Obiettivofarmacista 6
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edizione di con il patrocinio di N e w s l e t t e r p e r l ’ a g g i o r n a m e n t o c o n t i n u o d e l f a r m a c i s t a G RAZIE A UN CONTRIBUTO EDUCAZIONALE Russell Kightley Media Prevenzione e trattamento dell'herpes labiale Elaine D. Mackowiak, PhD Professor of Pharmacy Practice Temple University School of Pharmacy, Philadelphia I l 20% circa della popolazione statunitense lamenta almeno un episodio di Herpes labiale (Herpes simplex labialis) all'anno, ma alcuni soggetti presentano recidive frequenti. Si stima che in Italia si verifichino 10-12 milioni di recidive di herpes labiale all’anno. Le lesioni, volgarmente definite vescicole febbrili, provocano dolore e fastidio sia a livello fisico che sul piano emotivo perché deturpano temporaneamente la persona infetta. Replicazione dell'Herpes Virus In alto a sinistra nell'immagine un herpes virus si attacca alla cellula ospite attraverso le proteine di superficie. L'involucro virale esterno si fonde con la membrana plasmatica della cellula attaccata e il capside virale (blu) contenente il genoma (rosso) ed il tegumento proteico (verde) entrano nel citoplasma cellulare. Il capside virale si muove verso il nucleo attraverso microtubuli per fissarsi ad esso tramite un poro nucleare (struttura a forma di fiore inclusa nell'involucro nucleare). Il DNA virale, entrato nel nucleo, comincia a replicarsi. Nuovi capsidi virali vengono assemblati nel nucleo e accolgono il genoma replicato (in basso a destra). Dopo essere stati rivestiti da un involucro temporaneo nello spazio perinucleare, i capsidi virali procedono nel citoplasma verso le vescicole dell'apparato di Golgi, ricche di proteine utilizzate per lo sviluppo del tegumento e dell'involucro virale. Le vescicole portano i virioni alla superficie della cellula, si fondono con la membrana plasmatica e li rilasciano all'esterno della cellula, liberi di infettare altre cellule. Figura 1 - Ciclo vitale di Herpes Virus OBIETTIVI: informare i farmacisti sulle cause e le terapie dell'herpes labiale. Al termine dell'articolo il farmacista dovrebbe essere in grado di: • discutere l'eziologia dell'herpes simplex labialis (volgarmente definite vescicole febbrili) • descrivere i sintomi associati all'infezione erpetica • discutere i metodi di prevenzione della malattia • spiegare il meccanismo d'azione dei farmaci utilizzati per il trattamento dell'herpes labiale • conoscere le categorie farmacologiche dei farmaci su prescrizione medica e OTC utili per il sollievo sintomatico dell'infezione COMITATO SCIENTIFICO Prof. Gaetano Bignardi ANNO 2 • NUMERO 6 • • Prof. Ubaldo Conte BIMESTRALE • • Prof. Umberto Maria Marinari NOVEMBRE 2005 OBIETTIVOFARMACISTA ✔ IN SINTESI Il 20% circa della popolazione statunitense lamenta almeno un episodio di herpes labiale all'anno, ma alcuni soggetti presentano recidive frequenti. Le lesioni, volgarmente definite vescicole febbrili, provocano dolore e fastidio sia a livello fisico che sul piano emotivo. Eziologia Gli herpesvirus più diffusi sono l'herpes simplex di tipo 1 (HSV-1) e di tipo 2 (HSV-2), il virus della varicella-zoster (VZV o HSV-3), il virus di Epstein-Barr (EBV o HSV-4), il citomegalovirus (CMV o HSV-5) e i virus erpetici umani 6 e 7 (HHV). L'infezione da HSV-1 si manifesta con un'eruzione eritematopapulosa nella zona orofacciale, che può evolvere in piccoli elementi vesciculosi; è spesso autolimitante e ha una durata di circa 7-10 giorni. L'infezione da herpes virus avviene in seguito alla penetrazione dell'agente infettivo nella cellula. Il virus si libera dall'involucro, separando il suo genoma dagli altri componenti e, una volta all'interno del nucleo, avviene la trascrizione degli RNA messaggeri, che successivamente penetrano nel citoplasma dove vengono traslati in proteine per il capside virale. Successivamente, i virioni sono trasportati all'esterno, con conseguente infezione di altre cellule. Gli herpesvirus hanno la caratteristica di permanere in stato di latenza nei gangli spinali, potendosi successivamente riattivare in seguito a vari stimoli. Prevenzione Sono numerosi gli stimoli o i fattori scatenanti che provocano l'attivazione dell'herpes virus in stato di latenza: fra questi si annoverano la luce solare (le radiazioni UVB), le lesioni tissutali, gli stress fisici ed emotivi, la malnutrizione, la febbre, le malattie da raffreddamento, le infezioni influenzali, le mestruazioni e l'esposizione a temperature estreme. Evitando o limitando questi fattori è spesso possibile prevenire o diminuire la gravità dell'herpes labiale. Strategie terapeutiche e ruolo del farmacista Gli antivirali sono i farmaci di scelta nel corso dell'infezione attiva in quanto impediscono l'adesione del virus alle membrane cellulari dell'ospite, inibiscono o prevengono la fusione dell'involucro virale con la membrana plasmatica delle cellule, aggrediscono direttamente il virus intatto disattivandolo, inibiscono la replicazione virale una volta che il virus è penetrato nelle cellule dell'ospite e modificano la risposta immune dell'ospite all'infezione. Nel caso l'infezione erpetica sia troppo avanzata per poter somministrare gli antivirali, possono essere impiegati come sintomatici: gli analgesici orali da banco (paracetamolo, acido acetilsalicilico, ibuprofene, naproxene sodico e ketoprofene) nei pazienti di età superiore a 12 anni e paracetamolo e ibuprofene nei bambini di età inferiore a 12 anni. È sempre necessaria la raccomandazione di un medico per l'uso di questi principi attivi nei primi due anni di vita. Vi sono poi analgesici topici che vengono utilizzati sui tessuti orali come la benzocaina, l'alcol benzilico, la butacaina solfato, la difenidramina, la diclonina cloridrato, l'esilresorcinolo, la lidocaina, il mentolo, il fenolo, il fenolato sodico, l'alcol salicilico e la tetracaina. La FDA ha approvato anche l'allantoina, la calamina, il burro di cacao, il dimeticone, la glicerina, il caolino, il gel di paraffina, lo zinco acetato e l'ossido di zinco per proteggere la pelle dall'herpes labiale. 