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con il patrocinio di
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p e r
l ’ a g g i o r n a m e n t o
c o n t i n u o
d e l
f a r m a c i s t a
G RAZIE A UN CONTRIBUTO EDUCAZIONALE
Russell Kightley Media
Prevenzione e trattamento dell'herpes labiale
Elaine D. Mackowiak, PhD
Professor of Pharmacy Practice
Temple University School of Pharmacy,
Philadelphia
I
l 20% circa della popolazione statunitense lamenta almeno un episodio di Herpes labiale
(Herpes simplex labialis) all'anno, ma alcuni
soggetti presentano recidive frequenti. Si stima
che in Italia si verifichino 10-12 milioni di recidive di herpes labiale all’anno. Le lesioni, volgarmente definite vescicole febbrili, provocano dolore e fastidio sia a livello fisico che sul piano emotivo perché deturpano temporaneamente la persona infetta.
Replicazione dell'Herpes Virus
In alto a sinistra nell'immagine un herpes virus si attacca alla cellula ospite
attraverso le proteine di superficie. L'involucro virale esterno si fonde con la
membrana plasmatica della cellula attaccata e il capside virale (blu) contenente il genoma (rosso) ed il tegumento proteico (verde) entrano nel citoplasma cellulare. Il capside virale si muove verso il nucleo attraverso microtubuli
per fissarsi ad esso tramite un poro nucleare (struttura a forma di fiore inclusa
nell'involucro nucleare). Il DNA virale, entrato nel nucleo, comincia a replicarsi. Nuovi capsidi virali vengono assemblati nel nucleo e accolgono il genoma
replicato (in basso a destra). Dopo essere stati rivestiti da un involucro temporaneo nello spazio perinucleare, i capsidi virali procedono nel citoplasma
verso le vescicole dell'apparato di Golgi, ricche di proteine utilizzate per lo
sviluppo del tegumento e dell'involucro virale. Le vescicole portano i virioni
alla superficie della cellula, si fondono con la membrana plasmatica e li rilasciano all'esterno della cellula, liberi di infettare altre cellule.
Figura 1 - Ciclo vitale di Herpes Virus
OBIETTIVI: informare i farmacisti sulle cause e le terapie dell'herpes labiale.
Al termine dell'articolo il farmacista dovrebbe essere in grado di:
• discutere l'eziologia dell'herpes simplex labialis (volgarmente definite vescicole febbrili)
• descrivere i sintomi associati all'infezione erpetica
• discutere i metodi di prevenzione della malattia
• spiegare il meccanismo d'azione dei farmaci utilizzati per il trattamento dell'herpes labiale
• conoscere le categorie farmacologiche dei farmaci su prescrizione medica e OTC utili per il sollievo sintomatico dell'infezione
COMITATO SCIENTIFICO Prof. Gaetano Bignardi
ANNO 2 •
NUMERO 6 •
•
Prof. Ubaldo Conte
BIMESTRALE •
•
Prof. Umberto Maria Marinari
NOVEMBRE 2005
OBIETTIVOFARMACISTA
✔ IN SINTESI
Il 20% circa della popolazione statunitense lamenta almeno un episodio di herpes labiale all'anno,
ma alcuni soggetti presentano recidive frequenti. Le lesioni, volgarmente definite vescicole febbrili,
provocano dolore e fastidio sia a livello fisico che sul piano emotivo.
Eziologia
Gli herpesvirus più diffusi sono l'herpes simplex di tipo 1 (HSV-1) e di tipo 2 (HSV-2), il virus della varicella-zoster (VZV o HSV-3), il virus di Epstein-Barr (EBV o HSV-4), il citomegalovirus (CMV o HSV-5) e i
virus erpetici umani 6 e 7 (HHV). L'infezione da HSV-1 si manifesta con un'eruzione eritematopapulosa nella zona orofacciale, che può evolvere in piccoli elementi vesciculosi; è spesso autolimitante e
ha una durata di circa 7-10 giorni.
L'infezione da herpes virus avviene in seguito alla penetrazione dell'agente infettivo nella cellula. Il
virus si libera dall'involucro, separando il suo genoma dagli altri componenti e, una volta all'interno
del nucleo, avviene la trascrizione degli RNA messaggeri, che successivamente penetrano nel citoplasma dove vengono traslati in proteine per il capside virale. Successivamente, i virioni sono trasportati all'esterno, con conseguente infezione di altre cellule.
Gli herpesvirus hanno la caratteristica di permanere in stato di latenza nei gangli spinali, potendosi
successivamente riattivare in seguito a vari stimoli.
Prevenzione
Sono numerosi gli stimoli o i fattori scatenanti che provocano l'attivazione dell'herpes virus in stato di
latenza: fra questi si annoverano la luce solare (le radiazioni UVB), le lesioni tissutali, gli stress fisici ed
emotivi, la malnutrizione, la febbre, le malattie da raffreddamento, le infezioni influenzali, le mestruazioni e l'esposizione a temperature estreme. Evitando o limitando questi fattori è spesso possibile
prevenire o diminuire la gravità dell'herpes labiale.
Strategie terapeutiche e ruolo del farmacista
Gli antivirali sono i farmaci di scelta nel corso dell'infezione attiva in quanto impediscono l'adesione
del virus alle membrane cellulari dell'ospite, inibiscono o prevengono la fusione dell'involucro virale
con la membrana plasmatica delle cellule, aggrediscono direttamente il virus intatto disattivandolo,
inibiscono la replicazione virale una volta che il virus è penetrato nelle cellule dell'ospite e modificano
la risposta immune dell'ospite all'infezione.
Nel caso l'infezione erpetica sia troppo avanzata per poter somministrare gli antivirali, possono essere impiegati come sintomatici: gli analgesici orali da banco (paracetamolo, acido acetilsalicilico, ibuprofene, naproxene sodico e ketoprofene) nei pazienti di età superiore a 12 anni e paracetamolo e
ibuprofene nei bambini di età inferiore a 12 anni. È sempre necessaria la raccomandazione di un
medico per l'uso di questi principi attivi nei primi due anni di vita. Vi sono poi analgesici topici che
vengono utilizzati sui tessuti orali come la benzocaina, l'alcol benzilico, la butacaina solfato, la difenidramina, la diclonina cloridrato, l'esilresorcinolo, la lidocaina, il mentolo, il fenolo, il fenolato sodico,
l'alcol salicilico e la tetracaina. La FDA ha approvato anche l'allantoina, la calamina, il burro di cacao,
il dimeticone, la glicerina, il caolino, il gel di paraffina, lo zinco acetato e l'ossido di zinco per proteggere la pelle dall'herpes labiale.
