-40% della
popolazione mondiale
ammalata, oltre 40.000.000
morti
Probabilmente ibrido fra virus
animali ed umani
TERAPIA E PREVENZIONE
Trattamento con antivirali che inibiscono la
scapsidazione (amantadina, rimantadina) o la
neuraminidasi nella fase di rilascio (zanamivir,
oseltamivir).
Vaccino: contiene Ag dei
ceppi che prevarranno
nella stagione invernale
che sta per iniziare
(trivalente). Ogni anno è
disponibile un vaccino a
virus ucciso (inattivato
con formalina) preparato
in uova embrionate, o
vaccino a subunità
costituite da HA e NA.
RETROVIRUS
Virus con envelope
Genoma ssRNA(+), 2 copie identiche
Modalità di replicazione unica (RT)
Classificati in base alla malattia che
causano, tropismo tissutale, spettro
d’ospite, morfologia e struttura virione,
complessità genetica.
Suddivisi in 7 generi:
Oncovirus A
B
C
D
Lentivirus
Spumavirus
Virus endogeni
(Rous, HTLV-1 e 2)
(HIV-1 e HIV-2)
HIV
Agente eziologico dell'AIDS
1981: identificati i primi casi di una grave sindrome da
immunodeficienza (159 casi negli USA), con
linfoadenopatia e sviluppo di polmonite da
Pneumocystis carinii e di Sarcoma di Kaposi.
1984: due gruppi (R. Gallo, NIH Bethesda e L.
Montagnier, Pasteur Parigi) scoprono
contemporaneamente HIV.
All'inizio colpiti soprattutto maschi omosessuali e
bisessuali, in seguito anche emofilici e politrasfusi,
tossicodipendenti per endovena: trasmissione per via
sessuale ed ematica. Interessati anche i bambini nati
da madri affette dalla malattia (trasmissione verticale).
2000: segnalati oltre 43 milioni di persone
infettate nel mondo
2005: 5 milioni nuovi casi, 3 milioni morti
Nuove infezioni distribuite uniformemente tra
uomini e donne (contagio eterosessuale).
95% individui HIV+ vive in paesi sottosviluppati,
dove i farmaci sono inaccessibili.
AIDS - qualche cifra in Italia
1982: 1° caso
1995: 5.653 casi, con un crescita che è stata costante fino alla metà
degli anni novanta.
2010: complessivamente nel nostro Paese i casi totali sono stati
circa 62.617 (eterosessuali 40%, tossicodipendenti 32%,
omosessuali 20%)
La maggior parte dei decessi si è avuta prima del 2003:
introduzione della HAART.
Attualmente in Italia si stimano ~ 140.000 soggetti contagiati
(0.24% della popolazione).
In certe città dell'Africa il 20-30% delle persone sessualmente
attive sono infettate.
Tasso annuale di
incidenza per 100.000
residenti
Struttura hiv
Ciclo HIV
Attacco. La gp120 si lega
specificamente al recettore CD4
(linf T helper, monociti,
dendritiche).
Penetrazione. Per l’ingresso è
necessario il legame ad un
corecettore (per CK): ciò attiva
la proteina di fusione gp41
Il genoma viene
retrotrascritto (DNA ds) e si
integra stabilmente nel DNA
della cellula ospite.
La trascrizione di mRNA dal
DNA provirale avviene se la
cellula è attivata.
MODALITA’ TRASMISSIONE HIV
HIV NON SI TRASMETTE CON:
HIV NON si trasmette con sudore, saliva, lacrime,
urine. HIV è stato raramente isolato da questi fluidi,
ma non si è MAI verificato un caso certo di contagio.
Saliva: HIV a volte presente, ma la saliva ne inibisce
la replicazione.
Respirazione bocca a bocca su pazienti con AIDS,
nessuna infezione.
(Su 1309 dentisti, 1 infezione, ma si era punto alcune
volte con aghi).
HIV NON si trasmette mediante l'uso di stoviglie,
asciugamani e bagni. NON esistono rischi di
infezione nell'ambiente familiare, scolastico,
lavorativo.
HIV NON si trasmette con punture di insetti. Quando
un insetto punge una persona, non inietta sangue, né
suo né della vittima precedente. Invece, inietta la
propria saliva (ed infatti febbre gialla, malaria, ecc.
sono trasmesse dalla saliva di particolari zanzare
infettate).
HIV sopravvive pochissimo tempo nel corpo di un
insetto. HIV non replica negli insetti.
PATOGENESI
La patologia della malattia è provocata sia dalla distruzione
cellulare causata direttamente dal virus (CPE diretto), sia dalla
risposta immune dell’ospite verso le cellule infettate dal virus, e
infine dalla condizione di immunodeficienza che facilita
l’insorgenza di malattie opportunistiche altrimenti rare.