2 Novembre 2005 OBIETTIVOFARMACISTA Tuttavia la frequenza dell'herpes labiale negli individui predisposti alle recidive diminuisce evitando alcuni fattori di rischio. In commercio si trovano svariati prodotti per il sollievo sintomatico del dolore e del fastidio causati dall'infezione. Il penciclovir crema all'1%, l'aciclovir crema al 5% e il valaciclovir sono gli antivirali su prescrizione medica approvati dalla FDA per il trattamento dell'herpes labiale e che si trovano anche in commercio in Italia. Nell'autunno del 2000, l'ente di controllo statunitense ha approvato un nuovo farmaco classificato come OTC, il docosanolo crema al 10%, per la terapia dell'in- fezione virale. Il docosanolo attualmente non si trova in commercio in Italia. In questo articolo verrà analizzato l'uso corretto di questi principi attivi. Eziologia I genomi virali, che possono essere costituiti da RNA o da DNA lineare o circolare, si caratterizzano anche per la presenza o l'assenza di un involucro esterno lipidico. Per la penetrazione in una cellula è necessario che specifiche proteine presenti sul virus aderiscano alle proteine di superfi- Tabella 1 - Herpesvirus e virus persistenti nell’uomo Gruppo e categorie Sindromi manifestate Tipi e sierotipi principali Prevalenza e distribuzione Terapia Profilassi Herpes simplex - Herpes labialis - gengivostomatite erpetica - cheratocongiuntivite - dermatite - encefalite - malattia neonatale disseminata - vulvovaginite HSV-1 HSV-2 Herpes labiale ricorrente, quasi universale, gengivostomatite frequente in lattanti e bambini; Aciclovir; Famciclovir; Penciclovir; Valaciclovir Nessuna Varicella-zoster - Varicella HSV-3 o VZV Quasi universale (bambini); occasionale negli adulti Aciclovir Immunoglobuline; vaccino Varicella-zoster - Herpes zoster HSV-3 o VZV Frequente negli adulti; riattivazione del virus latente Aciclovir; Famciclovir; Valaciclovir Virus di Epstein-Barr - Mononucleosi infettiva HSV-4 o EBV Ampia diffusione; predominante soprattutto nei giovani Nessuna Nessuna Citomegalovirus - Difetti congeniti (malattia da inclusioni citomegaliche) - epatite - ospite immunodepresso (incluso AIDS): retinite, disturbi GI, malattie del SNC, polmonite HSV-5 o CMV Diffusione mondiale, congenite; pazienti immunosoppresi Cidofovir; Foscarnet; Ganciclovir Ganciclovir Herpesvirus umano tipo 6 e 7 - Sesta malattia (roseola infantium o esantema critico) HHV6; recentemente è stato identificato un virus erpetico di tipo 7 capace di dare una sintomatologia del tutto sovrapponibile a quella del tipo 6. HHV6 e HHV7 Ampia diffusione; prima infanzia (6/24 mesi) Nessuna Nessuna Attualmente più di 60 sierotipi Universale, frequente spesso ricorrente Crioterapia; Interferone (genitale); Podofillina (genitale) Nessuna ALTRI VIRUS PERSISTENTI (LATENTI) NELL'UOMO Papillomavirus umano - Verruche - verruche genitali - neoplasia della cervice Fonte: riferimento bibliografico 1 3 Novembre 2005 OBIETTIVOFARMACISTA Tabella 2 - Fattori scatenanti delle recidive erpetiche Raggi solari (radiazioni ultraviolette) UVB 290-320 nm Lesioni e infiammazioni tissutali Stress fisici ed emotivi Malnutrizione Febbre Malattie da raffreddamento o influenza Mestruazioni Esposizione a temperature estreme nm=nanometri Fonte: riferimenti bibliografici 2 e 7 cie della cellula ospite. I meccanismi di penetrazione sono tre: 1) la translocazione, cioè il passaggio del virione attraverso la membrana plasmatica, 2) la fusione dell'involucro virale con la membrana cellulare, 3) l'endocitosi, il processo che racchiude il virus all'interno di vescicole derivate dalla membrana plasmatica1. I virus della famiglia Herpesviridae sono tutti virus con genoma costituito da DNA a doppio filamento lineare e con rivestimento lipidico. Gli herpesvirus più diffusi (vedi tabella 1) sono l'herpes simplex di tipo 1 (HSV-1, Herpes Simplex Virus-1) e di tipo 2 (HSV-2, Herpes Simplex Virus-2), il virus della varicella-zoster (VZV, Varicella-zoster Virus o HSV3, Herpes Simplex Virus-3), il virus di Epstein-Barr (EBV, Epstein-Barr Virus o HSV-4, Herpes Simplex Virus-4), il citomegalovirus (CMV, Cytomegalovirus o HSV-5, Herpes Simplex Virus-5) e i virus erpetici umani 6 e 7 (HHV, Human Herpes Virus)1. L'infezione da HSV-1 si manifesta con un'eruzione eritematopapulosa nella zona orofacciale, che può evolvere in piccoli elementi vesciculosi. Questa condizione, che è spesso autolimitante, ha una durata di circa 7-10 giorni nei soggetti immunocompetenti. Le infezioni erpetiche possono estendersi alla parte molle del palato, alla mucosa della bocca e a quella della faringe. Nei pazienti con compromissione del sistema immunitario (sieropositivi all'HIV o soggetti con AIDS conclamato) o in terapia con farmaci immunosoppressori (pazienti oncologici o trapiantati) le infezioni da HSV-1 possono avere una gravità maggiore. Il virus dell'her- pes simplex causa anche infezioni oculari1,2. L'HSV-2 è l'agente eziologico dell'herpes genitale. Le pratiche sessuali orogenitali spesso provocano infezioni crociate - per esempio l'HSV-1 causa l'herpes genitale e l'HSV-2 è responsabile della forma erpetica labiale. Entrambi i virus sono trasmessi per stretto contatto fisico o intimo con secrezioni infette o durante l'eliminazione asintomatica del virus2. L'herpes simplex ha un genoma a DNA, un involucro pericapsidico, un tegumento e un capside3. Il tegumento è la struttura proteica amorfa situata tra il capside e l'involucro esterno. Il tegumento contiene due proteine molto importanti: l'α-TIF (α-trans-inducing factor), che innesca