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OBIETTIVOFARMACISTA
Tuttavia la frequenza dell'herpes labiale negli individui predisposti alle recidive diminuisce evitando alcuni fattori di rischio.
In commercio si trovano svariati prodotti per il
sollievo sintomatico del dolore e del fastidio causati dall'infezione. Il penciclovir crema all'1%, l'aciclovir crema al 5% e il valaciclovir sono gli antivirali su prescrizione medica approvati dalla
FDA per il trattamento dell'herpes labiale e che si
trovano anche in commercio in Italia. Nell'autunno del 2000, l'ente di controllo statunitense ha approvato un nuovo farmaco classificato come OTC,
il docosanolo crema al 10%, per la terapia dell'in-
fezione virale. Il docosanolo attualmente non si
trova in commercio in Italia. In questo articolo
verrà analizzato l'uso corretto di questi principi attivi.
Eziologia
I genomi virali, che possono essere costituiti da
RNA o da DNA lineare o circolare, si caratterizzano anche per la presenza o l'assenza di un involucro esterno lipidico. Per la penetrazione in una
cellula è necessario che specifiche proteine presenti sul virus aderiscano alle proteine di superfi-
Tabella 1 - Herpesvirus e virus persistenti nell’uomo
Gruppo e categorie
Sindromi manifestate
Tipi e sierotipi
principali
Prevalenza
e distribuzione
Terapia
Profilassi
Herpes simplex
- Herpes labialis
- gengivostomatite erpetica
- cheratocongiuntivite
- dermatite
- encefalite
- malattia neonatale
disseminata
- vulvovaginite
HSV-1
HSV-2
Herpes labiale ricorrente,
quasi universale,
gengivostomatite frequente
in lattanti e bambini;
Aciclovir;
Famciclovir;
Penciclovir;
Valaciclovir
Nessuna
Varicella-zoster
- Varicella
HSV-3 o VZV
Quasi universale (bambini);
occasionale negli adulti
Aciclovir
Immunoglobuline;
vaccino
Varicella-zoster
- Herpes zoster
HSV-3 o VZV
Frequente negli adulti;
riattivazione del virus latente
Aciclovir;
Famciclovir;
Valaciclovir
Virus di Epstein-Barr
- Mononucleosi infettiva
HSV-4 o EBV
Ampia diffusione; predominante
soprattutto nei giovani
Nessuna
Nessuna
Citomegalovirus
- Difetti congeniti (malattia
da inclusioni citomegaliche)
- epatite
- ospite immunodepresso
(incluso AIDS): retinite,
disturbi GI, malattie del SNC,
polmonite
HSV-5 o CMV
Diffusione mondiale,
congenite; pazienti
immunosoppresi
Cidofovir;
Foscarnet;
Ganciclovir
Ganciclovir
Herpesvirus umano
tipo 6 e 7
- Sesta malattia (roseola
infantium o esantema critico)
HHV6; recentemente è stato
identificato un virus erpetico
di tipo 7 capace di dare una
sintomatologia del tutto
sovrapponibile a quella
del tipo 6.
HHV6 e HHV7
Ampia diffusione;
prima infanzia (6/24 mesi)
Nessuna
Nessuna
Attualmente
più di 60
sierotipi
Universale,
frequente
spesso
ricorrente
Crioterapia;
Interferone
(genitale);
Podofillina
(genitale)
Nessuna
ALTRI VIRUS PERSISTENTI (LATENTI) NELL'UOMO
Papillomavirus
umano
- Verruche
- verruche genitali
- neoplasia della cervice
Fonte: riferimento bibliografico 1
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Tabella 2 - Fattori scatenanti
delle recidive erpetiche
Raggi solari (radiazioni ultraviolette)
UVB
290-320 nm
Lesioni e infiammazioni tissutali
Stress fisici ed emotivi
Malnutrizione
Febbre
Malattie da raffreddamento o influenza
Mestruazioni
Esposizione a temperature estreme
nm=nanometri
Fonte: riferimenti bibliografici 2 e 7
cie della cellula ospite. I meccanismi di penetrazione sono tre: 1) la translocazione, cioè il passaggio del virione attraverso la membrana plasmatica, 2) la fusione dell'involucro virale con la
membrana cellulare, 3) l'endocitosi, il processo
che racchiude il virus all'interno di vescicole derivate dalla membrana plasmatica1.
I virus della famiglia Herpesviridae sono tutti virus
con genoma costituito da DNA a doppio filamento
lineare e con rivestimento lipidico. Gli herpesvirus
più diffusi (vedi tabella 1) sono l'herpes simplex di
tipo 1 (HSV-1, Herpes Simplex Virus-1) e di tipo 2
(HSV-2, Herpes Simplex Virus-2), il virus della varicella-zoster (VZV, Varicella-zoster Virus o HSV3, Herpes Simplex Virus-3), il virus di Epstein-Barr
(EBV, Epstein-Barr Virus o HSV-4, Herpes Simplex Virus-4), il citomegalovirus (CMV, Cytomegalovirus o HSV-5, Herpes Simplex Virus-5) e i virus
erpetici umani 6 e 7 (HHV, Human Herpes Virus)1.
L'infezione da HSV-1 si manifesta con un'eruzione eritematopapulosa nella zona orofacciale, che
può evolvere in piccoli elementi vesciculosi. Questa condizione, che è spesso autolimitante, ha una
durata di circa 7-10 giorni nei soggetti immunocompetenti.
Le infezioni erpetiche possono estendersi alla parte molle del palato, alla mucosa della bocca e a
quella della faringe. Nei pazienti con compromissione del sistema immunitario (sieropositivi all'HIV o soggetti con AIDS conclamato) o in terapia con farmaci immunosoppressori (pazienti oncologici o trapiantati) le infezioni da HSV-1 possono avere una gravità maggiore. Il virus dell'her-
pes simplex causa anche infezioni oculari1,2.
