De Leo - Fasano - Ginelli – Biologia e Genetica, II Ed. – Capitolo 11
MUTAZIONI SPONTANEE
MUTAZIONI INDOTTE
Frequenza di mutazione: numero di volte in cui una mutazione si verifica in una
popolazione
Tasso di mutazione: probabilità che una mutazione si verifichi nel tempo.
Nell’uomo il tasso di mutazione spontanea per un singolo gene è 10-4 – 10-5 / gene /
generazione
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Cause delle mutazioni spontanee
1. errori nella replicazione
2. tautomeria: modificazioni spontanee ed occasionali
delle basi del DNA
3. errori del crossing over durante la meiosi
4. radiazioni
5. destabilizzazione indotta dagli elementi trasponibili
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Errori nella replicazione
DNA polimerasi III (5’
3’) compie errori con
frequenza di 1/105 basi.
Sistema di correzione di bozze (3’
5’) riduce gli
errori 1/107
Genoma umano
Ad ogni ciclo replicativo
3,2 x 109 basi
320 mutazioni
ogni secondo si replicano 109 cellule
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La tautomeria è una particolare condizione
per la quale una molecola si presenta sotto due
diverse forme pur avendo lo stesso numero di
atomi. Le basi possono passare dallo stato
chetonico normale a quello enolico raro;
dalla forma iminica normale a quella
aminica rara
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Meccanismi spontanei di
insorgenza di mutazioni
conseguenti a daneggiamenti
del DNA
Depurinazione:
Depurinazione viene persa una
guanina o una adenina. Si rompe il
legame glicosidico. Se la mutazione
non viene riparata, durante la
replicazione nell’elica di nuova
sintesi potrà essere incorporato
qualunque nucleotide
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Meccanismi spontanei di
insorgenza di mutazioni
conseguenti a daneggiamenti
del DNA
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La presenza di 5-metil-citosina nel genoma identifica i punti caldi di
mutazione, cioè i punti in cui il tasso di mutazione è superiore alla norma.
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5-bromo-uracile (5BU): è una
analogo di base. Chimicamente simile
alla timina.
Nello stato normale si comporta come la
timina, mentre nello stato raro come la
citosina.
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Nella molecola di DNA la sua presenza può portare alla sostituzione della
coppia TA in CG.
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Agenti alchilanti: introducono mutazioni in seguito a metilazione.
Una guanina metilata si comporta come una adenina.
Una timina metilata si comporta come una citosina
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Agenti intercalanti: molecole capaci di inserirsi tra le basi.
Chimicamente simili alle purine
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In seguito all’inserimento di
un agente intercalante in
una molecola di DNA, al
momento della duplicazione
può produrre inserzioni o
delezioni, sulla base del fatto
che questo si inserisca sul
filamento stampo o sul
filamento di nuova sintesi
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Lo spettro elettromagnetico
Raggi
cosmici
Raggi
gamma
10-5nm
10-3nm
Raggi X
radiazione ionizzante
piu’ alto
1nm
UV
750nm
rosso
blu
verde
giallo
380nm
LUCE VISIBILE
Infrarossi
3
lunghezza d’onda 10 nm
Microonde
106 nm
Onde radio
109nm
Livello energetico
piu’ basso
103m
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Radiazioni ionizzanti e conseguenze
Le radiazioni ionizzanti penetrano nei tessuti in
notevole profondità. Nel loro percorso collidono con gli
atomi che incontrano e determinano il rilascio di
elettroni e la formazione di ioni carichi positivamente.
Questi collidono con altre molecole e quindi si liberano
ulteriori elettroni e così via. Si forma quindi un cono
di ioni lungo il percorso di ogni raggio ad alta energia
attraverso i tessuti viventi.
Le radiazioni ionizzanti possono provocare rotture
cromosomiche e quindi sia riarrangiamenti
cromosomici che mutazioni puntiformi.