la replicazione virale, e la vhs (virion host shutoff protein)4,5. Le glicoproteine dell'herpesvirus si legano al condroitinsolfato dei recettori proteoglicanici situati sulla superficie delle membrane plasmatiche dell'ospite6. L'involucro del virus si fonde con la membrana, permettendo così la penetrazione dell'agente infettivo nella cellula. Il virus si libera dall'involucro, separando il suo genoma dagli altri componenti. A questo punto perde la capacità di infettare altre cellule. Una volta all'interno del nucleo della cellula ospite, la trascrizione degli RNA messaggeri (mRNA, messenger RNA) avviene tramite gli enzimi della RNA polimerasi DNA-dipendente dell'ospite. Gli mRNA sintetizzati in un primo momento codificano le proteine per la replicazione del DNA virale, che si verifica nel nucleo dell'ospite. Gli mRNA sintetizzati successivamente penetrano nel citoplasma dove vengono traslati in proteine per il capside virale e la membrana tramite i ribosomi dell'ospite. Il DNA virale si assembla nel suo capside e acquisisce l'involucro pericapsidico per gemmazione dalle membrane cellulari. Successivamente, i virioni sono trasportati all'esterno, con conseguente infezione di altre cellule1,2. Gli herpesvirus hanno la caratteristica di permanere in stato di latenza nei gangli spinali, potendosi successivamente riattivare in seguito a vari stimoli. Molti pazienti con forme ricorrenti presentano una sindrome prodromica, le cui manife- 4 Novembre 2005 OBIETTIVOFARMACISTA stazioni sono formicolio, senso di bruciore, intorbidimento e/o eritema nel sito delle lesioni, che in genere compaiono 12-36 ore dopo l'insorgenza dei primi sintomi1,2. Il riconoscimento di questi sintomi anticipatori da parte del paziente è importante perché è stato dimostrato che una tempestiva applicazione dei preparati topici antivirali riduce di molto sia l'insorgenza che l'ampiezza delle lesioni cutanee.42,43 Le lesioni, localizzate lungo il margine esterno delle labbra, possono essere vescicole di pochi millimetri di diametro o grandi bolle colme di un liquido limpido. In caso di rottura si formano ulcere superficiali, accompagnate da arrossamento e dolore. La guarigione avviene in 7-10 giorni nei pazienti immunocompetenti, ma l'eliminazione asintomatica del virus può precedere l'inizio della fase prodromica e proseguire dopo la guarigione delle lesioni2. Prevenzione Si conoscono numerosi stimoli o fattori scatenanti che provocano l'attivazione dell'herpes virus in Tabella 3 - Sostanze comunemente utilizzate per i filtri e gli schermi solari Famiglia chimica Derivati dell'acido aminobenzoico Acido P-aminobenzoico (PABA) Padimato O Antranilati Meradimato (mentile antranilato) Benzofenoni Ossibenzofenone (benzofenone-3) Cinnamati Octinoxato (octil-metossicinnamato) Derivati del dibenzilmetano Avobenzone (solo per gli UVA) Salicilati Octinoxato (octil-salicilato) Omosalato Biossido di titanio Ossido di zinco nm=nanometri Fonte: referenze bibliografiche 7 e 9 Range di assorbimento degli UV 260-313 nm 290-315 nm 260-380 nm 270-350 nm 290-320 nm 320-400 nm 280-320 nm 295-315 nm 290-770 nm 290-770 nm stato di latenza (vedi Tabella 2): fra questi si annoverano la luce solare (le radiazioni UVB), le lesioni tissutali, gli stress fisici ed emotivi, la malnutrizione, la febbre, le malattie da raffreddamento, le infezioni influenzali, le mestruazioni e l'esposizione a temperature estreme2. Evitando o limitando questi fattori di innesco è spesso possibile prevenire o diminuire la gravità dell'herpes labiale. I filtri e gli schermi solari: l'uso di creme protettive prima dell'esposizione al sole è il sistema più efficace per prevenire le recidive erpetiche nei soggetti con virus che vengono attivati dai raggi ultravioletti. Uno studio in doppio cieco su 38 pazienti ha dimostrato che l'applicazione di creme protettive a base di PABA (P-aminobenzoic acid, acido P-aminobenzoico) prima dell'esposizione agli UVB era in grado di prevenire l'herpes labiale ricorrente8. La luce solare e le lampade abbronzanti sono le tradizionali fonti di esposizione alle radiazioni ultraviolette. La luce solare si divide in tre diverse bande di radiazioni ultraviolette, gli UVA (320400 nm), gli UVB (290-320 nm) e gli UVC (<290 nm)7. Gli UVA hanno la maggior lunghezza d'onda e stimolano l'abbronzatura. Sono in grado di penetrare negli strati della pelle e il loro coinvolgimento nel processo di fotoinvecchiamento cutaneo potrebbe essere più rilevante di quanto si pensasse in passato. Molti danni provocati dalla luce solare dipendono però dall'azione degli UVB, come l'attivazione dell'herpes, l'eritema solare, la cheratosi attinica, il fotoinvecchiamento e la carcinogenesi. Gli UVC, che sono altamente cancerogeni, causano anche fototossicità, fotoallergie, fotosensibilità farmacologica ed eritema solare. Fortunatamente, la percentuale di UVC che raggiunge la terra è molto bassa perché questa banda di ultravioletti viene quasi completamente assorbita dallo strato di ozono7. Gli agenti protettivi topici vengono assorbiti dalla pelle ed esplicano la loro azione tramite uno o due meccanismi. Le sostanze chimiche utilizzate come filtri solari reagiscono ai raggi UV e prevengono la cascata di eventi che innesca il danno 5 Novembre 2005 OBIETTIVOFARMACISTA cutaneo, mentre gli schermi solari riflettono la luce per evitare che interagisca con la cute. La maggior parte dei filtri solari assorbe gli ultravioletti compresi in un certo range, ma va ricordato che ogni composto possiede un'assorbenza ottimale o di picco per una particolare lunghezza d'onda. I prodotti utilizzati come filtri solari in genere contengono due o più composti che proteggono la pelle dagli UVA e dagli UVB. Gli unici principi attivi che non difendono dagli UVB sono l'avobenzone (noto anche come Parsol 1789) e il mentile antranilato9. Il