6 Dietistica

I Mitocondri si replicano come i batteri
mediante scissione binaria come
indicato in figura. La divisione
cellulare si verifica dopo la
replicazione del loro DNA.
I mitocondri non funzionanti vengono
digeriti dai lisosomi.
DNA MITOCONDRIALE
• 5-10 molecole circolari per mitocondrio
(organizzato in operon, contiene tracce di
ribosio e di uracile, nell’uomo è costituito da
poco meno di 16.000 nucleotidi)
• codifica per 37 geni
(di cui 13 geni per proteine, 2 geni per RNA ribosomali e vari RNA transfer)
• la trasmissione ereditaria avviene per via
materna
•è duplicato da enzimi che vengono dal nucleo
della cellula, da questo fatto deriva eteroplasmia
(copie che tendono a diventare diverse tra loro per accumulo di mutazioni)
Tutti i mitocondri dello zigote
vengono forniti dalla cellula uovo:
l’eredità materna è eteroplasmica
ma durante lo sviluppo
embrionale di ripristina la
condizione omoplasmica
Ipotesi del collo di bottiglia
Una restrizione o “collo di bottiglia” avviene precocemente nei primi stadi
di sviluppo embrionale: solo uno (o comunque pochi e sani) mitocondri
avranno la capacità di proliferare e colonizzeranno le cellule
dell’embrione. Il numero e la variabilità dei genomi mitocondriali presenti
si riduce quindi drasticamente e con essi il grado di eteroplasmia
PRINCIPALI MIGRAZIONI UMANE STUDIATE
SULLA BASE DEL DNA MITOCONDRIALE
CITOSOL
Reazione complessiva:
GLUCOSIO (6C)
glicolisi
due molecole di
acido piruvico (3C)
O2
respirazione
CO2 e H2O
MITOCONDRIO
C6H12 O6 + 6O2  6H2O + 6CO2 + DQ
Il gradiente di protoni genera un campo elettrico nella
membrana mitocondriale interna
Il pH nello spazio intermembrana è di oltre una unità
inferiore a quello nella matrice
Il potenziale di membrana è 140 mV, parte positiva
nella faccia rivolta allo spazio intermembrana
Forza proton motrice
= DV + DpH
La sintesi di ATP,
guidata dall’energia
del gradiente di H+,
è fatta da pompe di
tipo V (reversibili)
C6H12 O6 + 6O2  6H2O + 6CO2 + DQ
DQ = max 38 molecole di ATP + CALORE
Il mitocondrio può modulare la quantità di ATP e di
calore prodotti
In inverno aumenta la quota di calore, in estate
diminuisce
nel corso di una infezione batterica aumenta la
temperatura corporea (febbre)
alcuni ormoni sono in grado di modulare la funzione
mitocondriale. Ad esempio Tiroxina e Leptina fanno
aumentare la produzione di calore, facendo
diminuire la quantità di ATP prodotta
•Le basi genetiche delle malattie mitocondriali rimasero
sconosciute fino al 1988 quando è stata individuata la
prima patologia determinata da mutazioni di mtDNA
•Oggi sono note più di 100 mutazioni puntiformi e 200
differenti riarrangiamenti del mtDNA che causano
disfunsioni mitocondriali
• Sono state individuate numerose mutazioni del DNA
nucleare che causano patologie mitocondriali
• Pare ormai accertato che le disfunzioni mitocondriali
possono avere un ruolo importante in patologie comuni
come insufficienza cardiaca, diabete mellito e neurodegenerazioni
MALATTIE CON ALTERAZIONE DEI
MITOCONDRI
•Corea di Huntington
•Atassia di Friedeich (mutazione
nel gene della fratassina, che regola
il trasporto di ferro nel mitocondrio. La mancanza di fratassina danneggia i
complessi I, II and III della carena respiratoria che sono Fe dipendenti)
•Malattia di Alzheimer (5% casi con mutazione)
•Parkinson (Riduzione del complesso I nella sostanza nigra del tronco
celebrale)
•Diabete mellito (1.5% dei casi)
•Paraganglioma (tumore celebrale ereditario)
Aspetti generali delle patologie dovute a
mutazioni del DNA mitocondriale
•Incidenza da 1:10.000 a
1:4000
•Interessano i tessuti ad
alto consumo di energia:
Cervello, Cuore e Muscoli
scheletrici
Diversità nel ciclo cellulare tra
cellule
dell’organismo adulto e cellule
embrionali
La durata del ciclo varia molto,
nelle cellule embrionali le fasi
G1 e G2 sono quasi inesistenti
La durata della fase G1 è molto
variabile e condiziona la durata
complessiva del ciclo cellulare
Nella fase G1 la cellula compie le
sue normali funzioni metaboliche