L'HSV-2 è l'agente eziologico dell'herpes genitale. Le pratiche sessuali orogenitali spesso provocano infezioni crociate - per esempio l'HSV-1 causa l'herpes genitale e l'HSV-2 è responsabile della forma erpetica labiale. Entrambi i virus sono
trasmessi per stretto contatto fisico o intimo con
secrezioni infette o durante l'eliminazione asintomatica del virus2.
L'herpes simplex ha un genoma a DNA, un involucro pericapsidico, un tegumento e un capside3.
Il tegumento è la struttura proteica amorfa situata
tra il capside e l'involucro esterno. Il tegumento
contiene due proteine molto importanti: l'α-TIF
(α-trans-inducing factor), che innesca la replicazione virale, e la vhs (virion host shutoff protein)4,5.
Le glicoproteine dell'herpesvirus si legano al condroitinsolfato dei recettori proteoglicanici situati
sulla superficie delle membrane plasmatiche dell'ospite6. L'involucro del virus si fonde con la
membrana, permettendo così la penetrazione dell'agente infettivo nella cellula. Il virus si libera
dall'involucro, separando il suo genoma dagli altri componenti. A questo punto perde la capacità
di infettare altre cellule.
Una volta all'interno del nucleo della cellula ospite, la trascrizione degli RNA messaggeri (mRNA,
messenger RNA) avviene tramite gli enzimi della
RNA polimerasi DNA-dipendente dell'ospite. Gli
mRNA sintetizzati in un primo momento codificano le proteine per la replicazione del DNA virale, che si verifica nel nucleo dell'ospite. Gli mRNA sintetizzati successivamente penetrano nel citoplasma dove vengono traslati in proteine per il
capside virale e la membrana tramite i ribosomi
dell'ospite. Il DNA virale si assembla nel suo capside e acquisisce l'involucro pericapsidico per
gemmazione dalle membrane cellulari. Successivamente, i virioni sono trasportati all'esterno, con
conseguente infezione di altre cellule1,2.
Gli herpesvirus hanno la caratteristica di permanere in stato di latenza nei gangli spinali, potendosi successivamente riattivare in seguito a vari
stimoli. Molti pazienti con forme ricorrenti presentano una sindrome prodromica, le cui manife-
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stazioni sono formicolio, senso di bruciore, intorbidimento e/o eritema nel sito delle lesioni, che in
genere compaiono 12-36 ore dopo l'insorgenza
dei primi sintomi1,2.
Il riconoscimento di questi sintomi anticipatori da
parte del paziente è importante perché è stato
dimostrato che una tempestiva applicazione dei
preparati topici antivirali riduce di molto sia l'insorgenza che l'ampiezza delle lesioni cutanee.42,43
Le lesioni, localizzate lungo il margine esterno
delle labbra, possono essere vescicole di pochi
millimetri di diametro o grandi bolle colme di un
liquido limpido. In caso di rottura si formano ulcere superficiali, accompagnate da arrossamento
e dolore. La guarigione avviene in 7-10 giorni nei
pazienti immunocompetenti, ma l'eliminazione
asintomatica del virus può precedere l'inizio della fase prodromica e proseguire dopo la guarigione delle lesioni2.
Prevenzione
Si conoscono numerosi stimoli o fattori scatenanti che provocano l'attivazione dell'herpes virus in
Tabella 3 - Sostanze comunemente utilizzate
per i filtri e gli schermi solari
Famiglia chimica
Derivati dell'acido aminobenzoico
Acido P-aminobenzoico (PABA)
Padimato O
Antranilati
Meradimato
(mentile antranilato)
Benzofenoni
Ossibenzofenone (benzofenone-3)
Cinnamati
Octinoxato (octil-metossicinnamato)
Derivati del dibenzilmetano
Avobenzone (solo per gli UVA)
Salicilati
Octinoxato (octil-salicilato)
Omosalato
Biossido di titanio
Ossido di zinco
nm=nanometri
Fonte: referenze bibliografiche 7 e 9
Range di assorbimento
degli UV
260-313 nm
290-315 nm
260-380 nm
270-350 nm
290-320 nm
320-400 nm
280-320 nm
295-315 nm
290-770 nm
290-770 nm
stato di latenza (vedi Tabella 2): fra questi si annoverano la luce solare (le radiazioni UVB), le lesioni tissutali, gli stress fisici ed emotivi, la malnutrizione, la febbre, le malattie da raffreddamento, le infezioni influenzali, le mestruazioni e l'esposizione a temperature estreme2. Evitando o limitando questi fattori di innesco è spesso possibile prevenire o diminuire la gravità dell'herpes labiale.
I filtri e gli schermi solari: l'uso di creme protettive prima dell'esposizione al sole è il sistema più
efficace per prevenire le recidive erpetiche nei
soggetti con virus che vengono attivati dai raggi
ultravioletti. Uno studio in doppio cieco su 38 pazienti ha dimostrato che l'applicazione di creme
protettive a base di PABA (P-aminobenzoic acid,
acido P-aminobenzoico) prima dell'esposizione
agli UVB era in grado di prevenire l'herpes labiale ricorrente8.
La luce solare e le lampade abbronzanti sono le
tradizionali fonti di esposizione alle radiazioni ultraviolette. La luce solare si divide in tre diverse
bande di radiazioni ultraviolette, gli UVA (320400 nm), gli UVB (290-320 nm) e gli UVC (<290
nm)7. Gli UVA hanno la maggior lunghezza d'onda e stimolano l'abbronzatura. Sono in grado di
penetrare negli strati della pelle e il loro coinvolgimento nel processo di fotoinvecchiamento cutaneo potrebbe essere più rilevante di quanto si pensasse in passato. Molti danni provocati dalla luce
solare dipendono però dall'azione degli UVB, come l'attivazione dell'herpes, l'eritema solare, la
cheratosi attinica, il fotoinvecchiamento e la carcinogenesi. Gli UVC, che sono altamente cancerogeni, causano anche fototossicità, fotoallergie,
fotosensibilità farmacologica ed eritema solare.
Fortunatamente, la percentuale di UVC che raggiunge la terra è molto bassa perché questa banda
di ultravioletti viene quasi completamente assorbita dallo strato di ozono7.