biossido di titanio e l'ossido di zinco schermano totalmente i raggi solari perché riflettono e deviano tutte le luci dello spettro visibile e di quello ultravioletto. I filtri e gli schermi solari vanno applicati 20-30 minuti prima dell'esposizione ai raggi UV e l'applicazione va ripetuta ogni 2 ore9. La Tabella 3 elenca i più comuni principi attivi contenuti nelle creme protettive in vendita . Lo strato corneo delle labbra è più sottile rispetto a quello di altre zone della pelle esposte alla luce e ciò spiega perché questa parte del viso è particolarmente sensibile agli effetti del sole. È dunque buona norma proteggere le labbra con una crema ad alto fattore di protezione solare (SPF, Sun Protection Factor). L'indice SPF indica il rapporto tra il tempo necessario per produrre un arrossamento minimo della pelle con l'applicazione corretta di una protezione solare e il tempo richiesto per causare lo stesso tipo di arrossamento cutaneo senza una crema protettiva7. È necessario applicare la protezione solare sulle labbra più frequentemente che in altre zone del corpo perché inumidendole o mangiando la crema viene facilmente rimossa. Molti produttori hanno messo in commercio protezioni solari con SPF pari o superiori a 15-30 (vedi elenco prodotti in tabella 4). L'uso di questi prodotti deve rimanere strettamente personale per evitare la trasmissione dell'agente patogeno dell'herpes labiale. Numerose industrie cosmetiche commercializzano rossetti che contengono filtri solari, spesso con fattore di protezione 15. L'altitudine accentua gli effetti nocivi del sole per- ché in quota diminuisce la percentuale di ozono in grado di assorbire gli ultravioletti. Gli scalatori e gli sciatori necessitano di protezioni totali e dovrebbero utilizzare creme per le labbra con fattore di protezione 30. L'acqua e la neve riflettono la luce ultravioletta in modo eccellente: per questo motivo gli individui sensibili che si dedicano ad attività sportive all'aria aperta hanno un rischio più elevato di infezioni virali ricorrenti. I farmaci antivirali: i ricercatori hanno condotto numerose sperimentazioni cliniche randomizzate sui farmaci antivirali oggetto di prescrizione medica, al fine di verificare se questi principi attivi sono in grado di prevenire l'herpes labiale ricorrente indotto dagli ultravioletti. L'aciclovir è stato il primo antivirale ad essere approvato dalla FDA per le infezioni da HSV-2 e VZV nei soggetti immunocompetenti e per lo HSV-1 nei pazienti immunocompromessi. Un articolo del 1997 descriveva una sperimentazione multicentrica, randomizzata, con gruppo di controllo trattato con placebo che si era occupata di una crema a base di aciclovir al 5% in 196 sciatori. La crema o il placebo venivano applicati 5 volte al dì sulle labbra, a partire dalla sera che precedeva il primo giorno di sci. Nel gruppo di trattamento con l'aciclovir è stato registrato un numero significativamente inferiore di casi di herpes labiale ricorrente rispetto al gruppo del placebo (P < 0,01)10. Il foscarnet, approvato dalla FDA per l'uso in pazienti con retinite da CMV o infezioni mucocutanee da HSV resistenti all'aciclovir, non è riuscito a prevenire la riattivazione dell'infezione erpetica in uno studio in doppio cieco su 350 pazienti esposti agli ultravioletti e in trattamento con una crema al 3%. Tuttavia, il farmaco riduceva sensibilmente la dimensione delle lesioni (P = 0,01) e abbreviava la durata dell'herpes labiale11. Piret e al hanno osservato che aggiungendo il laurilsolfato di sodio al 5% al gel di foscarnet al 3% era possibile accentuare l'effetto protettivo contro lo HSV-1 in colture cellulari di fibroblasti cutanei umani12. Gli autori hanno attribuito questa maggior efficacia alla miglior penetrazione del foscarnet nello strato corneo dovuta alle proprietà tensioattive del laurilsolfato di sodio anionico. 6 Novembre 2005 OBIETTIVOFARMACISTA Non è ancora stata effettuata alcuna sperimentazione sull'uso del gel a base di foscarnet + laurilsolfato per la profilassi delle infezioni erpetiche labiali UV-dipendenti. La somministrazione per dieci giorni di famciclovir per uso orale in dosi da 250-500 mg 2 volte/die, cominciando con la prima dose 24 ore prima dell' inizio del trattamento con laser per rigenerazione cutanea, ha diminuito la riattivazione dell'herpes labiale del 90% in una serie di 99 pazienti13. Non esistono studi sull'uso profilattico del farmaco contro le recidive erpetiche dovute all'esposizione al sole. La FDA ha recentemente approvato il valaciclovir per la prevenzione dell'herpes labiale nei pazienti sieropositivi all'HIV. Il valaciclovir è il profarmaco dell'aciclovir. Gli inibitori delle prostaglandine e gli antinfiammatori: Harbour et al hanno dimostrato che i fattori scatenanti dell'HSV-1 latente (come gli ultravioletti e i danni cutanei e chimici) provocano una risposta infiammatoria che innalza i livelli delle prostaglandine E e F14. Studi successivi sugli effetti degli inibitori della ciclossigenasi indometacina e ibuprofene in modelli animali o su colture cellulari hanno dato risultati contrastanti15,17. In un'altra sperimentazione, 19 pazienti con herpes labiale ricorrente sono stati trattati con 125 mg di acido acetilsalicilico/die ai primi segni di recidiva e confrontati con 21 soggetti con storia clinica di sintomi ricorrenti che non assumevano antivirali o antinfiammatori18. Il gruppo di trattamento faceva registrare riduzioni significative (P < 0,001) della durata delle eruzioni attive. I nove pazienti che hanno proseguito la terapia con 125 mg di acido acetilsalicilico al dì per 3 mesi sono rimasti liberi da sintomi più a lungo rispetto ai soggetti che avevano sospeso il farmaco. Nove dei 16 partecipanti a uno studio non controllato in trattamento con indometacina o ibuprofene asserivano che la frequenza