by GP&NA
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Carico da radiazione naturale nell’uomo
sorgente di radiazione
dose in mSv(millisievert )/anno
radiazioni naturali
0,82
radiazione cosmica
0,28
radioisotopi nel corpo
0,28
altre radiazioni
0,26
radiazioni dovute alla civilizzazione
0,35
esami radioscopici
0,20
radiofarmaci
0,02-,04
irradiazione da raggi X dovuti a
0,04-,05
televisione, radiazione da edifici
0,04-,05
inquadramento da test armi nucleari
0,04-,05
centrali nucleari
0,01
aereo
0,004-,008
TOTALE
ca. 1,17
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causa o pratica medica
dose equivalente
radiografia convenzionale
1 mSv
tomografia computerizzata
3 ~ 4 mSv
PET, tomografia ad emissione di positroni
10 ~ 20 mSv
scintigrafia
10 ~ 20 mSv
radioterapia
10 ~ 40 mSv
dose equivalente effetti biologici
1 Sv
alterazioni temporanee dell'emoglobina
2 ~ 5 Sv
nausea, perdita dei capelli, emorragie
4 Sv
morte nel 50% dei casi
6 Sv
soppravvivenza improbabile
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I tetrameri di HbS sono instabili nella forma deossigenata e quando la saturazione scende
al di sotto dell’85% polimerizzano formando strutture paracristalline bastoncellari, I
tattoidi. Queste strutture sono insolubili, precipitano all’interno del globulo rosso e ne
causano una distorsione morfologica. I globuli rossi falciformi hanno un tempo di
sopravvivenza ridotto e ciò causa l’anemia. Inoltre, a causa della rigidità della loro
struttura non sono in grado di attraversare appropriatamente I vasi sanguigni
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De Leo - Fasano - Ginelli – Fibrosi
Biologia ecistica
Genetica, II Ed. – Capitolo 11
11_14.jpg
emofilia
Xeroderma Pigmentoso
poliposi adenomatosa familiare
Anemia Falciforme
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Esiste una correlazione tra numero di ripetizioni, gravità della malattia ed età
d’insorgenza.
Anticipazione: nel passaggio da una generazione all’altra si abbassa l’età d’insorgenza
e/o si aumenta la gravità della malattia. I genitori con la malattia in forma lieve hanno
figli che iniziano precocemente a mostrare I segni clinici della malattia, con sintomi più
gravi.
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X fragile
(309550)
Frequenza: 1/4000 maschi.
Ereditarietà: Legata al cromosoma X. Malattia causata da
mutazione dinamica.
Genetica: Nel 1991 è stato identificato il gene responsabile. La
mutazione è caratterizzata dall’amplificazione di un tratto di
DNA costituito da una specifica sequenza ripetuta (CGG). Nei
soggetti normali è presente un numero di ripetizioni variabili
da 6 a 55. Esistono due differenti tipi di mutazione: la
premutazione (56-200) e la mutazione completa (>200). La
probabilità di espansione aumenta con le dimensioni della
premutazione e quindi con il passare delle generazioni
(Paradosso di Sherman).
Diagnosi: La diagnosi molecolare (Southern blot) permette di
individuare anche gli individui con la premutazione.
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Malattia di Huntington
(143100)
Frequenza: 5-10/100.000 nati vivi
Ereditarietà: autosomica dominante. Malattia causata da mutazione
dinamica
Genetica: Il gene responsabile della malattia ed il suo prodotto proteico
sono stati identificati. Il gene definito Intersting Transcript (IT-15), è
localizzato sul braccio corto del cromosoma 4 (4p16.3). La malattia è
associata all’amplificazione patologica di una specifica sequenza ripetuta
(CAG) nell’allele mutato. Nella popolazione normale la tripletta è ripetuta
10-30 volte. Nei pazienti affetti il numero di ripetizioni varia da 36 a più di
100. Un numero intermedio di espansioni 30-35 volte, è considerato una
premutazione.
Diagnosi: Il test genetico si basa sulla determinazione del numero di
espansione della tripletta.
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a delezioni:
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Genetica, II legate
Ed. – Capitolo
11
Sindrome del cri du chat (delezione
del braccio corto del cromosoma 5)
Sindrome di Prader – Willi (delezione
del braccio del cromosoma 15
Delezione 13q14
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ISOCROMOSOMA
Errato sdoppiamento dicromatidico del cromosoma
durante la mitosi o la meiosi.
Nella specie umana l’unico esempio di
isocromosoma compatibile con la vita è quello che
coinvolge I bracci lunghi del cromosoma X.
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CROMOSOMA AD ANELLO
Se le rotture avvengono su entrambi I
bracci di un cromosoma e sono seguiti
dalla perdita dei segmenti estremi e dal
ricongiungimento delle due estremità
spezzate, si formerà un cromosoma ad
anello.