Gli agenti protettivi topici vengono assorbiti dalla pelle ed esplicano la loro azione tramite uno o
due meccanismi. Le sostanze chimiche utilizzate
come filtri solari reagiscono ai raggi UV e prevengono la cascata di eventi che innesca il danno
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OBIETTIVOFARMACISTA
cutaneo, mentre gli schermi solari riflettono la luce per evitare che interagisca con la cute. La maggior parte dei filtri solari assorbe gli ultravioletti
compresi in un certo range, ma va ricordato che
ogni composto possiede un'assorbenza ottimale o
di picco per una particolare lunghezza d'onda. I
prodotti utilizzati come filtri solari in genere contengono due o più composti che proteggono la
pelle dagli UVA e dagli UVB. Gli unici principi
attivi che non difendono dagli UVB sono l'avobenzone (noto anche come Parsol 1789) e il mentile antranilato9.
Il biossido di titanio e l'ossido di zinco schermano totalmente i raggi solari perché riflettono e deviano tutte le luci dello spettro visibile e di quello ultravioletto. I filtri e gli schermi solari vanno
applicati 20-30 minuti prima dell'esposizione ai
raggi UV e l'applicazione va ripetuta ogni 2 ore9.
La Tabella 3 elenca i più comuni principi attivi
contenuti nelle creme protettive in vendita .
Lo strato corneo delle labbra è più sottile rispetto
a quello di altre zone della pelle esposte alla luce
e ciò spiega perché questa parte del viso è particolarmente sensibile agli effetti del sole. È dunque buona norma proteggere le labbra con una
crema ad alto fattore di protezione solare (SPF,
Sun Protection Factor).
L'indice SPF indica il rapporto tra il tempo necessario per produrre un arrossamento minimo
della pelle con l'applicazione corretta di una protezione solare e il tempo richiesto per causare lo
stesso tipo di arrossamento cutaneo senza una crema protettiva7. È necessario applicare la protezione solare sulle labbra più frequentemente che in
altre zone del corpo perché inumidendole o mangiando la crema viene facilmente rimossa. Molti
produttori hanno messo in commercio protezioni
solari con SPF pari o superiori a 15-30 (vedi elenco prodotti in tabella 4). L'uso di questi prodotti
deve rimanere strettamente personale per evitare
la trasmissione dell'agente patogeno dell'herpes
labiale.
Numerose industrie cosmetiche commercializzano rossetti che contengono filtri solari, spesso con
fattore di protezione 15.
L'altitudine accentua gli effetti nocivi del sole per-
ché in quota diminuisce la percentuale di ozono in
grado di assorbire gli ultravioletti. Gli scalatori e
gli sciatori necessitano di protezioni totali e dovrebbero utilizzare creme per le labbra con fattore di protezione 30. L'acqua e la neve riflettono la
luce ultravioletta in modo eccellente: per questo
motivo gli individui sensibili che si dedicano ad
attività sportive all'aria aperta hanno un rischio
più elevato di infezioni virali ricorrenti.
I farmaci antivirali: i ricercatori hanno condotto
numerose sperimentazioni cliniche randomizzate
sui farmaci antivirali oggetto di prescrizione medica, al fine di verificare se questi principi attivi
sono in grado di prevenire l'herpes labiale ricorrente indotto dagli ultravioletti. L'aciclovir è stato il primo antivirale ad essere approvato dalla
FDA per le infezioni da HSV-2 e VZV nei soggetti immunocompetenti e per lo HSV-1 nei pazienti immunocompromessi. Un articolo del 1997
descriveva una sperimentazione multicentrica,
randomizzata, con gruppo di controllo trattato con
placebo che si era occupata di una crema a base di
aciclovir al 5% in 196 sciatori. La crema o il placebo venivano applicati 5 volte al dì sulle labbra,
a partire dalla sera che precedeva il primo giorno
di sci. Nel gruppo di trattamento con l'aciclovir è
stato registrato un numero significativamente inferiore di casi di herpes labiale ricorrente rispetto
al gruppo del placebo (P < 0,01)10.
Il foscarnet, approvato dalla FDA per l'uso in pazienti con retinite da CMV o infezioni mucocutanee da HSV resistenti all'aciclovir, non è riuscito
a prevenire la riattivazione dell'infezione erpetica
in uno studio in doppio cieco su 350 pazienti
esposti agli ultravioletti e in trattamento con una
crema al 3%. Tuttavia, il farmaco riduceva sensibilmente la dimensione delle lesioni (P = 0,01) e
abbreviava la durata dell'herpes labiale11.
Piret e al hanno osservato che aggiungendo il laurilsolfato di sodio al 5% al gel di foscarnet al 3%
era possibile accentuare l'effetto protettivo contro
lo HSV-1 in colture cellulari di fibroblasti cutanei
umani12. Gli autori hanno attribuito questa maggior efficacia alla miglior penetrazione del foscarnet nello strato corneo dovuta alle proprietà
tensioattive del laurilsolfato di sodio anionico.
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Novembre 2005
OBIETTIVOFARMACISTA
Non è ancora stata effettuata alcuna sperimentazione sull'uso del gel a base di foscarnet + laurilsolfato per la profilassi delle infezioni erpetiche
labiali UV-dipendenti.
La somministrazione per dieci giorni di famciclovir per uso orale in dosi da 250-500 mg 2
volte/die, cominciando con la prima dose 24 ore
prima dell' inizio del trattamento con laser per rigenerazione cutanea, ha diminuito la riattivazione
dell'herpes labiale del 90% in una serie di 99 pazienti13. Non esistono studi sull'uso profilattico
del farmaco contro le recidive erpetiche dovute all'esposizione al sole.
La FDA ha recentemente approvato il valaciclovir
per la prevenzione dell'herpes labiale nei pazienti
sieropositivi all'HIV. Il valaciclovir è il profarmaco dell'aciclovir.
Gli inibitori delle prostaglandine e gli antinfiammatori: Harbour et al hanno dimostrato che
i fattori scatenanti dell'HSV-1 latente (come gli
ultravioletti e i danni cutanei e chimici) provocano una risposta infiammatoria che innalza i livelli delle prostaglandine E e F14. Studi successivi
sugli effetti degli inibitori della ciclossigenasi indometacina e ibuprofene in modelli animali o su
colture cellulari hanno dato risultati contrastanti15,17.