delle recidive erpetiche era diminuita19. Queste sperimentazioni umane sugli inibitori della ciclossigenasi non dovrebbero essere considerate probanti per quanto riguarda l'effetto profilattico sulle riattivazioni erpetiche a causa dell'esiguo numero di partecipanti, della mancanza di controlli con placebo e del fatto che gli studi non sono né in singolo, né in doppio cieco. L'implicazione delle prostaglandine nella riattivazione del virus HSV spiegherebbe perché le mestruazioni sono tra i fattori scatenanti di queste infezioni. Considerando che durante il mestruo e le infiammazioni vengono rilasciate diverse prostaglandine, è necessario approfondire le ricerche prima di proporre un inibitore di questa famiglia di acidi grassi come terapia profilattica per l'HSV ricorrente. Gli integratori alimentari e la riduzione dello stress: nei pazienti predisposti a forme ricorrenti di herpes labiale il rischio di recidive aumenta se la loro dieta è povera di sostanze nutritive. Alcu- Tabella 4 - Elenco di alcuni protettivi labbra che contengono filtri o schermi solari Prodotto Ingredienti del filtro solare Anthelios Stick (SPF 50) Biossido di titanio Antherpos Labbra Biossido di titanio Avene Stick Altissima Protezione (SPF 40) Biossido di titanio, etilesil-metossicinnamato Blistex Idratante Labbra (SPF 15) Benzofenone-3, octil-dimetil-PABA Defence Sun Stick 60 Biossido di titanio, etilesil-metossicinnamato Restiva Total Block Stick Biossido di titanio, ossido di zinco Rilastil Dermosolare Stick (SPF 10) Ossido di zinco, octil-metossicinnamato Roc Minesol Stick Solare (SPF 20) Etilesil-metossicinnamato Vea Lip Total Biossido di titanio, ossido di zinco Vichy Capital Soleil Stick Alta Protezione (SPF 20) Biossido di titanio, etilesil-metossicinnamato 7 Novembre 2005 OBIETTIVOFARMACISTA ne persone cercano di correggere queste carenze assumendo gli integratori alimentari, soprattutto la lisina, un aminoacido molto pubblicizzato sulla stampa non specializzata per la prevenzione dell'herpes labiale. Una recente revisione delle sperimentazioni cliniche effettuate a partire dal 1978 ha concluso che la lisina potrebbe avere una valenza profilattica in dosi non inferiori a 1000 mg/die20. La mancanza di studi correttamente controllati e le ridotte dimensioni delle sperimentazioni compromettono l'affidabilità di alcuni dati. Va anche ricordato che la lisina è controindicata nei soggetti affetti da insufficienza epatica o renale. È inoltre fondamentale che i consumatori sappiano che non esistono delle normative che controllano la purezza e l'efficacia degli integratori alimentari. Le malattie da raffreddamento e l'influenza sono infezioni molto comuni che favoriscono la ricorrenza delle eruzioni erpetiche. Si tratta di condizioni fisicamente stressanti che hanno un impatto negativo sul sistema immunitario, ma il riposo, un'alimentazione corretta e l'assunzione di liquidi aiutano a ridurre il rischio di recidive erpetiche. Caso clinico I sintomi: una giovane donna di 23 anni di ritorno da una vacanza ai Tropici chiede al farmacista di fiducia cosa può fare per le vescicole che si sono rotte, formando una crosta sul margine superiore delle labbra. Le lesioni sono dolorose e la ragazza è preoccupata per il loro aspetto perché ha un colloquio di lavoro fissato per la settimana successiva. La giovane ricorda di aver avuto un'eruzione molto simile associata a un raffreddore durante l'inverno. Trattamento e counseling Questa paziente ricorda un episodio di herpes labiale associato a un raffreddore durante l'inverno. La storia clinica e i sintomi attuali indicano una recidiva erpetica. Se la paziente avesse utilizzato una crema protettiva contro il sole per le labbra, forse avrebbe scongiurato il ripetersi dell'herpes labiale. Indossare un cappello a tesa larga e resta- re all'ombra sono ottimi sistemi per ridurre l'esposizione ai raggi solari. Le lesioni della giovane sono in fase molto avanzata di sviluppo. Purtroppo, l'infezione attuale non può più essere controllata efficacemente dai farmaci su prescrizione. L'unica soluzione è l'applicazione di prodotti da banco, come gli analgesici topici o orali, il burro di cacao e il caolino per alleviare il dolore, il fastidio e il bruciore associati all'infezione. La terapia Gli antivirali sfruttano diversi meccanismi per combattere l'infezione attiva una volta che il virus è penetrato nell'ospite. Questi principi attivi: • impediscono l'adesione del virus alle membrane cellulari dell'ospite • inibiscono o prevengono la fusione dell'involucro virale con la membrana plasmatica delle cellule • aggrediscono direttamente il virus intatto disattivandolo • inibiscono la replicazione virale una volta che il virus è penetrato nelle cellule dell'ospite • modificano la risposta immune dell'ospite all'infezione Nel 2000, la FDA statunitense ha approvato una crema di docosanolo al 10% come trattamento OTC per l'herpes labiale. Il docosanolo è un alcol saturo, a catena lineare, con 22 atomi di carbonio [CH3 (CH2)21OH] che viene incorporato nei fosfolipidi dell'ospite21. Gli studi su colture cellulari hanno evidenziato che la molecola non impedisce l'adesione del virus HSV-1 alle membrane dell'ospite, ma blocca la penetrazione nella cellula, probabilmente inibendo la fusione virale22,23. Il docosanolo ha dimostrato un'attività antivirale anche contro altri virus con pericapside, fra cui l'HSV-2, l'HIV-1, il citomegalovirus e il virus della varicella-zoster21. Habbema et al hanno dimostrato l'efficacia del docosanolo crema al 10% in una sperimentazione clinica randomizzata, in doppio cieco, con gruppo di controllo trattato con placebo su 63 pazienti predisposti all'herpes labiale ricorrente24. L'applicazione della crema 5 volte al dì ai primi segni 8 Novembre 2005 OBIETTIVOFARMACISTA Tabella 5 - Farmaci approvati per il