proprie del suo stato di differenziamento,
cresce ed accumula ATP per entrare in
fase S e quindi in Mitosi
La fase S ha una durata costante
per le varie cellule di un organismo,
dipende dalla quantità di DNA
La fase S necessita di una
grande quantità di ATP per la
duplicazione del DNA e la
formazione della cromatina
Anche la fase G2 ha una durata costante, è il
completamento delle sintesi per l’allestimento del
meccanismo molecolare per la mitosi (M)
La fase G1 può durare ore, giorni, settimane o più a lungo,
dipende dal tipo cellulare
Quando la fase G1 si protrae a lungo, si parla di Go, cioè
una fase stazionaria di attesa, oppure di Gz se l’uscita dal
ciclo è irreversibile
Il ritorno da Go a G1 ed il
passaggio da G1 a S
richiede l’intervento di
messaggi ambientali,
chiamati
mitogeni o
fattori di
crescita
Tre tipi di cellule con diversa durata ciclo cellulare:
Cellule molto specializzate che hanno perso la capacità di
dividersi e si trovano in fase Gz, irreversibile. Le cellule
molto specializzate come le cellule nervose, le cellule
muscolari, i globuli rossi hanno perso per sempre la
capacità di dividersi
Cellule differenziate che normalmente non si dividono, ma
lo possono fare in risposta ad uno stimolo appropriato,
per esempio le cellule del fegato che si trovano in fase G0
ma che possono tornare in G1
Cellule attivamente proliferanti come le cellule staminali.
Hanno le fasi G1, S, G2 e Mitosi tutte le cellule che
possono proliferare, cioè le cellule embrionali e le cellule
staminali nei tessuti epiteliali e nel midollo osseo (globuli
rossi e bianchi), le cellule germinali maschili.
Divisione cellulare per
Mitosi
• tipica di tutte le cellule
sia somatiche che
germinali
• da una cellula si
formano due cellule con
lo stesso DNA
=> Mantiene la ploidia
della cellula
Un organismo DIPLOIDE riceve un cromosoma dal
genitore femmina (= materno) ed un cromosoma dal
genitore maschio (= paterno)
Una coppia di
cromosomi
corrispondenti
uno di origine
materna e l’altro
paterna formano
una coppia di
omologhi
Replicazione del DNA
semi-conservativa
Meccanismo di replicazione
del DNA di Watson e Crick
Il progredire della cellula nel ciclo cellulare dipende dal
superamento di tre checkpoint per entrare:
(1) in fase S,
(2) nella profase della Mitosi, (3) nell’anafase
• Evento fisico: Radiazioni X, g,
UV o particelle cariche di alta
energia ionizzano la materia
biologica cedendo energia
• Evento radiochimico:
Formazione di radicali liberi
• Evento biologico: Danno a
carico di molecole importanti
come DNA, membrane, etc.
Danno al DNA non riparato o mal riparato
MUTAZIONE
La riparazione del DNA danneggiato ha una funzione centrale non
solo nella protezione del genoma ma anche nella generazione della
diversità genetica che caratterizza gli individui di una stessa specie
Riparazione del DNA
ed Evoluzione
Mutazioni e ricombinazione sono
necessari per l’evoluzione, la
velocità di riparazione del DNA
la velocità di evoluzione
influenza
Riparazione efficace significa
evoluzione lenta ma specie stabili
I sistemi di riparazione del DNA negli Eucarioti hanno avuto il massimo
sviluppo nel periodo geologico pre-Cambriano
DNA: insufficiente riparazione del DNA è causa di patologie
invecchiamento cellulare associato ad accumulo di danni
Studi sperimentali sugli animali, in cui erano stati silenziati geni
coinvolti nella riparazione del DNA, hanno evidenziato un
accelerato invecchiamento, una manifestazione precoce di
malattie connesse con l'età avanzata ed una aumentata
suscettibilità a sviluppare
neoplasie
Patologie ereditarie
associate con difetti nella
riparazione del DNA
determinano prematuro
invecchiamento (come la
sindrome di Werner)
Disordini ereditari nella
riparazione del DNA sono
responsabili di diversi
disordini genetici, quali:
•Xeroderma pigmentoso:
ipersensibilità alla luce
solare/UV, che determina
sensibilità ai
incidenza di
invecchiamento precoce
aumentata
carcinogeni e
cancro alla cute ed
•Sindrome di Cockayne: ipersensibilità a raggi UV e
ad agenti chimici