L’inibizione della fosfodiesterasi-5 nel trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare nel paziente pediatrico. Francesco Parisi Ospedale Pediatrico Bambino Gesù XL congresso SICP – M ilano, 23 settem bre 2010 • L’obiettivo di questa lettura è di discutere temi scientifici e fornire un forum per lo scambio didattico e scientifico tra medici che trattano pazienti affetti da Ipertensione Arteriosa Polmonare e pazienti affetti da Ipertensione Arteriosa Polmonare secondaria a Sclerosi Sistemica • I casi clinici e i dati presentati in questo meeting si riferiscono a pazienti reali o dati pre-clinici. I pazienti potrebbero essere stati trattati con dosaggi di farmaci, combinazioni di farmaci o indicazioni terapeutiche non ufficialmente autorizzate • Le relazioni presentate esprimono le opinioni dei Docenti e non sono necessariamente supportati o condivisi da Pfizer L.P. Femmina, 9 anni, Ipertensione Polmonare Primitiva Trattamento: Prostacicline 6 mesi Prostacicline + Bosentan 5 mesi Prostacicline+Bosentan+Sildenafil 3 mesi Bosentan + Sildenafil 2 anni Settembre 2004 Bosentan and sildenafil: Should the combination therapy be a valid alternative in childhood to prostacyclin infusion? Brancaccio G, Toscano A, Bevilacqua M, Di Chiara L, and Parisi F Pediatric Transplantation 2007; 11: 110-112 L.P. Femmina, 15 anni, Ipertensione Polmonare Primitiva Trattamento: Trattamento Bosentan + Sildenafil dal 2002 Bosentan + Sildenafil + Iloprost inalatorio dal 2008 Bosentan + Sildenafil + Epoprpstenolo e.v. da gennaio 2010 6 MWT 400 metri Pressione sistemica nel circolo polmonare Settembre 2010 Ipertensione Polmonare definizione L’ipertensione polmonare (PH) è una condizione emodinamica e fisiopatologica caratterizzata da un aumento della pressione polmonare media (PAPm) >25 mmHg a riposo misurata al cateterismo cardiaco ESC/ERS ESC/ERS Guidelines Guidelines 2009 2009 WHO classification of pulmonary hypertension Venice 2003 revised Dana Point 2008 PAPmedia media>25 >25mmHg mmHgaariposo riposo ••PAP CInormal normalor orreduced reduced ••CI Wedgepressure pressure≤≤15 15mmHg mmHg Wedge ESC/ERS ESC/ERS Guidelines Guidelines 2009 2009 WHO classification of pulmonary hypertension Venice 2003 revised Dana Point 2008 PAPmedia media>25 >25mmHg mmHgaariposo riposo ••PAP CInormal normalor orreduced reduced ••CI Wedgepressure pressure> >15 15mmHg mmHg Wedge ESC/ERS ESC/ERS Guidelines Guidelines 2009 2009 IPERTENSIONE POLMONARE: ASPETTI ISTOPATOLOGICI • Modificazioni fenotipiche a carico delle cellule endoteliali e delle fibrocellule muscolari lisce • Contributo della proliferazione cellulare ai cambiamenti strutturali associati all’inizio e alla progressione dell’ipertensione polmonare • Contributo dell’apoptosi alla malattia vascolare polmonare ipertensiva • Ruolo della matrice proteica e del suo turnover nel rimodellamento vascolare • Neoangiogenesi e lesioni plessiformi Influenza dell’emodinamica sul processo patologico (Rabinovitch-Castaneda-Haworth) IPOTESI PATOGENETICHE • Predisposizione • Patologia • Alterata genetica dei canali del potassio funzione piastrinica • Disfunzione del sistema immunitario • Disfunzione endoteliale FATTORI DI RISCHIO E CONDIZIONI ASSOCIATE DANNO VASCOLARE Patogenesi dell’IAP CTD CHD Ipertensione portale HIV Farmaci e tossine Gravidanza PREDISPOSIZIONE Mutazione BMPR2 Altri fattori genetici PROGRESSIONE DELLA MALATTIA Disfunzione endoteliale ↓NO Sintetasi ↓Produzione PGI2 ↑Produzione trombossano ↑Produzione ET-1 Disfunzione vascolare della muscolatura liscia Ipertrofia muscolo liscio Proliferazione avventizia e intimale Adventitia Ipertrofia muscolo liscio Media Trombosi in situ Intima Proliferazione intimale precoce Lesione plessiforme Vasocostrizione Normale Malattia reversibile Lesione vascolare vanzata Malattia irreversibile CHD = cardiopatia congenita; CTD = malattia del tessuto connettivo; ET-1 = endotelina -1; HIV = virus dell’immunodeficienza umana; NO = ossido nitrico; IAP = ipertensione arteriosa polmonare; PGI2 = prostaciclina