O - e-learning

Farmaci antineoplastici
Mortalità in Italia
Nel 2005 in Italia il cancro ha ucciso circa 157000 persone
57000 erano persone sotto i 70 anni di età
2005
2030
Malattie
Cardiovascolari
Cancro
Altri disturbi
cronici
Incidenti
Varie
Antitumorali
2
10 Principali Cause di Morte per Cancro in Italia: Uomini
Antitumorali
3
10 Principali Cause di Morte per Cancro in Italia: Donne
Antitumorali
4
Tumori letali e fattori rischio: Mondialmente
2
6
70
28
9
11
9
15
10
40
2
1
0.5
5
1
98
69
72
43
tutti tumori
2
2
Inquinamento aria
urbana
Sesso non sicuro
14
altri tumori
5
18
42
5
21
11
Fumo dal focolaio
Cause & fattori
rischio ignoti
diversi scelti
18
22
leucemia
18
14
2
vescica
13
5
corpus uteri
42
cervix uteri
42
25
mammelle
Tabagismo
Frutta & verdura <
600 gr/dì
Sovrapeso
Attività fisica < 2.5
h/settimana
Iniezioni sanitarie
contaminate
trachea,
bronchi,
polmoni
26
pancreas
16
fegato
esofago
Alcool
stomaco
bocca e
orofaringe
Fattori rischio
Fattori rischio per tumori
letali: mondiale (%)
colon e rectum
Localizzazione di tumori
78
13
76
0
3
60
72
91
94
100 58.5
© Cc by P. Forster nc-2.5-it secondo: Goodarz, Dameiet et al.: Causes of Cancer ... ; Lancet 2005; 366: 1784-93
Antitumorali
5
Fattori di rischio principali
~40 %
Antitumorali
6
Neoplasia: definizione
NEOPLASIA (nuova formazione) = processo di alterata proliferazione
cellulare a carattere progressivo e di solito irreversibile.
Il termine indica uno stato nel quale i meccanismi di controllo
che regolano l'attività mitotica delle cellule sono alterati
ed ha luogo una incontrollata proliferazione cellulare.
Il risultato della neoplasia è il tumore.
Antitumorali
7
Neoplasia: definizione
I tumori sono l'insieme di una popolazione di cellule somatiche che si è
originata quasi sempre da una sola cellula dell'organismo che ha subito
una serie sequenziale di alterazioni genetiche trasmissibili alla progenie.
Le conseguenze di tali alterazioni sono:
incontrollata proliferazione
riduzione o perdita della capacità di differenziazione
riduzione o perdita della possibilità di andare incontro a morte cellulare
programmata
Invasività
metastatizzazione
Antitumorali
8
Tumori Benigni e Maligni
Benigni
I tumori benigni sono masse di cellule ben delimitate, circondate da una capsula di tessuto connettivo, incapaci di
infiltrare i tessuti circostanti o di generare metastasi, e sono in genere ben differenziate.
Maligni
I tumori maligni si differenziano dai tumori benigni solamente in base alla capacità di infiltrare altri tessuti e di
formare metastasi, ovvero di lasciare il sito di origine (attraverso i vasi sanguigni, il sistema linfatico o per semplice
diffusione atraverso le cavità corporee) per sviluppare tumori in altri tessuti.
Antitumorali
9
Nomenclatura dei Tumori
Tessuto di origine
Tumori benigni
Tumori maligni
epitelio di rivestimento
polipo, papilloma,
verruca
carcinoma
adenoma
adenocarcinoma
fibroma
condroma
osteoma
lipoma
angioma
fibrosarcoma
condrosarcoma
osteosarcoma
liposarcoma
Angiosarcoma
epitelio ghiandolare
tessuto connettivo
fibroso
cartilagineo
osseo
adiposo
vascolare
Tumori del tessuto emolinfopoietico
leucemie se si originano da cellule staminali del midollo osseo leucemie infoidi se derivano
da progenitori di linfociti T o B leucemie mieloidi se derivano da progenitori di monociti,
macrofagi, granulociti linfomi se si originano da linfociti maturi
Antitumorali
10
Caratteristiche distintive delle cellule tumorali
rispetto a quelle normali
• incontrollata proliferazione
• riduzione o perdita della capacità di differenziazione
• riduzione o perdita della possibilità di andare incontro a
morte cellulare programmata
• invasività
• metastatizzazione
Antitumorali
11
Cammino di Trasduzione del Segnale Iniziato da
Fattori di Crescita
Proto oncogene
Fattori di crescita
Recettori di
f attori di crescita
si s
er b B
Ras
GTP
Citosol
Trasduttori
citosolici
Nucleo
Geni di risposta precoce
.