In un'altra sperimentazione, 19 pazienti con herpes labiale ricorrente sono stati trattati con 125
mg di acido acetilsalicilico/die ai primi segni di
recidiva e confrontati con 21 soggetti con storia
clinica di sintomi ricorrenti che non assumevano
antivirali o antinfiammatori18. Il gruppo di trattamento faceva registrare riduzioni significative (P
< 0,001) della durata delle eruzioni attive. I nove
pazienti che hanno proseguito la terapia con 125
mg di acido acetilsalicilico al dì per 3 mesi sono
rimasti liberi da sintomi più a lungo rispetto ai
soggetti che avevano sospeso il farmaco. Nove dei
16 partecipanti a uno studio non controllato in
trattamento con indometacina o ibuprofene asserivano che la frequenza delle recidive erpetiche
era diminuita19. Queste sperimentazioni umane
sugli inibitori della ciclossigenasi non dovrebbero essere considerate probanti per quanto riguarda l'effetto profilattico sulle riattivazioni erpetiche
a causa dell'esiguo numero di partecipanti, della
mancanza di controlli con placebo e del fatto che
gli studi non sono né in singolo, né in doppio cieco. L'implicazione delle prostaglandine nella riattivazione del virus HSV spiegherebbe perché le
mestruazioni sono tra i fattori scatenanti di queste
infezioni. Considerando che durante il mestruo e
le infiammazioni vengono rilasciate diverse prostaglandine, è necessario approfondire le ricerche
prima di proporre un inibitore di questa famiglia
di acidi grassi come terapia profilattica per l'HSV
ricorrente.
Gli integratori alimentari e la riduzione dello
stress: nei pazienti predisposti a forme ricorrenti
di herpes labiale il rischio di recidive aumenta se
la loro dieta è povera di sostanze nutritive. Alcu-
Tabella 4 - Elenco di alcuni protettivi labbra che contengono filtri o schermi solari
Prodotto
Ingredienti del filtro solare
Anthelios Stick (SPF 50)
Biossido di titanio
Antherpos Labbra
Biossido di titanio
Avene Stick Altissima Protezione (SPF 40)
Biossido di titanio, etilesil-metossicinnamato
Blistex Idratante Labbra (SPF 15)
Benzofenone-3, octil-dimetil-PABA
Defence Sun Stick 60
Biossido di titanio, etilesil-metossicinnamato
Restiva Total Block Stick
Biossido di titanio, ossido di zinco
Rilastil Dermosolare Stick (SPF 10)
Ossido di zinco, octil-metossicinnamato
Roc Minesol Stick Solare (SPF 20)
Etilesil-metossicinnamato
Vea Lip Total
Biossido di titanio, ossido di zinco
Vichy Capital Soleil Stick Alta Protezione (SPF 20)
Biossido di titanio, etilesil-metossicinnamato
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ne persone cercano di correggere queste carenze
assumendo gli integratori alimentari, soprattutto
la lisina, un aminoacido molto pubblicizzato sulla stampa non specializzata per la prevenzione
dell'herpes labiale. Una recente revisione delle
sperimentazioni cliniche effettuate a partire dal
1978 ha concluso che la lisina potrebbe avere una
valenza profilattica in dosi non inferiori a 1000
mg/die20. La mancanza di studi correttamente
controllati e le ridotte dimensioni delle sperimentazioni compromettono l'affidabilità di alcuni dati. Va anche ricordato che la lisina è controindicata nei soggetti affetti da insufficienza epatica o renale. È inoltre fondamentale che i consumatori
sappiano che non esistono delle normative che
controllano la purezza e l'efficacia degli integratori alimentari.
Le malattie da raffreddamento e l'influenza sono
infezioni molto comuni che favoriscono la ricorrenza delle eruzioni erpetiche. Si tratta di condizioni fisicamente stressanti che hanno un impatto
negativo sul sistema immunitario, ma il riposo,
un'alimentazione corretta e l'assunzione di liquidi
aiutano a ridurre il rischio di recidive erpetiche.
Caso clinico
I sintomi: una giovane donna di 23 anni di ritorno da una vacanza ai Tropici chiede al farmacista
di fiducia cosa può fare per le vescicole che si sono rotte, formando una crosta sul margine superiore delle labbra. Le lesioni sono dolorose e la ragazza è preoccupata per il loro aspetto perché ha
un colloquio di lavoro fissato per la settimana successiva. La giovane ricorda di aver avuto un'eruzione molto simile associata a un raffreddore durante l'inverno.
Trattamento e counseling
Questa paziente ricorda un episodio di herpes labiale associato a un raffreddore durante l'inverno.
La storia clinica e i sintomi attuali indicano una
recidiva erpetica. Se la paziente avesse utilizzato
una crema protettiva contro il sole per le labbra,
forse avrebbe scongiurato il ripetersi dell'herpes
labiale. Indossare un cappello a tesa larga e resta-
re all'ombra sono ottimi sistemi per ridurre l'esposizione ai raggi solari.
Le lesioni della giovane sono in fase molto avanzata di sviluppo.
Purtroppo, l'infezione attuale non può più essere
controllata efficacemente dai farmaci su prescrizione. L'unica soluzione è l'applicazione di prodotti da banco, come gli analgesici topici o orali,
il burro di cacao e il caolino per alleviare il dolore, il fastidio e il bruciore associati all'infezione.
La terapia
Gli antivirali sfruttano diversi meccanismi per
combattere l'infezione attiva una volta che il virus
è penetrato nell'ospite. Questi principi attivi:
• impediscono l'adesione del virus alle membrane cellulari dell'ospite
• inibiscono o prevengono la fusione dell'involucro virale con la membrana plasmatica delle cellule
• aggrediscono direttamente il virus intatto disattivandolo
• inibiscono la replicazione virale una volta che
il virus è penetrato nelle cellule dell'ospite
• modificano la risposta immune dell'ospite all'infezione
Nel 2000, la FDA statunitense ha approvato una
crema di docosanolo al 10% come trattamento
OTC per l'herpes labiale. Il docosanolo è un alcol
saturo, a catena lineare, con 22 atomi di carbonio
[CH3 (CH2)21OH] che viene incorporato nei fosfolipidi dell'ospite21. Gli studi su colture cellulari hanno evidenziato che la molecola non impedisce l'adesione del virus HSV-1 alle membrane dell'ospite, ma blocca la penetrazione nella cellula,
probabilmente inibendo la fusione virale22,23. Il
docosanolo ha dimostrato un'attività antivirale anche contro altri virus con pericapside, fra cui l'HSV-2, l'HIV-1, il citomegalovirus e il virus della
varicella-zoster21.