A. Effetto citopatico
diretto
dell’infezione da
HIV in linfociti T
CD4+.
B: controllo non
infettato
Classico decorso dell’infezione da HIV
Di solito
inizialmente
infettati macrofagi
residenti (es: del
tratto genitale),
poi T CD4+
Viremia fase acuta
(viremia alta):
sintomi simil
mononucleosi
Fase di latenza: viremia si riduce per la
comparsa dei linf T citotossici+Ab. 90%
di HIV provirus silente , ma piccoli picchi
viremici. Leenta riduzione CD4+ . Ogni
giorno si producono 1011 virioni e 109
cellule T CD4+.
AIDS si sviluppa
quando il n° di
linfociti T CD4+ <
200 cell/l
AIDS nello STADIO TERMINALE.
a) Diffusione HIV ad altri siti corporei
b) Infezioni opportunistiche
c) Neoplasie AIDS-associate
LESIONI ORALI associate ad AIDS
Infezioni batteriche:
- gengivite necrotizzante
- parodontite necrotizzante
- angiomatosi epitelioide bacillare
- tubercolosi
Infezioni virali:
- leucoplachia villosa (EBV)
- HSV, VZV, CMV
- papillomi (HPV)
Infezioni micotiche:
- candidosi orale
- eritema gengivale lineare
Neoplasie:
- sarcoma di Kaposi
- linfomi
Altre:
- ulcere aspecifiche
- xerostomia
- tumefazioni parotidee
- pigmentazioni orali
- ecc.
DIAGNOSI
1. Dimostrazione del virus o dei componenti virali: ricerca del
RNA virale o del DNA provirale mediante PCR. Viene misurato
il “carico virale” presente in circolo (quantità di RNA virale/ml
di plasma).
2. Dimostrazione della risposta immunitaria. La procedura
comprende un test ELISA per la ricerca degli anticorpi contro
il virus (sieropositività). Di solito viene poi confermato
mediante Western blot.
TERAPIA
HAART = mix di farmaci che inibiscono:
attacco, trascrittasi inversa, integrasi,
proteasi.
Virus dell’epatite
I virus che determinano epatiti sono almeno 5
Eccetto HBV che è a DNA, tutti gli altri sono a RNA.
Virus
dell’epatite
+ HGV(?)
Virus HAV e HBV sono virus epatitici classici.
I virus delle epatiti C, E e D (HDV, agente delta) sono
detti virus delle epatiti non-A non-B (NANB).
TUTTI infettano e danneggiano il fegato, determinando i
classici sintomi dell’itterizia e del rilascio degli enzimi epatici
(ALT, AST).
Diffondono velocemente perché le persone infettate sono
contagiose prima della comparsa dei sintomi o anche in
assenza di sintomi.
EPATITI VIRALI
I pazienti infettati inizialmente tendono ad avere sintomi generalizzati similinfluenzali: spossatezza, mialgia e dolori articolari, nausea, diarrea, febbre, ittero*.
Con il progredire della malattia compaiono sintomi più specifici: il fegato si
ingrossa, le urine si fanno scure e le feci più chiare.
Aumenti dei livelli di bilirubina, ALT
(alanina aminotransferasi) e AST
(aspartato aminotransferasi) indicano
infiammazione del fegato.
NB - E’ necessario eseguire test
virologici, perché potrebbe essere epatite
da alcol, tossicità da farmaco, malattia
biliare, ecc
* Ittero = Quando le funzioni metaboliche del fegato sono alterate, la bilirubina si accumula nel
sangue. La bilirubina deriva dalla distruzione dei globuli rossi e contiene un pigmento giallo.
Quando si accumula nel sangue, la pelle e gli occhi tendono a diventare gialli
HGV
EPATITE A (HAV)
PICORNAVIRIDAE, genere Enterovirus,
gruppo Heparnavirus
Capside icosaedrico NUDO ( 27 nm)
Genoma ssRNA(+) (7.4 kb)
Si trasmette per via ORO-FECALE
Incubazione 15-45 giorni
Non causa malattia cronica
Resistente: acidi (pH 1), solventi (etere, cloroformio), detergenti, acqua
salata, essiccamento, temperatura (4°C per settimane, 56°C per 30 min,
61°C per 20 min).
Inattivato da: cloro nell’acqua, formalina, acido peracetico, raggi UV.
HAV: PATOGENESI
HAV entra per via ORALE → intestino → sangue e da qui raggiunge le cellule
bersaglio: epatociti del fegato.
HAV replica LENTAMENTE nel fegato senza produrre evidenti effetti citopatici.
L’ittero (danno epatico) si sviluppa quando si possono rilevare le risposte
immuni cellulo-mediate e Ab contro il virus.