,
,
(es j un f os m y c )
Trasduttori nucleari
(f attori di trascrizione)
Chinasi 1
Chinasi 2
Chinasi 3
r as
{
j un / f os
my c
Geni di risposta ritardata
Trasduttori
del ciclo cellulare
Antitumorali
..
Regolatori positivi
del ciclo cellulare:
cicline
chinasi ciclinadipendenti
..
Regolatori negativi
del ciclo cellulare:
proteina p 5 3
proteina R b
12
Ciclo Cellulare
Punto di controllo 2
G2
M
B
A
G0
S
E
D
Forze regolatorie negative:
- ene
Rb
g
- ene
p5 3
g
G1
Forze regolatorie positive:
- a or
f tt i di crescita
- c c ne c nas c c na- en en
i li / hi i i li dip d ti
Punto di controllo 1
.
Una cellula, stimolata a dividersi dai f attori di crescita, inizia in G1 ad ingrandirsi e sintetizza nuove proteine
.
.
Nella f ase S viene replicato il DNA Nella f ase G2 la cellula si prepara alla divisione che avviene nella f ase M
La progressione lungo il ciclo è determinata da due f amiglie di proteine: le cicline e le corrispondenti chinasi
ciclina-dipendenti (cdk), codificate da proto-oncogeni nucleari. Proteine indotte da geni quali p 5 3 ed R b si
legano alle cdk e ne inibiscono l'azione. Se vi è un danno al DNA, l'azione della proteina di oncosoppressione
.
p53 arresta il ciclo al punto di controllo 1 e consente la riparazione Se la riparazione f allisce, viene innescata
.
l'apoptosi cellulare G0 rappresenta una f ase di quiescenza in cui la cellula non si sta dividendo.
Antitumorali
13
Genesi dei Tumori
Diversi fattori possono causare il cancro:
•
Carcinogeni chimici (fumo di sigaretta, presenti nel cibo, ecc.
•
Virus (Epstein-Barrvirus (linfoma di Burkitt), papillomavirus(cancro
della cervice), HIV (sarcoma di Kaposi, limfoma)
•
Genetici (oncogeni)
Tutte le sostanze che possono causare una mutazione genetica
(mutageni) possono iniziare il processo della cancerogenesi
Antitumorali
14
Genesi dei Tumori
Sostanze chimiche, Radiazioni,
.
Virus, etc
Mutazioni acquisite
Mutazioni ereditate
Alterata espressione genica
Proto oncogeni
Oncogeni
Inattivazione o diminuita espressione di geni
oncosoppressori: p53, Rb1, etc.
.
,
,
,
,
,
(si s er bB ras my c j un/ f os etc )
Altri fattori
Alterazione dei normali segnali
di proliferazione cellulare
Mancata risposta a
segnali apoptotici
Perdita dei controlli
del ciclo cellulare
Antitumorali
15
Genesi dei Tumori
Prolif erazione cellulare incontrollata
Sviluppo del tumore
Produzione di f attori di crescit.a
vascolare, metalloproteasi, etc
Crescita tumorale, invasione, metastasi
CANCRO
Antitumorali
16
Genesi dei Tumori: Cause Genetiche
Difetti genetici possono portare a difetti cellulari, i quali sono
associati con il cancro:
•
•
•
•
•
•
•
vie di segnalazione alterate
aumento dei segnali di crescita cellulare
anomalie nei fattori di regolazione del ciclo cellulare
evasione dalla morte cellulare programmata (apoptosi)
Capacità di divisione cellulare illimitata
Capacità di generare nuovi vasi sanguigni (angiogenesi)
invasione tissutale e metastasi
Antitumorali
17
Genesi dei Tumori: Fattori Genetici
Proto-oncogeni: sono geni implicati nel controllo della divisione e della
differenziazione cellulare.