trattamento dell’herpes labiale Farmaco uso topico Indicazioni per l'uso (solo per adulti) Docosanolo crema al 10%* Applicare 5 volte/die Penciclovir crema allo 1% Applicare ogni 2 ore durante il giorni per 4 giorni Aciclovir crema al 5% (per pazienti immunocompromessi) Applicare ogni 3 ore fino a 6 volte/die per una settimana Farmaco uso orale Valaciclovir 2 g per via orale ogni 12 ore in un solo giorno * non in commercio in Italia Fonte: riferimenti bibliografici 28,40,41 di infezione riduceva sensibilmente il decorso della malattia, portando il tempo di guarigione da 6,8 ± 4,2 giorni nel gruppo del placebo a 2,5 ± 2,4 in quello di trattamento (P = 0,0001). L'applicazione del prodotto dopo la comparsa dell'herpes labiale si associava a percentuali di guarigione che non erano significativamente differenti dal punto di vista statistico rispetto a quelle osservate con il placebo. Un altro studio in doppio cieco con gruppo di controllo trattato con placebo, condotto su 737 pazienti, ha rilevato che il docosanolo topico al 10%, applicato durante le fasi prodromica ed eritematosa dell'infezione, abbreviava significativamente la vita delle lesioni, portandola a 4,1 giorni, con una diminuzione di 18 ore rispetto al gruppo del placebo (P = 0,008)25. Il docosanolo topico al 10% deve essere applicato 5 volte al dì ai primi sintomi di herpes labiale nei soggetti immunocompetenti di età superiore a 12 anni26. L'unico effetto collaterale noto è una sensazione di bruciore o di puntura all'atto dell'applicazione della crema24. I farmaci su prescrizione orali o topici usati per bloccare la replicazione virale accelerano la guarigione, limitano la dimensione delle lesioni e alleviano il dolore associato alle infezioni da HSV1. Tutti gli antivirali su prescrizione per le manifestazioni erpetiche da HSV-1, come l'aciclovir, il valaciclovir, il famciclovir e il penciclovir, sono analoghi della guanosina aciclica. È interessante sapere che la FDA ha rifiutato di modificare lo status di questi farmaci, indicati anche per infezioni erpetiche più gravi, da farmaci su prescri- zione a OTC per il potenziale rischio dei virus di sviluppare resistenza verso il principio attivo. L'aciclovir orale somministrato 5 minuti prima dell'esposizione alla luce ultravioletta ha dimostrato di prevenire le lesioni erpetiche tardive (P<0,001)28. Se l'assunzione del principio attivo viene ritardata di 48 ore, l'aciclovir perde il potere profilattico nei confronti dell'insorgenza delle lesioni, ma è in grado di diminuirne il numero e la gravità (P = 0.01). Spruance et al riferiscono che uno studio in doppio cieco con gruppo di controllo trattato con placebo su 248 pazienti ha dimostrato che il famciclovir orale somministrato in dosi da 500 mg 3 volte/die per 5 giorni, 48 ore dopo l'esposizione al sole, riduceva significativamente i sintomi e il tempo di guarigione delle lesioni (P = 0,04)29. L'aciclovir orale non è approvato dalla FDA per il trattamento delle infezioni da HSV-1 nei pazienti immunocompetenti, indicazione che esiste invece in Italia alla dose di 200 mg 5 volte al dì per 5 giorni30. Il valaciclovir è stato approvato dalla FDA nel 2000 per la terapia orale dell'herpes labiale. Il trattamento va iniziato alla comparsa dei primi sintomi, assumendo 2 dosi da 2 g a 12 ore di intervallo l'una dall'altra in un solo giorno31. L'aciclovir e il valaciclovir sono entrambi approvati dalla FDA per il trattamento orale delle infezioni da HSV-2 e da virus della varicella-zoster. Due studi clinici ben strutturati hanno dimostrato che il penciclovir crema è in grado di accelerare efficacemente la guarigione delle lesioni e di alleviare il dolore nei pazienti con infezioni docu- 9 Novembre 2005 OBIETTIVOFARMACISTA mentate da HSV-132,33. La Tabella 5 riassume le indicazioni posologiche per i farmaci approvati dalla FDA per il trattamento delle manifestazioni erpetiche da HSV-1. Il penciclovir topico e il docosanolo sono approvati per le infezioni da HSV1 nei soggetti immunocompetenti, mentre l'aciclovir topico è indicato nei pazienti immunocompromessi con infezioni limitate da herpes virus di tipo 1 e 2. Gli analgesici, gli anestetici locali e le creme protettive: in caso l'infezione erpetica sia troppo avanzata per poter somministrare i farmaci antivirali, in commercio vi sono numerosi prodotti OTC per il trattamento dell'herpes labiale. Gli analgesici orali da banco, fra cui il paracetamolo, l'acido acetilsalicilico, il magnesio salicilato, l'ibuprofene, il naproxene sodico e il ketoprofene, sono indicati nei pazienti di età superiore a 12 anni. Il paracetamolo e l'ibuprofene sono gli analgesici d'elezione per i bambini di età inferiore a 12 anni, mentre è sempre necessaria la raccomandazione di un medico per l'uso di questi principi attivi nei primi due anni di vita. In commercio si trovano molti analgesici topici che in genere contengono sostanze protettive per la pelle. I principi attivi con status di OTC che vengono utilizzati sui tessuti orali sono la benzocaina, l'alcol benzilico, la butacaina solfato, la difenidramina, la diclonina cloridrato, l'esilresorcinolo, la lidocaina, il mentolo, il fenolo, il fenolato sodico, l'alcol salicilico e la tetracaina34. Nella Tabella 6 sono elencati i principi attivi più frequentemente utilizzati per tali formulazioni. È necessario che il farmacista verifichi se il paziente è allergico a qualche farmaco prima di consigliare un analgesico topico. I soggetti allergici ai sulfamidici e all'acido para-aminobenzoico (PABA) potrebbero manifestare allergia anche alla benzocaina, alla butacaina e alla tetracaina a causa della presenza della struttura PABA nelle molecole di questi farmaci. La lidocaina e la diclonina sono anestetici topici appartenenti a classi farmacologiche diverse, da utilizzare nei pazienti allergici alla