HAV causa ~ 40% dei casi di epatite
acuta
HAV diffonde rapidamente perché la
il soggetto è contagioso prima della
comparsa dei sintomi
SINTOMI:
Sintomi iniziali: febbre, affaticamento,
nausea, perdita di appetito, dolore
addominale.
Ittero si manifesta nel 70-80% adulti, mentre
nel 10% dei bambini al di sotto dei 6 anni.
ALT = alanino aminotransaminasi
AST = aspartato aminotransferasi
Guarigione completa nel 99% dei casi.
Epatite fulminante avviene in 1-3/1000 casi,
mortale nell’80%.
HAV: prevenzione
Si interviene sulla trasmissione del virus per via oro-fecale:
evitare acqua o cibi contaminati (molluschi), lavaggio delle mani,
trattamento dell’acqua potabile con cloro,
PROFILASSI con immunoglobuline sieriche somministrate prima
o precocemente durante il periodo di incubazione, è efficace nel
prevenire la malattia clinica nell’80-90% dei casi.
VACCINO UCCISO specifico approvato da FDA e disponibile per
bambini e adulti ad alto rischio (soprattutto viaggiatori in zone
endemiche)
HAV infetta solo l’uomo ed esiste come unico sierotipo, fattori che
aiutano ad assicurare il successo di un programma di
immunizzazione.
EPATITE B (HBV)
Famiglia HEPADNAVIRIDAE
Virione, un tempo conosciuto come
particella di Dane, costituito da
nucleocapside icosaedrico con
envelope (42 nm diametro)
Genoma parziale dsDNA circolare
(3200 nt)
Replicazione con intermedio di RNA
(RT)
Si trasmette per via parenterale, sessuale, perinatale
Periodo di incubazione circa 3 mesi con esordio subdolo
Causa malattia cronica nel 5-10%
HBV: virione
Il virione completo (particella di Dane) ha l’antigene HBsAg (antigene Australia)
nell’envelope.
Nell’organismo infettato vengono però prodotte anche particelle di solo HBsAg
(vuote) che sono immunogeniche e che furono utilizzate nel primo vaccino
commerciale.
HBV: replicazione
Classe VII
HBsAg si lega al R (sono stati suggeriti diversi
recettori: R per transferrina, R per asialoglicoproteina,
endonexina.), poi HBV si fonde con la membrana e il
core entra nel citoplasma.
Il DNA migra al NUCLEO dove viene completato (enzimi
cellulari: cccDNA) e trascritto in RNA genomico e
messaggeri.
mRNA nel citoplasma viene tradotto in proteine.
Il core si assembla e il filamento RNA comincia ad
essere copiato in filamento DNA- (RT), che poi viene
copiato parzialmente in un filamento DNA+.
La fuoriuscita del virione avviene prima che si sia
completata la sintesi del 2° filamento: dsDNA parziale.
HBV: patogenesi
HBV può causare una malattia sintomatica o asintomatica, acuta o
cronica,
Quali di queste situazioni si sviluppa è determinato dalla risposta
immune del soggetto.
1%
9%
90%
Una delle complicazioni più frequenti
della epatite cronica è la CIRROSI. Il
danno al fegato (che può essere
evidenziato mediante biopsia) provoca
insufficienza epatica, con sintomi che
includono affaticamento, nausea, perdita
di peso, gonfiore alle gambe e addome,
ittero. L’evoluzione della patologia può
essere letale.
Un’altra complicazione è il CARCINOMA EPATOCELLULARE, che può originare da
infezioni croniche da virus dell’epatite B o C.
I pazienti con epatite cronica devono essere monitorati per la comparsa di tumore:
analisi sangue, risonanza magnetica, TAC, ecc possono rivelare la presenza di lesioni
nel fegato (area vede della figura), che possono poi essere dignosticate mediante
biopsia.
I tumori identificati precocemente possono essere trattati chirugicamente. Ma la
maggior parte dei tumori al fegato è difficilmente trattabile.
HBV: rischio, terapia e
prevenzione
Vaccino ricombinante a subunità: costituito da HBsAg
ricombinante ottenuto in cellule di lievito.
In seguito alla somministrazione di 3 dosi, l’immunità dura circa 57 anni o più (controllo periodico titolo Ab).
Terapia antivirale con:
• IFN-a
• Lamivudina (inibitore RT)
• Adefovir (inibitore RT)
• Entecavir (inibitore RT)
EPATITE C (HCV)
Famiglia FLAVIVIRIDAE, genere
Flavivirus (identificato nel 1989)
Capside icosaedrico con envelope (3060 nm diametro)
Genoma ssRNA(+) lineare (9.1 kb)
Si trasmette soprattutto mediante sangue infetto e per via sessuale
Infetta uomini e scimpanzè
Viremia 1-3 settimane dopo infezione: dura 4-6- mesi nell’infezione
acuta e >10 anni in quella persistente
Causa 3 malattie: acuta con guarigione (15%), acuta con cirrosi
(15%), persistente (70%)
Associata a carcinoma epatocellulare primario
HCV: replicazione (Classe IV)
Il virus infetta epatociti e monociti.