Un esempio èdato dal gene rasche codifica per una proteina (RAS) la
quale stimola la divisione cellulare.
Questo gene ha un meccanismo di auto-regolazione, che viene meno nel
caso di mutazioni.
Nel caso in cui c’èdanno del DNA, la cellula ha i meccanismi
necessareper riparare il danno. Se ciò non avviene la cellula va incontro
ad apoptosi (morte cellulare programmata).
Esempio p53
Antitumorali
18
Genesi dei Tumori: Anomalie nella via di
segnalazione
• La normale funzione di crescita e divisione cellulare dipende
da differenti segnali. I più importanti sono i fattori di crescita.
• Attivano delle proteinchinasiche trasducono il segnale
all’interno della cellula attivando la trascrizione di proteine ed
enzimi necessari per la crescita e divisione cellulare.
• Fattori di crescita: platelet-derived growth factor (PDGF)
trasforming growth factor α (TGF-α)
• Inibitori della crescita cellulare: trasforming growth factor β
(TGF-β)
Antitumorali
19
Controllo del ciclo cellulare
Durante il ciclo cellulare ci sono
differenti punti nei quali lacellula
decide se continuare o meno
con la divisione.
Nella fase G1 c’è un punto detto
di restrizione, la cui mutazione
porta alla trasformazione in
cellula tumorale.
Sono presenti anche differenti
meccanismi di controllo.
Antitumorali
20
Attivazione Apoptosi
Antitumorali
21
Telomeri
Le cellule tumorali sono definite “immortali”
Le cellule tumorali hanno degli enzimi (telomerasi) che
aggiungono sequenze nucleotidiche alle terminazioni dei
cromosomi
Antitumorali
22
Angiogenesi
La crescita dei tumori è associata allo sviluppo di vasi
sanguigni. Un processo detto “angiogenesi”.
Le cellule tumorali rilasciano fattori di crescita specifici:
• Fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF)
• Fattori di crescita dei firoblasti (PGF-2)
Composti capaci di inibire l’angiogenesi sono utilizzati in
terapia per la cura di alcune forme cancerogne
Antitumorali
23
Terapie Anticancro
• Distruzione o rimozione delle cellule cancerose
 Chirurgia
 Radioterapia
 Chemioterapia a base di farmaci citotossici
• Inibizione tessuto-specifica della proliferazione (terapia endocrina)
 ormoni, analoghi ormonali, antagonisti ormonali
• Inattivazione di componenti della via di segnalazione di oncogeni
 inibitori di protein chinasi
• Aumento della risposta immunitaria
 immunoterapia non specifica
 citochine (interferoni, interleuchina-2)
 immunoterapia specifica
 anticorpi monoclonali
Antitumorali
24
MECCANISMI DI RESISTENZA AI FARMACI
CITOTOSSICI
 Diminuita captazione del farmaco;
 Diminuto accumulo dei farmaco nelle cellule a causa della
aumentata espressione della glicoproteina P;
 Insufficiente attivazione del farmaco;
 Aumentata inattivazione del farmaco;
 Diminuita concentrazione dell'enzima bersaglio o
modificazione del suo sito attivo;
 Aumentata utilizzazione di vie metaboliche alternative;
 Rapida riparazione delle lesioni indotte dal farmaco;
 Alterazioni nei geni che regolano l'apoptosi.
Antitumorali
25
RESISTENZA AI FARMACI CITOTOSSICI
Resistenza intrinseca: alcuni tumori sono sensibili ad alcuni
agenti antitumorali, altri no.
Resistenza acquisita: la resistenza agli agenti antitumorali è
acquisita durante il trattamento.
La resistenza può essere dovuta a differenti meccanismi
dovuti a mutazioni genetiche.