Habbema et al hanno dimostrato l'efficacia del docosanolo crema al 10% in una sperimentazione
clinica randomizzata, in doppio cieco, con gruppo di controllo trattato con placebo su 63 pazienti predisposti all'herpes labiale ricorrente24. L'applicazione della crema 5 volte al dì ai primi segni
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Tabella 5 - Farmaci approvati per il trattamento dell’herpes labiale
Farmaco uso topico
Indicazioni per l'uso (solo per adulti)
Docosanolo crema al 10%*
Applicare 5 volte/die
Penciclovir crema allo 1%
Applicare ogni 2 ore durante il giorni per 4 giorni
Aciclovir crema al 5%
(per pazienti immunocompromessi)
Applicare ogni 3 ore fino a 6 volte/die per una settimana
Farmaco uso orale
Valaciclovir
2 g per via orale ogni 12 ore in un solo giorno
* non in commercio in Italia
Fonte: riferimenti bibliografici 28,40,41
di infezione riduceva sensibilmente il decorso della malattia, portando il tempo di guarigione da 6,8
± 4,2 giorni nel gruppo del placebo a 2,5 ± 2,4 in
quello di trattamento (P = 0,0001). L'applicazione del prodotto dopo la comparsa dell'herpes labiale si associava a percentuali di guarigione che
non erano significativamente differenti dal punto
di vista statistico rispetto a quelle osservate con il
placebo.
Un altro studio in doppio cieco con gruppo di
controllo trattato con placebo, condotto su 737 pazienti, ha rilevato che il docosanolo topico al
10%, applicato durante le fasi prodromica ed eritematosa dell'infezione, abbreviava significativamente la vita delle lesioni, portandola a 4,1 giorni, con una diminuzione di 18 ore rispetto al gruppo del placebo (P = 0,008)25.
Il docosanolo topico al 10% deve essere applicato 5 volte al dì ai primi sintomi di herpes labiale
nei soggetti immunocompetenti di età superiore a
12 anni26. L'unico effetto collaterale noto è una
sensazione di bruciore o di puntura all'atto dell'applicazione della crema24.
I farmaci su prescrizione orali o topici usati per
bloccare la replicazione virale accelerano la guarigione, limitano la dimensione delle lesioni e alleviano il dolore associato alle infezioni da HSV1. Tutti gli antivirali su prescrizione per le manifestazioni erpetiche da HSV-1, come l'aciclovir, il
valaciclovir, il famciclovir e il penciclovir, sono
analoghi della guanosina aciclica. È interessante
sapere che la FDA ha rifiutato di modificare lo
status di questi farmaci, indicati anche per infezioni erpetiche più gravi, da farmaci su prescri-
zione a OTC per il potenziale rischio dei virus di
sviluppare resistenza verso il principio attivo.
L'aciclovir orale somministrato 5 minuti prima
dell'esposizione alla luce ultravioletta ha dimostrato di prevenire le lesioni erpetiche tardive
(P<0,001)28. Se l'assunzione del principio attivo
viene ritardata di 48 ore, l'aciclovir perde il potere profilattico nei confronti dell'insorgenza delle
lesioni, ma è in grado di diminuirne il numero e la
gravità (P = 0.01).
Spruance et al riferiscono che uno studio in doppio cieco con gruppo di controllo trattato con placebo su 248 pazienti ha dimostrato che il famciclovir orale somministrato in dosi da 500 mg 3
volte/die per 5 giorni, 48 ore dopo l'esposizione al
sole, riduceva significativamente i sintomi e il
tempo di guarigione delle lesioni (P = 0,04)29.
L'aciclovir orale non è approvato dalla FDA per il
trattamento delle infezioni da HSV-1 nei pazienti
immunocompetenti, indicazione che esiste invece
in Italia alla dose di 200 mg 5 volte al dì per 5
giorni30. Il valaciclovir è stato approvato dalla
FDA nel 2000 per la terapia orale dell'herpes labiale.
Il trattamento va iniziato alla comparsa dei primi
sintomi, assumendo 2 dosi da 2 g a 12 ore di intervallo l'una dall'altra in un solo giorno31. L'aciclovir e il valaciclovir sono entrambi approvati
dalla FDA per il trattamento orale delle infezioni
da HSV-2 e da virus della varicella-zoster.
Due studi clinici ben strutturati hanno dimostrato
che il penciclovir crema è in grado di accelerare
efficacemente la guarigione delle lesioni e di alleviare il dolore nei pazienti con infezioni docu-
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OBIETTIVOFARMACISTA
mentate da HSV-132,33. La Tabella 5 riassume le
indicazioni posologiche per i farmaci approvati
dalla FDA per il trattamento delle manifestazioni
erpetiche da HSV-1. Il penciclovir topico e il docosanolo sono approvati per le infezioni da HSV1 nei soggetti immunocompetenti, mentre l'aciclovir topico è indicato nei pazienti immunocompromessi con infezioni limitate da herpes virus di
tipo 1 e 2.
Gli analgesici, gli anestetici locali e le creme
protettive: in caso l'infezione erpetica sia troppo
avanzata per poter somministrare i farmaci antivirali, in commercio vi sono numerosi prodotti OTC
per il trattamento dell'herpes labiale. Gli analgesici orali da banco, fra cui il paracetamolo, l'acido acetilsalicilico, il magnesio salicilato, l'ibuprofene, il naproxene sodico e il ketoprofene, sono
indicati nei pazienti di età superiore a 12 anni. Il
paracetamolo e l'ibuprofene sono gli analgesici
d'elezione per i bambini di età inferiore a 12 anni,
mentre è sempre necessaria la raccomandazione di
un medico per l'uso di questi principi attivi nei
primi due anni di vita.
In commercio si trovano molti analgesici topici
che in genere contengono sostanze protettive per
la pelle.
I principi attivi con status di OTC che vengono
utilizzati sui tessuti orali sono la benzocaina, l'alcol benzilico, la butacaina solfato, la difenidramina, la diclonina cloridrato, l'esilresorcinolo, la lidocaina, il mentolo, il fenolo, il fenolato sodico,
l'alcol salicilico e la tetracaina34. Nella Tabella 6
sono elencati i principi attivi più frequentemente
utilizzati per tali formulazioni.
