L`inibizione della fosfodiesterasi-5 nel trattamento dell`ipertensione

L’inibizione della fosfodiesterasi-5 nel
trattamento dell’ipertensione arteriosa
polmonare nel paziente pediatrico.
Francesco Parisi
Ospedale Pediatrico Bambino Gesù
XL congresso SICP – M ilano, 23 settem bre 2010
• L’obiettivo di questa lettura è di discutere temi
scientifici e fornire un forum per lo scambio didattico e
scientifico tra medici che trattano pazienti affetti da
Ipertensione Arteriosa Polmonare e pazienti affetti da
Ipertensione Arteriosa Polmonare secondaria a Sclerosi
Sistemica
• I casi clinici e i dati presentati in questo meeting si
riferiscono a pazienti reali o dati pre-clinici. I pazienti
potrebbero essere stati trattati con dosaggi di farmaci,
combinazioni di farmaci o indicazioni terapeutiche non
ufficialmente autorizzate
• Le relazioni presentate esprimono le opinioni dei
Docenti e non sono necessariamente supportati o
condivisi da Pfizer
L.P.
Femmina, 9 anni, Ipertensione Polmonare Primitiva
Trattamento:
Prostacicline
6 mesi
Prostacicline + Bosentan
5 mesi
Prostacicline+Bosentan+Sildenafil 3 mesi
Bosentan + Sildenafil
2 anni
Settembre 2004
Bosentan and sildenafil: Should the
combination therapy be a valid
alternative
in
childhood
to
prostacyclin infusion?
Brancaccio G, Toscano A, Bevilacqua M, Di
Chiara L, and Parisi F
Pediatric Transplantation 2007; 11: 110-112
L.P.
Femmina, 15 anni, Ipertensione Polmonare
Primitiva
Trattamento:
Trattamento
Bosentan + Sildenafil dal 2002
Bosentan + Sildenafil + Iloprost inalatorio dal 2008
Bosentan + Sildenafil + Epoprpstenolo e.v. da gennaio 2010
6 MWT 400 metri
Pressione sistemica nel circolo polmonare
Settembre 2010
Ipertensione Polmonare
definizione
L’ipertensione polmonare (PH) è
una condizione emodinamica e
fisiopatologica caratterizzata da un
aumento della pressione polmonare
media (PAPm) >25 mmHg a riposo
misurata al cateterismo cardiaco
ESC/ERS
ESC/ERS Guidelines
Guidelines 2009
2009
WHO classification of pulmonary hypertension
Venice 2003 revised Dana Point 2008
PAPmedia
media>25
>25mmHg
mmHgaariposo
riposo
••PAP
CInormal
normalor
orreduced
reduced
••CI
Wedgepressure
pressure≤≤15
15mmHg
mmHg
Wedge
ESC/ERS
ESC/ERS Guidelines
Guidelines 2009
2009
WHO classification of pulmonary hypertension
Venice 2003 revised Dana Point 2008
PAPmedia
media>25
>25mmHg
mmHgaariposo
riposo
••PAP
CInormal
normalor
orreduced
reduced
••CI
Wedgepressure
pressure>
>15
15mmHg
mmHg
Wedge
ESC/ERS
ESC/ERS Guidelines
Guidelines 2009
2009
IPERTENSIONE POLMONARE: ASPETTI
ISTOPATOLOGICI
• Modificazioni
fenotipiche a carico delle cellule
endoteliali e delle fibrocellule muscolari lisce
• Contributo della proliferazione cellulare ai
cambiamenti strutturali associati all’inizio e alla
progressione dell’ipertensione polmonare
• Contributo dell’apoptosi alla malattia vascolare
polmonare ipertensiva
• Ruolo della matrice proteica e del suo turnover nel
rimodellamento vascolare
• Neoangiogenesi e lesioni plessiformi
Influenza dell’emodinamica sul processo patologico
(Rabinovitch-Castaneda-Haworth)
IPOTESI PATOGENETICHE
• Predisposizione
• Patologia
• Alterata
genetica
dei canali del potassio
funzione piastrinica
• Disfunzione
del sistema immunitario
• Disfunzione
endoteliale
FATTORI DI RISCHIO E
CONDIZIONI ASSOCIATE
DANNO VASCOLARE
Patogenesi dell’IAP
CTD
CHD
Ipertensione portale
HIV
Farmaci e tossine
Gravidanza
PREDISPOSIZIONE
Mutazione BMPR2
Altri fattori genetici
PROGRESSIONE DELLA
MALATTIA
Disfunzione endoteliale
↓NO Sintetasi
↓Produzione PGI2
↑Produzione trombossano
↑Produzione ET-1
Disfunzione vascolare della muscolatura
liscia
Ipertrofia
muscolo liscio
Proliferazione avventizia
e intimale
Adventitia
Ipertrofia
muscolo liscio
Media
Trombosi
in situ
Intima
Proliferazione
intimale precoce
Lesione
plessiforme
Vasocostrizione
Normale
Malattia
reversibile
Lesione vascolare vanzata
Malattia
irreversibile
CHD = cardiopatia congenita; CTD = malattia del tessuto connettivo; ET-1 = endotelina -1; HIV = virus dell’immunodeficienza
umana; NO = ossido nitrico; IAP = ipertensione arteriosa polmonare; PGI2 = prostaciclina
Adattato da Gaine S. JAMA 2000;284:3160–8.