Importante è la multi-drug resistence (MDR, resistenza
crociata a più farmaci)
Antitumorali
26
Terapie Farmacologiche Antineoplastiche
• Terapie con Farmaci Citotossici
–
–
–
–
–
Agenti Alchilanti
Antimetaboliti
Composti naturali di origine vegetale
Antibiotici citotossici
Citotossici vari
• Terapia Endocrina
– Ormoni ed Agenti Correlati
– Antagonisti Ormonali
• Terapia Biologica
– Inibitori di Protein Chinasi
– Modificatori della Risposta Biologica
Antitumorali
27
Riassunto dei Meccanismi Biochimici d'Azione
degli Antineoplastici Citotossici
SINTESI
DELLE PIRIMIDINE
SINTESI
DELLE PURINE
6 Mercaptopurina
- o uan na
6 Ti g
i
Inibizione Biosintesi
Nucleotidi Purinici
Incorporazione nel DNA
RIBONUCLEOTIDI
Fluorouracile
Inibizione Sintesi dTMP
Incorporzione nel RNA
DESOSSIRIBONUCLEOTIDI
Metotressato
Inibizione Biosintesi
Nucleotidi Purinici
Inibizione Sintesi dTMP
Citarabina
Inibizione DNA Polimerasi
Incorporazione nel DNA
DNA
.
Antracicline (Doxorubicina, etc )
Intercalazione nel DNA
Inibizione Topoisomerasi II
Rottura del DNA attraverso
produzione di radicali dell' O2
Trascrizione
RNA
Agenti Alchilanti
Mitomicina
Complessi del Platino
Formazione di legami
crociati col DNA
Etoposide Inibizione Topoisomerasi II
Traduzione
Camptotecine Inibizione Topoisomerasi I
Bleomicina
PROTEINE
Rottura del DNA attraverso
produzione di radicali dell' O
2
ENZIMI
Antitumorali
MICROTUBULI
Farmaci Citotossici
Alcaloidi della Vinca, Taxani
Soppressione Instabilità
Dinamica dei Microtubuli
28
Meccanismi d' Azione Cinetici degli Antineoplastici Citotossici
(Modalità di Intervento sul Ciclo Cellulare)
•
•
•
•
•
•
Fase G1: fase presintetica
Fase S: fase sintetica
Fase G2: fase postsintetica o premitotica
Fase M: fase mitotica
I farmaci fase-specifici agiscono durante una fase specifica del ciclo
cellulare.
• I farmaci ciclo-specifici agiscono su tutto l'arco del ciclo cellulare.
Farmaci ciclo-specifici
Farmaci fase-specifici
-
-
Alchilanti
Antibiotici citotossici
Complessi del platino
Antitumorali
Antimetaboliti (fase S)
Alcaloidi della Vinca e Taxani
(fase M)
Farmaci Citotossici
29
Agenti Alchilanti
Possibili siti di Alchilazione delle Basi
Puriniche e Pirimidiniche
1) Mostarde azotate
2) Etilenimine
H
3) Alchilsolfonati
Me
4) Nitrosouree
6
Timina
N
H
1
H
N
N7
N
N
2
N
5) Triazeni
Adenina
N
3
O
Sono sostanze elettrofile capaci di alchilare il DNA.
L’alchilazione avviene preferibilmente sull’azoto 7 della
guanina, che ha un maggiore carattere nucleofilo; sono
alchilati anche N-1 ed N-3 della adenina, N-3 della
citosina
Nella forma alchilata la guanina assume la
conformazione tautomerica, che preferisce accoppiarsi
con la timina e non con la citosina alterando la struttura
delle proteine codificate.