Adattato da Gaine S. JAMA 2000;284:3160–8. Hemodynamic shear stress acts through the endothelium to regulate vessel tone and in the chronic restructuring of blood vessels. Thus, the endothelium serves as a complex mechanical signal trasduction interface between blood flow and the vessel wall. Approcci Terapeutici alla PAH Vasodilatazione Azione antiaggregante Azione anticoagulante Azione antinfiammatoria Agenti inalatori Rimodellamento Pathobiology of PAH1 Vascular Smooth muscle cells NO PGI2 ERA Phosphodiesterase type 5 PDE5-i 1. Adapted from Humbert M N Engl J Med 2004; 351: 1425–1436 The pathophysiology of postoperative pulmonary hypertension is a complex interplay between the preoperative condition of the patient (in particular patient age and lesion), increased sensitivity to vasoconstrictor stimuli and increased postoperative adrenergic tone. The inevitable sequelae of cardiopulmonary bypass, hypotermia and circulatory arrest render the pulmonary vascular endothelium ischemic and impair the ability of the lung to produce, clear or withstand the effects of inflammatory and vasoactive mediators. All of these factors conspire with endothelial dysfunction, present preoperatively and exacerbated postoperatively, to change the vasoactive peptide milieu, with an increase in pulmonary vasoconstriction and decrease in vasodilation. Hypertensive crises can be triggered by hypoxia, acidosis, or other stress event and tend to be repetitive. Children and neonates tend to respond to iNO in the early postoperative period Sustained, postoperative hypertension pulmonary The histopathological findings in patients who have PAH after corrective surgery are, eventually and ultimately, similar to those of patients with IPAH with the added problem of a compromised myocardium Undoubtedly, since the cause of pulmonary hypertension in the intensive care setting is frequently multifactorial, our “best” therapy will be multiply targeted Synergistic use of NO with aerosolized iloprost or intravenous prostacyclin, atrial natriuretic peptide, dypridamole, or specific type V phosphodiesterase inhibitors holds considerable promise for more effective control of pulmonary hypertension in the postoperative setting Percorso del NO • O2/ventilazione alveolare • NOS L-Arginina NO • Guanilato ciclasi Degradazione cGMP • PDE Chinasi cGMP • Ca2+ intracellulare • In presenza di O2 e/o ventilazione alveolare, le sintetasi del NO producono NO dalla Larginina. L’NO attiva la GC solubile e legata alla membrana per sintetizzare cGMP, che attiva la chinasi cGMP. Attiva i canali del K+ e inibisce i canali del Ca2+ per ridurre la concentrazione del Ca2+, causando la vasodilatazione Gli effetti del NO sono limitati dalla rapida degradazione di cGMP ad opera della PDE-5, fortemente espressa nei polmoni. L’espressione genica e l’attività della PDE-5 aumentano nell’IAP cronica L’inalazione di NO produce vasodilatazione polmonare Gli inibitori della PDE-5 favoriscono l’accumulo di icGMP – aumentando in questo modo la vasodilatazione mediata da NO Gli inibitori della PDE-5 possono anche avere effetti antiproliferativi Vasodilatazione e antiproliferazione cGMP = guanosin monofosfato ciclico; GC = guanilato ciclasi; iCa2+ = calcio2+ intracellulare; NO = ossido nitrico; NOS = ossido nitrico sintetasi; O2 = ossigeno; IAP = ipertensione arteriosa polmonare; PDE-5 = fosfodiesterasi di tipo 5 Ruolo della PDE5 sul circolo polmonare Il flusso ematico (Q) nel circolo polmonare deve essere diretto, ad aree ben ventilate (V (ventilazione) e O2 (ossigenazione) nell’alveolo più grande (cerchio blu) per garantire uno scambio gassoso ottimale (‘corrispondenza’), mentre solo una piccola quantità di sangue dovrebbe raggiungere le aree scarsamente o per niente ventilate (alveolo medio e piccolo) La dilatazione dei vasi polmonari è regolata principalmente dalla produzione compartimentalizzata di ossido nitrico (NO) e della successiva formazione di cGMP, mentre distensione alveolare e ossigenazione rappresentano gli