Nei monociti può gemmare nel RE restando associato alle cellule, che non
muoiono: persistenza virale.
La persistenza nei monociti permette di mantenere il virus al di fuori del
fegato.
La capacità del virus HCV di restare
associato alle cellule favorisce
l’infezione persistente.
Il principale responsabile per il danno
provocato è la reazione immunopatologica cellulo-mediata.
Il continuo processo di riparazione
del fegato e l’induzione della crescita
cellulare durante l’infezione cronica
sono fattori predisponenti per il
carcinoma epatico.
HCV: sindromi cliniche
15%
HCV Infezione acuta
70%
15%
Guarigione e
eliminazione
Cirrosi
Infezione
persistente
40%
Asintomatico
Epatite cronica
6%
Insufficienza
epatica
4%
20%
Cirrosi
Carcinoma
epatocellulare
HCV: diagnosi, terapia e prevenzione
Diagnosi si basa sul ritrovamento di Ab anti-HCV, oppure rilevazione
dell’RNA genomico. La sieroconversione avviene entro 7-31 settimane
dall’infezione .
Pegylated IFN-α, da solo o con ribavirina; la terapia combinata può dare
guarigione fino al 50% (Linee guida del National Institute for Health and care
Excellence, NICE).
Simeprevir e sofosbuvir sono 2 nuovi farmaci raccomandati dal NICE nel 2015.
Agiscono bloccando la replicazione del virus.
Ci sono anche altri farmaci utilizzabili per l’epatite C, come daclatasvir,
ombitasvir e paritaprevir , anche se questi non sono raccomandati dal NICE.
Meccanismo azione: inibitori proteasi, complesso di replicazione, ecc.
NB – Alcuni funzionano meglio su alcuni sierotipi, altri su altri.
EPATITE D (HDV)
VIRUSOIDE simile ai VIROIDI delle piante
Genoma ssRNA(-) circolare, molto piccolo
(1700 nt): codifica per 1 proteina (Ag delta) con cui
il genoma è complessato all’interno del virione
genoma+Ag delta, circondato da envelope di
HBsAg fornito da HBV (35-37 nm)
richiede HBV come virus helper per infezione e
replicazione
HDV: patogenesi
HDV può replicare e causare malattia solo in una persona con infezione attiva da HBV.
Una persona può essere COINFETTATA simultaneamente dai due virus, oppure
SUPERINFETTATA da HDV dopo infezione cronica da HBV.
A. Malattia acuta con maggiore probabilità di epatite fulminante
B. Aumento progressione malattia cronica, con rischio più frequente di cirrosi,
insufficienza epatica, HCC
C. Porta a comparsa di epatite acuta grave dopo breve incubazione (che può dare
epatite fulminante), che porta nel 70% dei casi a infezione cronica che spesso è di
tipo grave
Diagnosi: L’infezione da HDV viene di solito diagnosticata trovando l’Ag delta in
circolo (vedi Tabella successiva).
Terapia: Non è disponibile alcun trattamento, ma i farmaci utili contro HBV sono
efficaci anche contro HDV.
Prevenzione: Non esiste alcun vaccino specifico, ma il vaccino per HBV protegge
anche verso HDV.
EPATITE E (HEV)
Famiglia CALICIVIRIDAE, genere Hepevirus
Capside icosaedrico nudo (circa 30 nm
diametro)
Genoma ssRNA(+) (circa 7 kb)
Si trasmette per via oro-fecale, soprattutto
con acqua contaminata
Sintomi e decorso simili a quella causata
da HAV: solo epatite acuta
Infezione grave soprattutto in gravidanza
(letale 20%)
Diagnosi: Si individua l’RNA virale nelle feci degli
individui infetti mediante rtPCR.
Terapia e Prevenzione: Non è disponibile alcun
trattamento antivirale specifico o vaccino. Prevenzione
sul circuito oro-fecale.
EPATITE G ?
HGV assomiglia per molti aspetti a HCV.
HGV appartiene alla famiglia Flaviviridae.
Trasmesso attraverso il sangue.
EPIDEMIOLOGIA. Virus presente nel 2-5%
della popolazione generale. Descritti diversi
genotipi con diversa localizzazione
geografica.
PATOLOGIE. E’ spesso ritrovato in coinfezioni con altri virus, come hepatitis C virus
(HCV), hepatitis B virus (HBV), e Human
Immunodeficiency Virus (HIV).