Ogni composto ha due gruppi alchilanti che reagiscono
con due basi del DNA o dello stesso filamento o di
filamenti opposti
Antitumorali
O
H
N
1
Citosina
N
N
Farmaci Citotossici
2
H
O
H
N 7
6
N
N
Guanina
N
O
H
3
N
H
30
Mostarde Azotate: Meccanismo d’Azione Agenti
Alchilanti
Nu1
Cl
-
Nu1
+
R
R
N
N
+
R
N
R
Cl
Cl
Nu1
Nu1
N
R
-
Nu2
Nu 2
Cl
R
OH
O
R
OH
N
HN
HH
N
R
N
NH2
N
+
N
NH2
N
N
Cl
N
+
DNA
N
N
N
Scissione
dell' anello
N
NH2
DNA
R
OH
Tautomero Enolico
Favorito
Tautomero Chetonico
Favorito
CHO
NH2
N
DNA
Cl
Cl
N
N
Depurinazione
N
Cl
N
+
NH2
Me
R
OH
OH
H
O
N
N
+
+
NH2
N
N
N
DNA
N
Legame crociato con
una seconda Guanina
Antitumorali
DNA
N
N
N
H
NH2
O
N
N
DNA
N
N
H
+ Catena DNA depurinata
R
O
N
N
N
Cl
Scissione catena DNA
+
H
N
H
N
N
DNA
Coppia di basi anormale
con la Timina
Farmaci Citotossici
31
Mostarde Azotate: Struttura
Cl
Cl
S
R N
Cl
Mostarda sulfurea
(gas nervino)
Cl
Mostarde azotate = composti bis(2 cloroetil)amminici
Mecloretamina ( R = Me)
prototipo delle mostarde azotate
Il gruppo bis(2 cloroetilaminico) è stato legato a:
- am noac
i
idi
- ru
g ppi fenilici
- as r m n c e
b i pi i idi i h
- c
gli idi
- s ero
t
idi
Antitumorali
Farmaci Citotossici
32
Mostarde Azotate: Struttura
CH2CH2Cl
CH2CH2Cl
HOOC(H2C)3
N
N
CH2CH2Cl
COOH
Clorambucil
acido 4-[4-[bis-(2-cloroetil)amino]fenil]butirrico
Leukeran, cpr riv.
O1
PH 2
N
3
- , , -oxaza
2H 1 3 2
fosf orina
CH2CH2Cl
H2N
O
O
P
NH
Melfalan
4-[bis(2-cloroetil)amino]-L-fenilalanina
Alkeran, cpr riv., iv
CH2CH2Cl
N
CH2CH2Cl
Ciclofosfamide
2-[bis(2-cloroetil)amino]-tetraidro-2H-1,3,2-oxazafosforina-2-ossido
Endoxan Baxter, cpr, iv
Antitumorali
Farmaci Citotossici
33
Mostarde Azotate: Attività
Impieghi terapeutici del Clorambucile
- Leucemia linfatica cronica
Impieghi terapeutici del Melfalan
- Mieloma multiplo
Antitumorali
Farmaci Citotossici
34
Mostarde Azotate: Ciclofosfamide
O
O
P
Cl
Cl
O
P
N
O
O
N
+
P
NH
NH
Cl
-
O
N
NH
Cl
Cl
Effetto induttivo elettronattrattore
dell' anello eterociclico
Cl
Effetto mesomero elettronattrattore
dell' anello eterociclico
Il risultato è che la formazione dello ione aziridinio è depressa
e la ciclofosfamide non è in grado di agire da alchilante
È un profarmaco. Il legame fosforamidico
riduce la reattività dell’azoto della mostarda
azotata. È relativamente non tossico è può
essere somministrato per via orale. Elevata
concentrazione di fosforilamidi nelle cellule
tumorali.
O
+
O
P
N
NH
Cl
Antitumorali
Farmaci Citotossici
35
Metabolismo della Ciclofosfamide
O
O
Cl
O
P
N
Citocromo P 450
P
Cl
N
H
O
Cl
O
HO
Ciclof osf amide
N
P
Cl
N
H
OHC
Aldeide
ossidasi
enzimatica
P
O
N
H
Cl
O
Cl
P
N
Cl
Chetociclof osf amide
HO2C
Cl
H2N
non enzimatica
O
O
N
Aldof osf amide
Idrossiciclof osf amide
O
Cl
O
O
O
N
H2N
Cl
P
Cl
Carbossif osf amide
M e t a b o l i t i i na t t i v i
N
Cl
H2 N
Mostarda f osf oramidica
+
CHO
Acroleina
È un profarmaco. Il legame fosforamidico riduce la reattività dell’azoto
della mostarda azotata. È relativamente non tossico è può essere
somministrato per via orale. Elevata concentrazione di fosforilamidi nelle
cellule tumorali.