È necessario che il farmacista verifichi se il paziente è allergico a qualche farmaco prima di consigliare un analgesico topico. I soggetti allergici
ai sulfamidici e all'acido para-aminobenzoico
(PABA) potrebbero manifestare allergia anche alla benzocaina, alla butacaina e alla tetracaina a
causa della presenza della struttura PABA nelle
molecole di questi farmaci. La lidocaina e la diclonina sono anestetici topici appartenenti a classi farmacologiche diverse, da utilizzare nei pazienti allergici alla benzocaina.
Tabella 6 - Farmaci per uso topico
Analgesico/anestetico
Alcol benzilico
Allantoina
Benzocaina
Canfora e fenolo
Diclonina
Lidocaina
Tetracaina
Un prodotto da banco che contiene tetracaina cloridrato al 2% (corrispondente alla tetracaina base
allo 1,8%) + laurilsolfato di sodio (SLS, Sodium
Lauryl Sulfate) dall'1% al 2%, è stato posto a confronto con una crema placebo che non conteneva
questi due principi attivi. Il paragone è stato operato in una sperimentazione clinica randomizzata,
in doppio cieco, con gruppo di controllo trattato
con placebo su 72 pazienti con herpes labiale ricorrente35. I ricercatori hanno concluso che questo trattamento è in grado di ridurre significativamente il tempo di guarigione delle lesioni erpetiche ricorrenti (P = 0,0002).
Sebbene gli autori abbiano attribuito alla tetracaina il merito della più rapida risoluzione della malattia, i risultati dello studio potrebbero avere anche un'altra spiegazione.
La crema a base di placebo utilizzata in questa
sperimentazione non conteneva SLS, perché i ricercatori avevano deciso di non usare la sostanza
per difficoltà di formulazione. Di conseguenza, la
crema non era un vero placebo. Essendo un tensioattivo anionico, il laurilsolfato di sodio, somministrato ai partecipanti alla sperimentazione in
trattamento con il prodotto OTC, può aumentare
l'assorbimento della tetracaina.
Inoltre, studi recenti hanno dimostrato che ha proprietà antivirali13,36. L'unica soluzione per verificare se il laurilsolfato di sodio abbia contribuito
all'efficacia della tetracaina in questa sperimentazione o abbia accelerato la guarigione delle lesioni è quella di ripetere lo studio con un placebo
contenente SLS.
La FDA ha approvato anche l'allantoina, la calamina, il burro di cacao, il dimeticone, la glicerina,
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il caolino, il gel di paraffina, lo zinco acetato e
l'ossido di zinco per proteggere la pelle dall'herpes labiale37.
Questi principi attivi ammorbidiscono le croste e
alleviano la secchezza, il prurito e il fastidio che
accompagnano il processo di guarigione.
Altri trattamenti: il crescente interesse per la
medicina alternativa e la fitoterapia ha portato alla pubblicazione di numerosi studi che vantano le
proprietà curative di queste pratiche nei confronti della malattia erpetica labiale. Purtroppo, nella
maggioranza dei casi si tratta di lavori mal strutturati e con pochi partecipanti.
I risultati più promettenti riguardano l'estratto secco di Melissa officinalis38. Sessantasei pazienti
con herpes labiale ricorrente sono stati arruolati in
una sperimentazione clinica, in doppio cieco, controllata con gruppo di placebo che utilizzava una
crema a base di estratto secco di melissa all'1%. Il
prodotto veniva applicato 4 volte al dì ai primi
sintomi e il periodo di cura aveva una durata di 5
giorni. I soggetti che utilizzavano la crema osservavano una guarigione più rapida delle lesioni e
una diminuzione del dolore e del fastidio rispetto
al gruppo del placebo.
Sebbene i numerosi tentativi di sviluppare un vaccino per le infezioni ricorrenti da HSV-1 e HSV-2
non siano ancora stati coronati da successo, i ricercatori continuano gli studi in questo campo39.
Conclusioni
I farmacisti dovrebbero conoscere tutti i fattori
scatenanti dell'herpes labiale. Evitare l'esposizione ai raggi solari e applicare una crema protettiva
sono buone strategie per proteggersi dalle manifestazioni erpetiche indotte dagli ultravioletti.
Il riposo e l'alimentazione corretta garantiscono
l'efficienza del sistema immunitario nei pazienti
soggetti a stress fisici o emotivi.
Ai primi segni di una ricorrenza erpetica - gonfiore, intorbidimento, dolore e formicolio - è indicata l'applicazione di preparazioni topiche di
penciclovir o aciclovir (farmaci su prescrizione
medica) secondo le indicazioni posologiche. L'aciclovir o il valaciclovir per os sono i principi attivi su prescrizione raccomandati per il trattamento delle infezioni erpetiche indotte dall'HSV-1.
Questi farmaci accelerano la guarigione, riducono la dimensione delle lesioni e alleviano il dolore e il fastidio.
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Siti Internet
http://www.ihmf.org/
Sito dell'International Herpes Management Forum,
offre informazioni, forum, linee guida, articoli monografie per operatori sanitari e pazienti sulle problematiche correlate all'herpes virsus.
ciazione di pazienti ed operatori sanitari per lo studio e la cura delle malattie sostenute dall'herpes
simplex: Fornisce materiale informativo, gruppi di
supporto, un elenco molto dettagliato di link e news
di settore.
http://www.herpes.org.uk/
Sito della Herpes Viruses Association (HVA), ha lo
scopo di monitorare la ricerca e lo studio di nuove
staregie terapeutiche per la cura delle malattie sostenute dall'herpes simplex. Fornisce inoltre informazioni e link specifici alle problematiche correlate all'herpes simplex.
http://www.aad.org
Sito dell'American Academy of Dermatology
(AAD), offre informazioni sull'attività scientifica
della associazione. Di particolare interesse sono le
sezioni dedicate alle news e le linee guida sviluppate dalla AAD. E' inoltre possibile accedere al Sulzberger Institute (il centro di ricerche della AAD) e
al skincarephysicians.com un sito web della AAD
sul trattamento delle principali malattie dermatologiche.
http://www.herpesalliance.org/
Sito dell'International Herpes Alliance, una asso-
Bibliografia
Articoli in italiano
Guida all'uso dei farmaci. Vol. 2 Anno 2003. Ministero
della salute: “Preparati antivirali”, scaricabile al sito:
http://www.guidausofarmaci.it/pag13040.htm
Herpes labiale. Clinical Evidence 3. Edizione Italiana.
