INVECCHIAMENTO 12

INVECCHIAMENTO (Aging)
Invecchiamento, malattia e morte:
tre concetti biologici chiaramente distinti
INVECCHIAMENTO, DURATA MASSIMA ED
ASPETTATIVA DI VITA
DURATA MASSIMA CIRCA 120 anni
VITA MEDIA: VARIABILE IN EPOCHE E CIVILTA’
Ins fig 1.36 e 1.37 rubin
MASCHI /FEMMINE:
Alla nascita: 106/100
A 75 anni:
66/100
Cellule similmente forti
Cause violente
Malattie cardiovascolari e tumorali
Patologie respiratorie e cirrosi
Stile di vita: fumo alcool esposizione a traumi
per stile di vita simile la differenza potrebbe essere 1 anno
L’INVECCHIAMENTO E’ CARATTERIZZATO DA UNA
RIDOTTA CAPACITA’ DI ADATTAMENTO AGLI STIMOLI
AMBIENTALI PIUTTOSTO CHE AD UNA RIDUZIONE
DELLA FUNZIONE DI BASE:
-GITTATA CARDIACA NORMALE MA RIDOTTA CAPACITA’
DI ADATTARLA ALLO SFORZO FISICO
-LIVELLO DI ZUCCHERI NORMALE MA MAGGIORE
INCREMENTO DOPO INGESTIONE DI CARBOIDRATI
RIDUZIONE DELLE CAPACITA’ FISIOLOGICHE
IN FUNZIONE DELL’ETA’
Organo
CERVELLO
OCCHIO
CUORE
FIG 1.38 RUBIN
ALZHEIMER
ANEURISMA AORTICO
URETRITE E VAGINITE
IPERTROFIA PROSTATICA
CATARATTA
LEUCEMIA LINFOCITICA CRONICA
DIABETE TIPO II
GLAUCOMA
IPOTIROIDISMO
OSTEOPOROSI
MORBO DI PARKINSON
CANCRO DELLA PROSTATA
Riduzione flusso ematico
Livelli neurotrasmettitori
Riduzione funzionale snc
Sclerosi del cristallino
Pupille: midriasi e miosi lente
RENI
Ridotta gittata massima
Riduzione frequenza del polso
Diminuzione flusso ematico
FEGATO
Riduzione flusso e volume
VESCICA
Parete muscolare indebolita
INTESTINO
SANGUE
Sist ripr maschile
Ridotta peristalsi
Ridotta produzione di globuli rossi
Ipertrofia prostatica
Ridotto testosterone
Ridotta perfusione peniena
Ridotti estrogeni
Sist ripr femminile
MALATTIE PRINCIPALI LEGATE ALL’INVECCHIAMENTO
fenomeno
c onseguenze
Lipotimie
Confusione mentale
Equilibrio, funzioni mentali
Messa a fuoco da vicino
Difficoltà di adattamento a luce e
distanze
Difficoltà di sforzo
Frequenti perdite di coscienza
Ridotta escrezione di tossine e
farmaci i cui effetti durano di più
Ridotto smaltimento di tossine e
farmaci i cui effetti durano di più
Difficoltà ad urinare ed
incontinenza
Stipsi
Meno ossigeno
Difficoltà minzione
Disfunzioni erettili
Rischio aterosclerosi e malattia
coronarica
Oateoporosi
Vampate di calore
Differenti reazioni alle malattie tra giovani ed anziani
IPOTIROIDISMO: giovani: incremento ponderale
anziani: confusione mentale
IPERTIROIDISMO:giovani: decremento ponderale
Anziani: sonnolenza e depressione
DEPRESSIONE: giovani: tristezza ed isolamento
anziani: confusione mentale amnesia
- BASI BIOLOGICHE DELLA SENESCENZA
- BASI GENETICHE DELL’ INVECCHIAMENTO
- INFLUENZE DELL’ AMBIENTE
BASI BIOLOGICHE DELL’INVECCHIAMENTO
INVECCHIAMENTO:
- SENESCENZA DELLA CELLULE POST-MITOTICHE
- SENECENZA REPLICATIVA
•
•
•
•
•
Danni da lipofuscina
Danno ossidativo
Glicosilazione (cataratta)
Difetti di ripiegamento proteico
Accumulo di danni/riparo al DNA
Dall’invecchiamento cellulare al danno d’organo
IMPORTANZA DEI RADICALI LIBERI:
•Riduzione di apporto calorico
•Specie con maggiore attività SOD
•Specie che non producono l’anione superossido
•Sovraespressione di SOD in transgenici