La presenza di cromosomi ad anello
porta a degli errori durante
distribuzione e divisione dei cromosomi.
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Nel cromosoma si formano due fratture: ed il frammento tagliato viene reinserito dopo
aver effettuato una rotazione di 180 gradi. L’inversione può comprendere o meno il
centromero.
Poichè non comporta la perdita o l’acquisizione di materiale genetico, in molti casi non
mostra alcuna alterazione fenotipica.
Tuttavia, durante la divisione meiotica (appaiamento dei cromosomi omologhi) causa
alterazioni importanti.
L'inversione pericentrica della regione eterocromatica del cromosoma 9 è la più comune
anomalia di struttura del cariotipo umano: oltre 1% delle persone sono eterozigoti per
questo riarrangiamento che non ha nessun effetto fenotipico
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Se avviene un crossing-over entro un
anello di inversione si avrà: ¼ dei gameti
normali, metà portatori di
mutazione/delezione, ¼ sarà normale ma
con inversione.
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3 possibilità di assortimento:
1. N1 e N2 migrano ad un polo e
T1 e T2 all’altro (vitali).
2. N1 e T2 migrano ad un polo e
N2 e T1 all’altro. Gameti con
duplicazioni e delezioni (non
vitali)
3. N1 e T1 migrano ad un polo e
N2 e T2 all’altro polo. Gameti
con duplicazioni e delezioni
(non vitali).
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La traslocazione sposta il protooncogene c-MYC dal crom8 al
crom14, a valle del promotore
delle immunoglobuline. La
conseguenza è un
iperespressione di c-MYC che
causa la trasformazione
tumorale.
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Translocazione
robertsoniana
Trasferimento di una
estremità di un cromosoma
sul centromero di un
cromosoma acrocentrico
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La sindrome di Down familiare è causata
da una translocazione robertsoniana che
interessa I cromosomi 14 (o 15) e 21.
In questo caso gli individui affetti, pur
avendo 46 cromosomi, avranno una
parziale trisomia del 21.
Il portatore della translocazione è un falso
monosomico, non ha alcuna
sintomatologia Down ed è
fenotipicamente normale
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EUPLOIDIA:
EUPLOIDIA
stato in cui la cellula presenta
un normale corredo
cromosomico.
Poliploidia causata da:
•Endomitosi (la separazione dei
cromatidi avviene dentro al
nucleo che non si dissolve)
•Endoreduplicazione (non si
forma il fuso mitotico ed I
cromosomi duplicati non si
separano)
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Poliploidia causata da:
•Endomitosi (la separazione
dei cromatidi avviene dentro
al nucleo che non si dissolve)
•Endoreduplicazione (non si
forma il fuso mitotico ed I
cromosomi duplicati non si
separano)
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ANEUPLOIDIA:
ANEUPLOIDIA
Il numero cromosomico varia rispetto
alla condizione normale, riguardando
coppie o singoli cromosomi.
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Una cellula aneuploide si origina in genere durante la I o la II divisione meiotica (ma
anche durante la mitosi) per un errore di ripartizione dei cromosomi omologhi o dei
cromatidi fratelli (fenomeni di non – disgiunzione).
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The primary oocytes are formed prenatally and they remain
suspended in prophase of meiosis I for decades until the
onset of puberty.
An oocyte completes meiosis I as its follicle matures,
resulting in a secondary oocyte and the first polar body.
After ovulation, each oocyte continues to metaphase of
meiosis II.
Meiosis II is completed only if fertilization occurs, resulting in
a fertilized mature ovum and the second polar body.
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SINDROME DI EDWARDS
1/6500
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SINDROME DI PATAU
1/10000
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1/1000
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3/10000
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- Ginelli
– Biologia
e Genetica, IIche
Ed. –siCapitolo
11
MOSAICISMO:
da errori
di non
– disgiunzione
verificano
durante le
MOSAICISMO causato
prime divisioni mitotiche post-zigotiche. L’organismo presenterà così linee cellulari
diverse per assetto cromosomico.
I soggetti con mosaicismi presentano quadri clinici più lievi rispetto a quelli osservabili in
individui con la singola situazione di aneuploidia. Il mosaicismo può interessare sia I
cromosomi autosomici, che quelli sessuali.
Nei casi di mosaicismo si potrebbe osservare persino polipolidia in alcune linee cellulari.
La poliploidia in tutte le cellule dell’organismo è invece non compatibile con la vita.