Anno 2005. scaricabile al sito (necessaria la registrazione.):
http://www.agenziafarmaco.it/edi_clinical2005.html
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14
Novembre 2005
OBIETTIVOFARMACISTA
Questionario
di valutazione apprendimento
1. I virus possono penetrare nelle
cellule per:
a. translocazione
b. endocitosi
c. fusione con la membrana plasmatica
d. a, b e c
2. Solo uno dei seguenti elementi non è
caratteristico degli herpesvirus:
a. il genoma a RNA monocatenario
b. il genoma a DNA a doppio filamento
c. l’involucro lipidico
d. il genoma a DNA lineare
quale crema solare non protegge
dagli UVB:
a. il padimato O
b. l'avobenzone
c. l'ossibenzofenone
d. l'octil-metossicinnamato
8. Per garantire la massima protezione
nei confronti dell'herpes labiale
ricorrente, le creme solari
dovrebbero essere applicate
ogni_________ ore:
a. 2
b. 4
c. 6
d. 8
9. La maggior parte dei filtri solari per
le labbra hanno un SPF pari a:
a. 2
b. 4
c. 8
d. 15-30
3. Le infezioni erpetiche orofacciali
provocate da pratiche sessuali
orogenitali sono indotte dal virus:
a. HSV-1
b. HSV-2
c. HSV-3
d. a, b e c
4. Il virus HSV-1 può essere trasmesso
per contatto diretto:
a. con fluidi provenienti dalle lesioni attive
b. durante i periodi di eliminazione
asintomatica del virus
c. subito dopo la guarigione quando è ancora
in corso l'eliminazione del virus
d. a, b e c
5. Le radiazioni solari responsabili
dell'attivazione dell'herpes labiale
latente sono:
a. gli infrarossi
b. gli UVA
c. gli UVB
d. gli UVC
6. Indicate quale fra i seguenti fattori
può riattivare il virus HSV-1 in fase di
latenza:
a. i raggi solari
b. le lesioni ai tessuti della bocca
c. la malnutrizione
d. a, b e c
7. L'herpes labiale della paziente del
caso clinico è stato provocato
dall'esposizione al sole. Indicate
10. Nel caso clinico, ___________ è
l'agente eziologico responsabile
dell'herpes labiale della paziente:
a. l'HSV-1
b. l'HSV-2
c. l'herpes zoster
d. il citomegalovirus
11. Alcune persone utilizzano gli
integratori alimentari per migliorare
la dieta e ridurre la sensibilità ai
virus. Indicate quale aminoacido
sembra aiutare a prevenire l'herpes
labiale:
a. la cisteina
b. la glutamina
c. la lisina
d. la leucina
12. I farmacisti spesso raccomandano i
prodotti da banco per trattare
l'herpes labiale. Indicate quale fra i
seguenti antivirali con status di OTC
è stato approvato dalla FDA:
a. la lisina
b. il docosanolo crema
c. il penciclovir crema allo 1%
d. b e c
13. Indicate con quale meccanismo il
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Novembre 2005
OBIETTIVOFARMACISTA
docosanolo tratta le infezioni
erpetiche labiali:
a. bloccando l'adesione del virus alla
membrana cellulare dell'ospite
b. impedendo l'ingresso del virus nella
cellula, probabilmente per inibizione della
fusione virale
c. impedendo la replicazione virale
d. a e b
14. Per garantire la massima efficacia
terapeutica nei confronti dell'herpes
labiale il docosanolo dovrebbe essere
applicato:
a. ogni giorno nei pazienti predisposti
all'herpes labiale ricorrente
b. prima dell'esposizione al sole
c. ai primi sintomi di infezione erpetica
d. solo dopo l'eruzione erpetica
15. Indicate qual è il meccanismo con il
quale i farmaci antivirali agiscono
contro i virus:
a. aggrediscono direttamente il virus intatto
disattivandolo
b. impediscono l’adesione del virus alle
membrane cellulari dell’ospite
c. inibiscono la replicazione virale
d. a, b e c
16. Solo uno dei seguenti farmaci su
prescrizione medica è stato
approvato dalla FDA per il
trattamento orale dell'herpes labiale:
a. il docosanolo
b. il penciclovir
c. il valaciclovir
d. l'aciclovir
17. Il penciclovir è efficace per il
trattamento dell'herpes labiale
perché:
a. previene la formazione delle lesioni
b. allevia il dolore
c. allunga il tempo di guarigione delle lesioni
d. a, b e c
18. Il dolore e il fastidio provocati dalle
lesioni possono essere alleviati:
a. con l'applicazione topica di farmaci antivirali
all'insorgenza dei primi sintomi
b. con l'uso di analgesici orali come il
paracetamolo in caso di dolore
c. con l'applicazione topica di anestetici locali
d. a, b e c
19. La FDA permette l'uso dei farmaci
protettivi topici per il trattamento
dell'herpes labiale perché questi
principi attivi:
a. sono in grado di prevenire le riattivazioni
erpetiche
b. prevengono le infezioni secondarie alle
lesioni
c. hanno proprietà antinfiammatorie
d. ammorbidiscono le croste, alleviando
il fastidio
20. Gli studi hanno dimostrato che uno
dei seguenti prodotti fitoterapici è
efficace per accelerare la guarigione
delle lesioni da herpes labiale:
a. l'aloe
b. la Melissa officinalis
c. la glicerina
d. il laurilsolfato di sodio
COLOFON
edizione di
Anno 2 · Numero 6 · Novembre 2005 · Periodico bimestrale Edizione originale approvata dall’American Council on Pharmaceutical Education · Editore Medical
Education s.r.l. · Direttore responsabile Ivana De Michele Publisher Paolo Sciacca · Revisione Scientifica Dr. Ralf Zahn, Dr. Alessandro Nobili Traduzione
International Service · Redazione Diletta Pria · Progetto grafico Francesca Tedoldi · Impaginazione Alessandra Livraga · Amministrazione e abbonamenti
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