stimoli più potenti per il rilascio locale di NO. Nelle aree non ventilate del polmone viene prodotta una quantità inferiore di NO/cGMP, con vasocostrizione ipossica (meccanismo fisiologico che previene la perfusione di aree del polmone non ventilate deviando il flusso di sangue verso quelle meglio ventilate ristaurando un equilibrio V/Q e mantenendo un buon scambio gassoso) La somministrazione di vasodilatatori non selettivi e/o in condizioni patologiche (es, BPCO, fibrosi polmonare) può alterare la corrispondenza V/Q (viene indotta una vasodilatazione nelle aree per niente ventilate) del polmone, con conseguente reimmissione in circolo di sangue venoso e peggioramento dello scambio gassoso (“mancata corrispondenza”). Sildenafil dilata in modo preferenziale i vasi delle aree del polmone ben ventilate, amplifica i meccanismi vasoregolatori locali della circolazione polmonare riducendo di conseguenza la resistenza vascolare , migliorando l’ossigenazione complessiva alveolare correlata al NO (farmaco di ripristino della corrispondenza) ripristinando il rapporto V/Q HA Ghofrani Nature 2006 Sildenafil: farmacocinetica Assorbimento: Farmaco orale • Rapido assorbimento a digiuno (concentraz.plasmatiche max 60 minuti) • ~40% biodisponibilità a digiuno , dopo I pasti si riduce dell’11% Distribuzione: • Estesa distribuzione in tutto l’organismo (volume medio di distribuzione allo stady state è di 105 l) • Elevato legame proteico (96%) (legame proteico che è indipendente dalle concentrazioni totali del farmaco) Metabolismo: • Metabolizzato da CYP3A4 (primario) e CYP2C9 (grado inferiore) • Il metabolita attivo N-desmetil sildenafil ha una potenza in vitro, rispetto al farmaco progenitore, del 50% L’N-desmetil metabolita viene ulteriormente metabolizzato, con un’emivita terminale di circa 4 ore. In pazienti con IPA le concentrazioni plasmatiche del N-desmetil metabolita sono circa il 72% di quelle del sildenafil dopo somministrazione di 20 mg 3/die (il che si traduce in un contributo del 36% agli effetti farmacologici del sildenafil). Non è noto il conseguente effetto sull’efficacia. Eliminazione: • Emivita di eliminazione ~3-5 ore; ~80% escreto nelle feci e 13% nelle urine PDE-5 = fosfodiesterasi di tipo 5 Revatio® (sildenafil citrato) SmPC, Dicembre 2009. Sildenafil: farmacocinetica (categoria di pazienti) Insufficienza renale: • Nei volontari con compromissione renale di grado da lieve a moderato (clearance della creatinina = 30-80 ml/min) non sono state rilevate alterazioni nella farmacocinetica del sildenafil dopo somministrazione di una singola dose orale da 50 mg. • Nei volontari con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) è stata osservata una riduzione della clearance del sildenafil, con conseguenti incrementi medi della AUC e della Cmax rispettivamente del 100% e dell’88% rispetto ai volontari di età confrontabile che non presentavano compromissione renale. Insufficienza epatica: • Nei volontari con cirrosi epatica da lieve a moderata è stata osservata una riduzione della clearance del sildenafil, con un conseguente aumento della AUC (85%) e della Cmax (47%), rispetto a volontari di età confrontabile che non presentavano compromissione epatica. La farmacocinetica del sildenafil nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica non è stata studiata. PDE-5 = fosfodiesterasi di tipo 5 Revatio® (sildenafil citrato) SmPC, Dicembre 2009. Sildenafil : Tollerabilità Effetti avversi: Nei due studi controllati verso placebo le reazioni avverse sono state generalmente di entità da lieve a moderata. Le reazioni avverse più comunemente segnalate in associazione all’impiego di Revatio (percentuale maggiore o uguale al 10%) rispetto al placebo sono state: • • • • • Mal di testa 16% Rossore al viso 10% Dispepsia 7% Congestione Nasale 4% Visione Abnormale 3% Revatio® (sildenafil citrato) RCP, Dicembre 2009. Sildenafil: indicazioni e controindicazioni • Indicazioni Sildenafil è indicato nel trattamento dei pazienti con PAH di classe funzionale WHO