•Shc
Figure 1.DNA damage response is a central mediator in triggering cellular senescence. Telomere
shortening resulting from end-replication problem or stochastic loss, and various other stressors such as
acute oxidative stress treatment, ionizing radiation, overexpression of oncogenes, forced telomere
uncapping and exposure to T-oligos all trigger a DNA damage response during induction of cellular
senescence. The signalling pathways activated by DNA damage response converge on the p53 and Rb
proteins with the p53ﾐp21ﾐRb pathway mediating senescence due primarily to telomere shortening while
p16ﾐRb pathway mediates premature senescence. Images shown are DNA damage foci detected by
immunofluorescence microscopy using anti-!H2AX and 53BP1 antibodies (top), and a senescent human
fibroblast cell detected with SA-"-Gal (bottom).Nucleic Acids Res. 2007 December; 35(22): 7417ﾐ7428.
Invecchiamento e danno al
DNA (instabilità genetica)
• Sindrome di Werner (elicasi)
• Sindrome di Cockaine e Atassia
teleangectasica
• C.Elegans transgenici con aumento di
capacità riparo vivono di più
ESISTE L’ OROLOGIO
BIOLOGICO?
Senescent human fibroblasts
Finite population doublings of primary human fibroblasts derived from a newborn, a
100-year-old person, and a 20-year-old patient with Werner's syndrome. The ability
of cells to grow to a confluent monolayer decreases with increasing populationdoubling levels.
'Young'
Presenescent
'Aged'
Senescent
Telomeres and senescence II
Telomeri e Telomerasi
• TTAAGGG (circa 2000 nell’uomo)
• Presente in cellule germinali e
staminali
• Assente in cellule adulte
• Iperespressa in molti tumori
A&S300-002 Jim Lund
Telomerasi
Telomere shortening: not universal
Some animals do not undergo telomere shortening but
still age:
• Rabbits and hares (Forsyth et al., 2005).
• Some invertebrates:
– Drosophila melanogaster (don’t have telomeres).
– Podospora (a filamentous fungus)
• Senescence can happen in the absence of telomere
shortening, for example in Hutchinson-Gilford
progeria.
• Senescence in non-dividing cells (ie., neurons).
Evidenze in animali del ruolo dei geni nell’ l’invecchiamento
BASI GENETICHE
L’INVECCHIAMENTO E’ STABILITO E
REGOLATO DAI GENI?
Geni e specie (clk)
Espressione genica
Sindromi Inv precoce
Cernohabditis elegans: mutazioni del gene clk possono
allungare la vita anche di 5 volte
Clk codifica una proteina che aumenta la resistenza a
Radicali liberi, shock termici etc.
Drosophila:
Incremento di espressione di SOD e catalasi rende le
Mosche molto più longeve
Topo: p66shc knock-out vivono fino a 2 volte
Cambiamenti nell’espressione genica durante l’invecchiamento
Hutchinson Gilford
Progeria Syndrome
MUTAZIONI NEL
GENE DELLA
LaminA
LMNA
Phenotype and Course of Hutchinsonﾐ
Gilford Progeria Syndrome
New England Journal of Medicine
Volume 358 pag 592-604
February 2008
Number 6
Mutazioni dell LMNA sono associate a differenti
sindromi (distrofia muscolare, charcot marie tooth,
cardiopatia dilatativa etc.) . Nella progeria si ha una
mutazione che accorcia la proteina (progerina)
SINDROME DI WERNER: Mutazione di WRN (ELICASI)