Hemodynamic shear stress acts through
the endothelium to regulate vessel tone
and in the chronic restructuring of blood
vessels. Thus, the endothelium serves as
a complex mechanical signal trasduction
interface between blood flow and the
vessel wall.
Approcci Terapeutici alla PAH
Vasodilatazione
Azione
antiaggregante
Azione
anticoagulante
Azione
antinfiammatoria
Agenti
inalatori
Rimodellamento
Pathobiology of PAH1
Vascular
Smooth muscle cells
NO
PGI2
ERA
Phosphodiesterase
type 5
PDE5-i
1. Adapted from Humbert M N Engl J Med 2004; 351: 1425–1436
The pathophysiology of postoperative
pulmonary hypertension is a complex
interplay between the preoperative
condition of the patient (in particular
patient age and lesion), increased
sensitivity to vasoconstrictor stimuli and
increased postoperative adrenergic tone.
The
inevitable
sequelae
of
cardiopulmonary bypass, hypotermia and
circulatory arrest render the pulmonary
vascular endothelium ischemic and
impair the ability of the lung to produce,
clear or withstand the effects of
inflammatory and vasoactive mediators.
All of these factors conspire with
endothelial
dysfunction,
present
preoperatively
and
exacerbated
postoperatively, to change the vasoactive
peptide milieu, with an increase in
pulmonary vasoconstriction and decrease
in vasodilation.
Hypertensive crises can be triggered by
hypoxia, acidosis, or other stress event
and tend to be repetitive.
Children and neonates tend to respond to
iNO in the early postoperative period
Sustained,
postoperative
hypertension
pulmonary
The histopathological findings in patients
who have PAH after corrective surgery
are, eventually and ultimately, similar to
those of patients with IPAH with the
added problem of a compromised
myocardium
Undoubtedly, since the cause of
pulmonary hypertension in the intensive
care setting is frequently multifactorial,
our “best” therapy will be multiply
targeted
Synergistic use of NO with aerosolized
iloprost or intravenous prostacyclin,
atrial natriuretic peptide, dypridamole,
or specific type V phosphodiesterase
inhibitors holds considerable promise for
more effective control of pulmonary
hypertension in the postoperative setting
Percorso del NO
•
O2/ventilazione
alveolare
•
NOS
L-Arginina
NO
•
Guanilato ciclasi
Degradazione
cGMP
•
PDE
Chinasi cGMP
•
Ca2+ intracellulare •
In presenza di O2 e/o ventilazione alveolare,
le sintetasi del NO producono NO dalla Larginina. L’NO attiva la GC solubile e legata alla
membrana per sintetizzare cGMP, che attiva la
chinasi cGMP.
Attiva i canali del K+ e inibisce i canali
del Ca2+ per ridurre la concentrazione del Ca2+,
causando la vasodilatazione
Gli effetti del NO sono limitati dalla rapida
degradazione di cGMP ad opera della PDE-5,
fortemente espressa nei polmoni. L’espressione
genica e l’attività della PDE-5 aumentano
nell’IAP cronica
L’inalazione di NO produce vasodilatazione
polmonare
Gli inibitori della PDE-5 favoriscono l’accumulo di
icGMP – aumentando in questo modo la
vasodilatazione mediata da NO
Gli inibitori della PDE-5 possono anche avere
effetti antiproliferativi
Vasodilatazione e antiproliferazione
cGMP = guanosin monofosfato ciclico; GC = guanilato ciclasi; iCa2+ = calcio2+ intracellulare; NO = ossido nitrico;
NOS = ossido nitrico sintetasi; O2 = ossigeno; IAP = ipertensione arteriosa polmonare; PDE-5 = fosfodiesterasi di tipo 5
Ruolo della PDE5 sul circolo polmonare
Il flusso ematico (Q) nel circolo polmonare deve essere diretto, ad aree ben ventilate (V (ventilazione) e O2 (ossigenazione)
nell’alveolo più grande (cerchio blu) per garantire uno scambio gassoso ottimale (‘corrispondenza’), mentre solo una piccola
quantità di sangue dovrebbe raggiungere le aree scarsamente o per niente ventilate (alveolo medio e piccolo)
La dilatazione dei vasi polmonari è regolata principalmente dalla produzione compartimentalizzata di ossido nitrico (NO)
e della successiva formazione di cGMP, mentre distensione alveolare e ossigenazione rappresentano gli stimoli più potenti per
il rilascio locale di NO.