benzocaina. Tabella 6 - Farmaci per uso topico Analgesico/anestetico Alcol benzilico Allantoina Benzocaina Canfora e fenolo Diclonina Lidocaina Tetracaina Un prodotto da banco che contiene tetracaina cloridrato al 2% (corrispondente alla tetracaina base allo 1,8%) + laurilsolfato di sodio (SLS, Sodium Lauryl Sulfate) dall'1% al 2%, è stato posto a confronto con una crema placebo che non conteneva questi due principi attivi. Il paragone è stato operato in una sperimentazione clinica randomizzata, in doppio cieco, con gruppo di controllo trattato con placebo su 72 pazienti con herpes labiale ricorrente35. I ricercatori hanno concluso che questo trattamento è in grado di ridurre significativamente il tempo di guarigione delle lesioni erpetiche ricorrenti (P = 0,0002). Sebbene gli autori abbiano attribuito alla tetracaina il merito della più rapida risoluzione della malattia, i risultati dello studio potrebbero avere anche un'altra spiegazione. La crema a base di placebo utilizzata in questa sperimentazione non conteneva SLS, perché i ricercatori avevano deciso di non usare la sostanza per difficoltà di formulazione. Di conseguenza, la crema non era un vero placebo. Essendo un tensioattivo anionico, il laurilsolfato di sodio, somministrato ai partecipanti alla sperimentazione in trattamento con il prodotto OTC, può aumentare l'assorbimento della tetracaina. Inoltre, studi recenti hanno dimostrato che ha proprietà antivirali13,36. L'unica soluzione per verificare se il laurilsolfato di sodio abbia contribuito all'efficacia della tetracaina in questa sperimentazione o abbia accelerato la guarigione delle lesioni è quella di ripetere lo studio con un placebo contenente SLS. La FDA ha approvato anche l'allantoina, la calamina, il burro di cacao, il dimeticone, la glicerina, 10 Novembre 2005 OBIETTIVOFARMACISTA il caolino, il gel di paraffina, lo zinco acetato e l'ossido di zinco per proteggere la pelle dall'herpes labiale37. Questi principi attivi ammorbidiscono le croste e alleviano la secchezza, il prurito e il fastidio che accompagnano il processo di guarigione. Altri trattamenti: il crescente interesse per la medicina alternativa e la fitoterapia ha portato alla pubblicazione di numerosi studi che vantano le proprietà curative di queste pratiche nei confronti della malattia erpetica labiale. Purtroppo, nella maggioranza dei casi si tratta di lavori mal strutturati e con pochi partecipanti. I risultati più promettenti riguardano l'estratto secco di Melissa officinalis38. Sessantasei pazienti con herpes labiale ricorrente sono stati arruolati in una sperimentazione clinica, in doppio cieco, controllata con gruppo di placebo che utilizzava una crema a base di estratto secco di melissa all'1%. Il prodotto veniva applicato 4 volte al dì ai primi sintomi e il periodo di cura aveva una durata di 5 giorni. I soggetti che utilizzavano la crema osservavano una guarigione più rapida delle lesioni e una diminuzione del dolore e del fastidio rispetto al gruppo del placebo. Sebbene i numerosi tentativi di sviluppare un vaccino per le infezioni ricorrenti da HSV-1 e HSV-2 non siano ancora stati coronati da successo, i ricercatori continuano gli studi in questo campo39. Conclusioni I farmacisti dovrebbero conoscere tutti i fattori scatenanti dell'herpes labiale. Evitare l'esposizione ai raggi solari e applicare una crema protettiva sono buone strategie per proteggersi dalle manifestazioni erpetiche indotte dagli ultravioletti. Il riposo e l'alimentazione corretta garantiscono l'efficienza del sistema immunitario nei pazienti soggetti a stress fisici o emotivi. Ai primi segni di una ricorrenza erpetica - gonfiore, intorbidimento, dolore e formicolio - è indicata l'applicazione di preparazioni topiche di penciclovir o aciclovir (farmaci su prescrizione medica) secondo le indicazioni posologiche. L'aciclovir o il valaciclovir per os sono i principi attivi su prescrizione raccomandati per il trattamento delle infezioni erpetiche indotte dall'HSV-1. Questi farmaci accelerano la guarigione, riducono la dimensione delle lesioni e alleviano il dolore e il fastidio. 11 Novembre 2005 OBIETTIVOFARMACISTA Siti Internet http://www.ihmf.org/ Sito dell'International Herpes Management Forum, offre informazioni, forum, linee guida, articoli monografie per operatori sanitari e pazienti sulle problematiche correlate all'herpes virsus. ciazione di pazienti ed operatori sanitari per lo studio e la cura delle malattie sostenute dall'herpes simplex: Fornisce materiale informativo, gruppi di supporto, un elenco molto dettagliato di link e news di settore. http://www.herpes.org.uk/ Sito della Herpes Viruses Association (HVA), ha lo scopo di monitorare la ricerca e lo studio di nuove staregie terapeutiche per la cura delle malattie sostenute dall'herpes simplex. Fornisce inoltre informazioni e link specifici alle problematiche correlate all'herpes simplex. http://www.aad.org Sito dell'American Academy of Dermatology (AAD), offre informazioni sull'attività scientifica della associazione. Di particolare interesse sono le sezioni dedicate alle news e le linee guida sviluppate dalla AAD. E' inoltre possibile accedere al Sulzberger Institute (il centro di ricerche della AAD) e al skincarephysicians.com un sito web della AAD sul trattamento delle principali malattie dermatologiche. http://www.herpesalliance.org/ Sito dell'International Herpes Alliance, una asso- Bibliografia Articoli in italiano Guida all'uso dei farmaci. Vol. 2 Anno 2003. Ministero della salute: “Preparati antivirali”, scaricabile al sito: http://www.guidausofarmaci.it/pag13040.htm Herpes labiale. Clinical Evidence 3. Edizione Italiana. Anno 2005. scaricabile al sito (necessaria la registrazione.): http://www.agenziafarmaco.it/edi_clinical2005.html Bertuccio S.N., Pellicanò S., Calzone R., Ranieri S.F., Rombolà F., Bertuccio A., Luciani F. Prophylaxis of Herpes simplex virus. Personal experience. Gazz. Med. Ital. Arch. Sci. Med. 2004 163:1 (1-3). Articoli in inglese Brady R.C., Bernstein D.I. Treatment of herpes simplex virus infections. Antiviral Res. 2004 61:2 (73-81). Jensen L.A., Hoehns J.D., Squires C.L. Oral Antivirals for the Acute Treatment of Recurrent Herpes Labialis. Ann. Pharmacother. 