Antitumorali
Farmaci Citotossici
M e t a b o l i t i t oss i c i
36
Mostarde Azotate: Ciclofosfamide
Impieghi terapeutici della Ciclofosfamide
- Leucemie varie
- Carcinomi polmonari, del seno,
della cervice uterina, dell’ovaio
Antitumorali
Farmaci Citotossici
37
Mostarde Azotate: Ciclofosfamide
Cl
-
Cl
O
O
P
-
N
O
NH2
P
-
N
O
+
P
N
NH2
NH2
Cl
Cl
-
O
O
Cl
Cl
I
III
II
Cl
-
O
-
O
P
-
O
N
Cl
-
O
NH2+
+
P
N
NH2
Cl
Cl
V
IV
contributo maggiore delle forme canoniche I, II alla struttura dell' ibrido
contributo minore delle forme III, IV e V
Antitumorali
Farmaci Citotossici
38
Mostarde Azotate: Altri
Alchilsolfonati
Triazeni
CH3SO2O(CH2)4OSO2CH3
O
Me
N
Busulfano
Busilvex, iv
Myleran, cpr
N
N
N
N
O
(Leucemia mieloide cronica)
Temozolomide
Temodal, cps
Agisce selettivamente sulle cellule del midollo osseo
senza danneggiare il tessuto linfoide ed il tratto
gastrointestinale. Il gruppo uscente non èun cloro come
nei farmaci precedenti, ma èn gruppo solfonato. Non ha
bisogno di passaggi intermedi di attivazione
Antitumorali
NH2
(Tumori cellule neuroepiteliali)
Farmaci Citotossici
39
Mostarde Azotate: Altri
O
O
NH2
N
P 450
Me
N N N
N
Me
H
Dacarbazina (DTIC)
= - 3,3-dimetil-1-triazenil [DTIC
(
)
- m 5 azo
- 1H i id lo 4 carbossamide]
O
NH2
N
Me
NH2
N
H
N
O
H2O
NH2
N
N
N
H
MTIC
O
non enzimatica
N
N N N
N
H
N N N Me
H
N
O
Me
Temozolomide
NH2
N
N
H
Me
+
N N
NH2
Achilazione Guanina
Antitumorali
Farmaci Citotossici
40
Antimetaboliti
Analogo strutturale di un metabolita, che agisce al suo posto bloccando o deviando
la via metabolica nella quale il metabolita è coinvolto
O
NH2
CO2H
N
H
CO2H
N
N
N
Me
H2N
N
Metotrexato
Metotressato o Metotrexato o
Methotrexate, gener., cpr, fl
N
SH
NH2
O
O
N
F
HN
N
H
O
HOH2C
N
O
HO
Fluorouracile
Fluorouracile, gener., iv
N
N
OH
H2N
N
N
H
R = H: Mercaptopurina
Purinethol, cpr
R = NH2: Tioguanina
Thioguanina Wellc., cpr
Citarabina
Aracytin, iv
Citarabina, gener., im
Depocyte, fl
Antitumorali
Farmaci Citotossici
41
Antimetaboliti: Metotressato
ACIDO FOLICO
(Alimentazione)
Diidrofolato reduttasi
FH2
FH4
nz m
2E
- i i
Folato dipendenti
PURINE
COFATTORI FH4
METOTREXATO
TIMINA
FH4
O
O
FH2
O
O
-
O
Timidilato Sintasi
O
O
P
CH3
HN
O
N
O
P
Diidrofolato
Reduttasi
HN
O
O
N5, N10metilene FH4
AMINOACIDI
O
-
N
O
O
OH
DNA
OH
dTMP
dUMP
Il metotrexato inibisce la diidrofolato reduttasi e gli enzimi folato-dipendenti
coinvolti nella biosintesi dei nucleotidi purinici e del timidilato
Antitumorali
Farmaci Citotossici
42
Antimetaboliti: Complesso con DHFR
Il metotrexato inibisce la diidrofolato reduttasi e gli enzimi folato-dipendenti
coinvolti nella biosintesi dei nucleotidi purinici e del timidilato
Antitumorali
Farmaci Citotossici
43
Antimetaboliti: Impieghi terapeutici del Metotrexato