FC II and III, al fine di migliorare la capacità di fare esercizio fisico. L’efficacia è stata dimotrata nell’ipertensione polmonare primitiva e nell’ipertensione polmonare associata a malattie del tessuto connettivo.” Dosaggio: 20 mg tid • Controindicazioni • • • • Uso di nitrati Combinazione con potenti inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir) Ipersensibilità al sildenafil o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti Grave compromissione epatica, storia pregressa di attacco cardiaco o infarto miocardico, grave ipotensione all’inizio del trattamento CTD = malattia del tessuto connettivo; CYP = citocromo; CF = classe funzionale; IPP = ipertensione polmonare primitiva (attualmente nota come IAPI, ipertensione arteriosa polmonare idiopatica); OMS = Organizzazione Mondiale della Sanità Revatio® (sildenafil citrato) RCP, Dicembre 2009. sildenafil augments the effect of inhaled nitrix oxide for postoperative pulmonary hypertensive crises Andrew M. Atz et al. J Thorac Cardiovasc Surg 2002; 124:628-9 Severe persistent pulmonary hypertension of the newborn in a setting where limited resources exclude the use of inhaled nitric oxide: successful treatment with sildenafil Amadu E. et al Eur J Pediatr (2005) 164: 626-629 Is sildenafil effective for treating pulmonary hypertension after pediatric heart surgery? Shahzad G.Raya et al. Interact CardioVasc Thorac Surg 2006 Oral sildenafil may be useful in reducing pulmonary vascular resistance and can be considered for treatment of postoperative pulmonary hypertension after pediatric heart surgery Oral Sildenafil in Infants With Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn: A pilot Randomized Blinded Study Hernando Baquero et al Pediatrics 2006; 1077-1083 The study shows that oral sildenafil may be of benefit in improving oxygenation in such infant and, therefore, can serve as the basis for planning the initiation of larger clinical studies of oral sildenafil in neonates with severe neonatal hypoxemic respiratory failure and severe PPHN The studies would require that sildenafil be compared to other established therapies such as inhaled nitric oxide and/or optimal Ventilatory strategy such as high frequency ventilation for PPHN Intravenous Sildenafil in the Treatment of Neonates with Persistent Pulmonary Hypertension • Robin H Steinhorn et al. J Pediatr 2009; 155: 841-7 IV sildenafil was well tolerated, and acute and sustained improvements in oxygenation were noted in those neonates who received the higher infusion doses Volume of distribution of sildenafil in neonates was fourfold higher than in adults, resulting in a longer terminal half-life in neonates ( 48-56 h) compared to adults. Increase in sildenafil clearence in the early postnatal period likely reflects maturation of CYP-mediated Ndemethylation Clinical Pharmacology & Therapeutics; vol 85 number 1; January 2009 Effect of long-term Sildenafil treatment for pulmonary Hypertension in infants with Chronic Lung Disease ( BPD; CDH; PPHN; pulmonary hypoplasia Peter M. Mourani et al J Pediatr. 2009 March; 154 (3): 379-384 Sildenafil in Eisenmenger syndrome: Safety first Stephen John Wort International Journal of Cardiology 120 (january 2007) 314-316 Circulating Endothelial Progenitor cells in Patients with Eisenmenger Syndrome and Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension Gerhard-Paul Diller et al Circulation 2008; 117;3020-3030 Quality of life and functional capacity can be improved in patients with Eisenmenger syndrome with oral sildenafil therapy Edgar L.W. Tay et al International Journal of Cardiology; february 2010 Three months of sildenafil therapy in adults with ES was well tolerated and associated with significant improvement in the QoL CAMPHOR questionnaire and in NYHA class and exercise capacity. Larger studies are warranted to assess long term efficacy of oral sildenafil and potential impact on survival Treatment of pediatric pulmonary hypertension Amy Hawkins Robert Tulloh Vascular Healt and Risk