Cancro
-crescita e divisione cellulare incontrollate
-inattivazione funzioni tissutali
-morte organismo
Cancro: malattia genetica
mutazioni
1. Ereditaria (predisposizione)
2. Acquisita (mutazioni nelle cellule somatiche)
Cancro: malattia genetica
1. Ereditaria (predisposizione)
2. Acquisita (mutazioni nelle cellule somatiche)
Il caso Angelina Jolie: mastectomia per contrastare la predisposizione
Mutazioni: errori nella replicazione del DNA • 1/3 di affetti da cancro durante la vita
• 104 cellule che si dividono per varie decadi di vita
• Perchè così raro?
Perchè….
• Più mutazioni richieste per trasformazione tumorale
• Processo multistep analogo all’evoluzione darwiniana:
una serie di cambiamenti successivi, che favoriscono la crescita, porta alla
progressiva trasformazione di una cellula normale in tumorale
• Processi cellulari di “difesa”
• Ciclo cellulare controllato da una rete di meccanismi a feed back
• Cellule irregolari eliminate per apoptosi
Ciclo cellulare
Transizione tra le fasi regolata da una rete di segnali chimici
specifici a sua volta collegata al ciclo cromosomico da accumulo,
modificazione e distruzione ciclici di componenti chiave
• Chinasi (proteine che fosforilano)
• evolutivamente conservate (lievito-uomo cdc2-p34)
• che per funzionare devono associarsi ad una ciclina
• CDKs (Cyclin-Dependent Kinases)
cdc2-p34 = Cdk1 = G2
M
Cicline
(16 nell’uomo)
accumulate gradualmente in interfase e distrutte in mitosi
• Checkpoints: controllo delle transizioni
• blocco avanzamento del ciclo fino a quando
la cellula è “pronta”.
Sistema di monitoraggio dei
segnali intra- ed extracellulari
4 checkpoints caratterizzati
G1 early:restriction
crescita cellulare e interazione con la matrice extracellulare
CDK4-cyclin D
G1 late: DNA damage:
integrità DNA prima della replicazione
p53
G2: DNA damage
completamento replicazione
Rad, Hus (sensori)
ATM, ATR, Chk1 (effettori)
Metaphase (spindle assembly checkpoint)
attacco cromosomi al fuso
BUB e MAD
Due classi di geni che, se mutati, possono
contribuire allo sviluppo tumorale
Oncogeni
virali (v-onc) e cellulari (c-onc)
Se espressi in eccesso promuovono la divisione
20 oncogeni retrovirali (fattori di crescita, trascrizione, chinasi)
Omologhi cellulari con introni, evolutivamente conservati
Attivatori dominanti
Oncosoppressori
Se inattivati non riescono a bloccare la divisione
pRB, p53, pAPC, pBRCA1, pBRCA2
Hallmarks of cancer Processo multistep analogo all’evoluzione darwiniana: funzioni acquisite che consentono alle cellule
tumorali di sopravvivere, proliferare e diffondersi.
1.
3.
2.
5.
6.
4.
Ras wild type
Ras nella cellula tumorale
Mutato nel 25% dei tumori
oncogene
Post-mitotic differentiation control
c-myc (fattore di trascrizione)
Complessi Myc-Max
crescita e replicazione
Complessi Myc-Mad
differenziamento terminale
Overespressione di c-myc impedisce il
differenziamento terminale nelle cellule tumorali
Traslocazione reciproca nel linfoma di Burkitt che coinvolge il
gene c-myc (che viene iper-espresso; effetto di posizione)
Processes needed for cancer
1.
3.
2.
5.
6.
4.
Retinoblastoma: raro tumore infantile dell’occhio
Incidenza 5/100.000
40% mutazione ereditaria
60% sporadico
pRb proteina di 105 kd
coinvolta nel controllo
del ciclo cellulare
Checkpoint G1
• pRb necessaria per mantenere le cellule arrestate in G1
pRb tumorale è inattivo e perde la capacita’ di legare E2F
E2F sempre libero di attivare i geni della divisione cellulare
Proliferazione incontrollata
oncosoppressore
Processes needed for cancer
1.
3.
2.
6.
5.
4.
3. Evading apoptosis
Espansione popolazione cellule tumorali: proliferazione vs logorio
Apoptosi: morte cellulare programmata
Programma presente in tutte le cellule che, una volta innescato da vari
segnali, si sviluppa in una sequenza quasi “coreografica” di passaggi: in 30-120 min.
cellular membranes are disrupted, cytoplasmic and nuclear skeletons broken down, cyotsol extruded, chromosomes degraded, nucleus fragmented
entro 24 hrs il “cadavere” cellulare è “riassorbito” dalle cellule contigue del tessuto e scompare
Apoptotic genes
• Apoptotic sensors: • necessità di mantenere la corretta “architettura” tissutale
-recettori di superficie che legano fattori extracellulari (Fas, TNFalpha
receptors). -intracellulari (DNA damage, signalling imbalance, survival factor
insufficiency, hypoxia)
• Apoptotic mediators: Bcl2 family, cytocrome C
• Apoptotic effectors:
Caspases (proteasi)
P53
transcription factor
mutata nel 50% dei tumori umani
Come funziona p53
-P53 regola positivamente Bax
-Bax stimola i mitocondri a rilasciare
Citocromo C e parte il programma