- Leucemia linfoide acuta
- Coriocarcinoma
- Osteosarcoma
- Carcinomi del seno, della testa, del collo,
ovarico e della vescica
Antitumorali
Farmaci Citotossici
44
Antimetaboliti: Meccanismo del 5-Fluorouracile
O
F
HN
O
O
F
HN
O
-
N
O P O
O
5 FUDP
O
-
O
N
H
5 FU
5 FUTP
Incorporazione
HO OH
5 FUMP
RNA
O
F
HN
O
-
O
O P O
-
N
DNA
O
O
Incorporazione
OH
5 FdUMP
O
5 FdUTP
O
I n i b i z i one
HN
O
-
O
O P O
-
N
OH
dUMP
Antitumorali
Timidilato Sintasi
O
-
N5,N10metilene
FH4
FH4
O
O P O
O
O
O
CH3
HN
FH2
DHFR
N
O
OH
dTMP
Farmaci Citotossici
dTDP
dTTP
DNA
45
Antimetaboliti: Metabolismo del 5-Fluorouracile
O
F
HN
O
O
Deidropirimidina
deidrogenasi
F
HN
N
H
N
H
O
- 5 fluoro 5,6 diidrofluorouracile
5 FU
idrolisi
O
H2N
CO2H
F
α-fluoro-β-alanina
Antitumorali
NH3, CO2
H2N
N
H
CO2H
F
acido α-fluoro-β-ureidopropionico
Farmaci Citotossici
46
Antimetaboliti: Impieghi terapeutici del 5-Fluorouracile
- Carcinomi del seno e del tratto gastrointestinale
- carcinomi ovarico, della cervice uterina, della vescica,
- della prostata, del pancreas e del distretto orofaringeo
Antitumorali
Farmaci Citotossici
47
Antimetaboliti: Citarabina
NH2
N
N
O
HO
O
HO
OH
Impieghi terapeutici della Citarabina
- Leucemia mieloide acuta
Antitumorali
Farmaci Citotossici
48
Antimetaboliti: Attivazione Mercaptopurina e
Tioguanina
SH
SH
N
N
O
N
N
-
O
P
O
-
N
H
N
N
O
O
N
mercaptopurina
OH OH
- 6 tioinosina 5' monofosf ato
SH
SH
N
N
O
N
N
N
H
N
-
O
NH2
P
O
-
N
O
N
NH2
O
tioguanina
OH OH
- 6 tioguanosina 5' monofosf ato
Antitumorali
Farmaci Citotossici
49
Antimetaboliti: Punti di Intervento degli Analoghi Purinici
sulla Biosintesi dei Nucleotidi Purinici
P
O
O
O P
HO OH
5 FOSFORIBOSIL
- 1 PIROFOSFATO
P
6 Mercapt opur i na
Ti oguani na
AMIDOFOSFORIBOSIL
TRANSFERASI
O
P
O
NH2
6 Mercapt opur i na
Ti oguani na
HO OH
5 FOSFORIBOSIL
- 1 AMMINA
O
9 passaggi (il 2° e l' 8°
inibiti dal Met ot ressat o)
O
O P O
-
N
NH
N
N
IMP DEIDROGENASI
O
N
H
N
ADENILOSUCCINASI
HO OH
IMP
(INOSINA MONOFOSFATO)
6 Mercapt opur i na
Ti oguani na
Antitumorali
N
O
HN
N
DNA
GTP
RNA
NH2
N
GMP
CO2H
CO2H
N
N
NH
N
XANTOSINA
MONOFOSFATO
O
O
GMP
SINTETASI
NH
N
dGTP
O
ADENILOSUCCINICO
LIASI
NH2
N
N
ATP
N
N
ACIDO ADENILO
SUCCINICO
Farmaci Citotossici
RNA
N
AMP
dATP
DNA
50
Antimetaboliti: Metabolismo Mercaptopurina e Tioguanina
O
NH
N
N
N
H
Allopurinolo
SH
N
N
xantina ossidasi
SH
N
N
H
mercaptopurina
N
HO
SH
N
xantina ossidasi
N
N
N
H
tioguanina
Antitumorali
N
N
N
OH
H
acido 6-tiourico
NH2
Farmaci Citotossici
51
Antimetaboliti: Uso Mercaptopurina e Tioguanina
Impieghi terapeutici della Mercaptopurina
Leucemia linfoide e mieloide acuta e mieloide cronica
Impieghi terapeutici della Tioguanina
Leucemia mieloide acuta
Antitumorali
Farmaci Citotossici
52