Management 2009;5: 509-24 Current maintenance therapies include calcium channel antagonists, phosphodiesterase inhibitors, endothelin receptor antagonists and prostacyclin agonists, with or without anticoagulation. Review of oral treatment methods in PAH highlighted the problems of small sample size and limited follow-up period in many of the available studies this is particularly problematic in pediatric populations Sildenafil for the treatment of pulmonary Hypertension in pediatric patients Alice J. Huddleston et al Pediatric Cardiol (August 2009) 30: 871-882 Despite limited available safety and efficay evidence, use of sildenafil continues to increase -Sildenafil is beneficial for facilitating the weaning of inhaled nitric oxide in children after surgery Is well tolerated among children with idiopathic pulmonary arterial hypertension and pulmonary arterial hypertension associated with congenital heart disease “…wide range of doses were given…” The most-used effective dosing range 0.5-2 given three times daily Maximum dose of about 8 mg/Kg/die mg/Kg Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension The Task Force the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the ESC and the ERS, endorsed by the ISHLT. European Heart Journal 2009 The worse prognosis in children with a median survival estimated at 10 months compared with 2.8 years in the adult has not been confirmed Anticoagulation The use of anticoagulation is controversial; the use of aspirin instead of coumadin is also controversial. The consensus is to anticoagulate patients with overt right heart failure An increasing number of paediatric patients are on combination therapy even though evidence is still lacking. As in adults, cure of PAH is only obtained with lung transplantation, but lack of suitable donors is a major problem REVATIO E.V: Situazione Regolatoria • • • • Revatio E.V (Dicembre/2009) : L’EMEA ha approvato Sildenafil (Revatio) soluzione iniettabile (0.8mg/ml) nel trattamento di pazienti con IAP già in terapia con la formulazione orale del farmaco (cp) e temporaneamente impossibilitati ad assumere il farmaco per os, che siano stabili a livello clinico ed emodinamico. Ogni ml di soluzione contiene 0,8 mg di sildenafil (sotto forma di citrato). Ogni flaconcino da 50 ml contiene 40 mg di sildenafil (sotto forma di citrato). La dose raccomandata della formulazione iniettabile è di 10 mg (pari a 12.5 mL) tre volte al giorno, somministrata per via endovenosa. Attualmente sildenafil è l'unico inibitore della fosfodiesterasi 5 (PDE5) disponibile sia nella formulazione orale che EV, approvato nell'UE per il trattamento dell’IAP. REVATIO CP : Situazione Regolatoria Revatio cp (GU-648 28/1/2010): il 20/1/2010 l’AIFA ha autorizzato la rimborsabilità a totale carico del SSN, per l'uso off label di (Sildenafil) Revatio per il trattamento delle seguenti condizioni cliniche del paziente pediatrico: • Ipertensione Polmonare (PAH) dopo intervento cardiaco • PAH Idiopatica • PAH persistente del neonato • Divezzamento da Ossido Nitrico in PAH REVATIO CP : Situazione Regolatoria • Revatio cp (GU-n. 175 29/07/2010): lo scorso 29 luglio l’AIFA ha espresso parere favorevole alla rimborsabilità per la nuova indicazione terapeutica di seguito indicata. • Revatio - Nuova indicazione terapeutica: trattamento di pazienti con ipertensione arteriosa polmonare di classe funzionale II dell’OMS. Management of Pulmonary Hypertension in Left Heart Disease José A. Tallaj, MD Division of Cardiovascular Disease Birmingham VA Medical Center The University of Alabama at Birmingham What about using pulmonary vasodilators? After all, the PA pressures are elevated. PH in LH Disease - Summary • Most common cause of PH • The presence of PH in the setting of LH disease is associated with poor prognosis • Aggressive management of the primary condition improves PH (most of the time) • Limited role for pulmonary vasodilators - ? Sildenafil and sitaxsetan exceptions ESC/ERS Guidelines 2009: PAH treatment algorithm