2004 38:4 (705-709). Moomaw M.D., Cornea P., Rathbun R.C., Wendel K.A. Review of antiviral therapy for herpes labialis, genital herpes and herpes zoster. Expert Rev. Anti-Inf. 2003 1:2 (283-295). Waggoner-Fountain L.A., Grossman L.B. Herpes Simplex Virus. Pediatr. Rev. 2004 25:3 (86-93). Bibliografia 1. Straus SE. Introduction to herpesviridae. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds. 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Solo uno dei seguenti elementi non è caratteristico degli herpesvirus: a. il genoma a RNA monocatenario b. il genoma a DNA a doppio filamento c. l’involucro lipidico d. il genoma a DNA lineare quale crema solare non protegge dagli UVB: a. il padimato O b. l'avobenzone c. l'ossibenzofenone d. l'octil-metossicinnamato 8. Per garantire la massima protezione nei confronti dell'herpes labiale ricorrente, le creme solari dovrebbero essere applicate ogni_________ ore: a. 2 b. 4 c. 6 d. 8 9. La maggior parte dei filtri solari per le labbra hanno un SPF pari a: a. 2 b. 4 c. 8 d. 15-30 3. Le infezioni erpetiche orofacciali provocate da pratiche sessuali orogenitali sono indotte dal virus: a. HSV-1 b. HSV-2 c. HSV-3 d. a, b e c 4. Il virus HSV-1 può essere trasmesso per contatto diretto: a. con fluidi provenienti dalle lesioni attive b. durante i periodi di eliminazione asintomatica del virus c. subito dopo la guarigione quando è ancora in corso l'eliminazione del virus d. a, b e c 5. Le radiazioni solari responsabili dell'attivazione dell'herpes labiale latente sono: a. gli infrarossi b. gli UVA c. gli UVB d. gli UVC 6. Indicate quale fra i seguenti fattori può riattivare il virus HSV-1 in fase di latenza: a. i raggi solari b. le lesioni ai tessuti della bocca c. la malnutrizione d. a, b e c 7. L'herpes labiale della paziente del caso clinico è stato provocato dall'esposizione al sole. Indicate 10. Nel caso clinico, ___________ è l'agente eziologico responsabile dell'herpes labiale della paziente: a. l'HSV-1 b. l'HSV-2 c. l'herpes zoster d. il citomegalovirus 11. Alcune persone utilizzano gli integratori alimentari per migliorare la dieta e ridurre la sensibilità ai virus. Indicate quale aminoacido sembra aiutare a prevenire l'herpes labiale: a. la cisteina b. la glutamina c. la lisina d. la leucina 12. I farmacisti spesso raccomandano i prodotti da banco per trattare l'herpes labiale. Indicate quale fra i seguenti antivirali con status di OTC è stato approvato dalla FDA: a. la lisina b. il docosanolo crema c. il penciclovir crema allo 1% d. b e c 13. Indicate con quale meccanismo il 15 Novembre 2005 OBIETTIVOFARMACISTA docosanolo tratta le infezioni erpetiche labiali: a. bloccando l'adesione del virus alla membrana cellulare dell'ospite b. impedendo l'ingresso del virus nella cellula, probabilmente per inibizione della fusione virale c. impedendo la replicazione virale d. a e b 14. Per garantire la massima efficacia terapeutica nei confronti dell'herpes labiale il docosanolo dovrebbe essere applicato: a. ogni giorno nei pazienti predisposti all'herpes labiale ricorrente b. prima dell'esposizione al sole c. ai primi sintomi di infezione erpetica d. solo dopo l'eruzione erpetica 15. Indicate qual è il meccanismo con il quale i farmaci antivirali agiscono contro i virus: a. aggrediscono direttamente il virus intatto disattivandolo b. impediscono l’adesione del virus alle membrane cellulari dell’ospite c. inibiscono la replicazione virale d. a, b e c 16. Solo uno dei seguenti farmaci su prescrizione medica è stato approvato dalla FDA per il trattamento orale dell'herpes labiale: a. il docosanolo b. il penciclovir c. il valaciclovir d. l'aciclovir 17. Il penciclovir è efficace per il trattamento dell'herpes labiale perché: a. previene la formazione delle lesioni b. allevia il dolore c. allunga il tempo di guarigione delle lesioni d. a, b e c 18. Il dolore e il fastidio provocati dalle lesioni possono essere alleviati: a. con l'applicazione topica di farmaci antivirali all'insorgenza dei primi sintomi b. con l'uso di analgesici orali come il paracetamolo in caso di dolore c. con l'applicazione topica di anestetici locali d. a, b e c 19. La FDA permette l'uso dei farmaci protettivi topici per il trattamento dell'herpes labiale perché questi principi attivi: a. sono in grado di prevenire le riattivazioni erpetiche b. prevengono le infezioni secondarie alle lesioni c. hanno proprietà antinfiammatorie d. ammorbidiscono le croste, alleviando il fastidio 20. Gli studi hanno dimostrato che uno dei seguenti prodotti fitoterapici è efficace per accelerare la guarigione delle lesioni da herpes labiale: a. l'aloe b. la Melissa officinalis c. la glicerina d. il laurilsolfato di sodio COLOFON edizione di Anno 2 · Numero 6 · Novembre 2005 · Periodico bimestrale Edizione originale approvata dall’American Council on Pharmaceutical Education · Editore Medical Education s.r.l. · Direttore responsabile Ivana De Michele Publisher Paolo Sciacca · Revisione Scientifica Dr. Ralf Zahn, Dr. Alessandro Nobili Traduzione International Service · Redazione Diletta Pria · Progetto grafico Francesca Tedoldi · Impaginazione Alessandra Livraga · Amministrazione e abbonamenti Medical Education s.r.l., Via Giotto, 26 - 20145 Milano, tel 02/89692182 fax 02/89692500 · Stampa Cierre Grafica, Via Ciro Ferrari, 5 Caselle di Sommacampagna (VR). · Copyright 2004 by Medical Education , Milano. 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