Nelle aree non ventilate del polmone viene prodotta una quantità inferiore di NO/cGMP, con vasocostrizione ipossica
(meccanismo fisiologico che previene la perfusione di aree del polmone non ventilate deviando il flusso di sangue verso
quelle meglio ventilate ristaurando un equilibrio V/Q e mantenendo un buon scambio gassoso) La somministrazione di
vasodilatatori non selettivi e/o in condizioni patologiche (es, BPCO, fibrosi polmonare) può alterare la corrispondenza V/Q
(viene indotta una vasodilatazione nelle aree per niente ventilate) del polmone, con conseguente reimmissione in circolo
di sangue venoso e peggioramento dello scambio gassoso (“mancata corrispondenza”).
Sildenafil dilata in modo preferenziale i vasi delle aree del polmone ben ventilate,
amplifica i meccanismi vasoregolatori locali della circolazione polmonare riducendo di
conseguenza la resistenza vascolare , migliorando l’ossigenazione complessiva alveolare
correlata al NO (farmaco di ripristino della corrispondenza) ripristinando il rapporto V/Q
HA Ghofrani Nature 2006
Sildenafil: farmacocinetica
Assorbimento: Farmaco orale
• Rapido assorbimento a digiuno (concentraz.plasmatiche max 60 minuti)
• ~40% biodisponibilità a digiuno , dopo I pasti si riduce dell’11%
Distribuzione:
• Estesa distribuzione in tutto l’organismo (volume medio di distribuzione allo stady state è di
105 l)
• Elevato legame proteico (96%) (legame proteico che è indipendente dalle concentrazioni
totali del farmaco)
Metabolismo:
• Metabolizzato da CYP3A4 (primario) e CYP2C9 (grado inferiore)
• Il metabolita attivo N-desmetil sildenafil ha una potenza in vitro, rispetto al farmaco
progenitore, del 50% L’N-desmetil metabolita viene ulteriormente metabolizzato, con
un’emivita terminale di circa 4 ore. In pazienti con IPA le concentrazioni plasmatiche
del N-desmetil metabolita sono circa il 72% di quelle del sildenafil dopo
somministrazione di 20 mg 3/die (il che si traduce in un contributo del 36% agli effetti
farmacologici del sildenafil). Non è noto il conseguente effetto sull’efficacia.
Eliminazione:
• Emivita di eliminazione ~3-5 ore; ~80% escreto nelle feci e 13% nelle urine
PDE-5 = fosfodiesterasi di tipo 5
Revatio® (sildenafil citrato) SmPC, Dicembre 2009.
Sildenafil: farmacocinetica (categoria di
pazienti)
Insufficienza renale:
• Nei volontari con compromissione renale di grado da lieve a moderato
(clearance della creatinina = 30-80 ml/min) non sono state rilevate
alterazioni nella farmacocinetica del sildenafil dopo somministrazione di
una singola dose orale da 50 mg.
• Nei volontari con grave compromissione renale (clearance della
creatinina < 30 ml/min) è stata osservata una riduzione della clearance
del sildenafil, con conseguenti incrementi medi della AUC e della Cmax
rispettivamente del 100% e dell’88% rispetto ai volontari di età
confrontabile che non presentavano compromissione renale.
Insufficienza epatica:
• Nei volontari con cirrosi epatica da lieve a moderata è stata osservata
una riduzione della clearance del sildenafil, con un conseguente
aumento della AUC (85%) e della Cmax (47%), rispetto a volontari di età
confrontabile che non presentavano compromissione epatica. La
farmacocinetica del sildenafil nei pazienti con grave compromissione
della funzionalità epatica non è stata studiata.
PDE-5 = fosfodiesterasi di tipo 5
Revatio® (sildenafil citrato) SmPC, Dicembre 2009.
Sildenafil : Tollerabilità
Effetti avversi:
Nei due studi controllati verso placebo le reazioni avverse sono state generalmente di entità
da lieve a moderata. Le reazioni avverse più comunemente segnalate in associazione
all’impiego di Revatio (percentuale maggiore o uguale al 10%) rispetto al placebo sono state:
•
•
•
•
•
Mal di testa
16%
Rossore al viso
10%
Dispepsia
7%
Congestione Nasale 4%
Visione Abnormale 3%
Revatio® (sildenafil citrato) RCP, Dicembre 2009.
Sildenafil: indicazioni e controindicazioni
•
Indicazioni
Sildenafil è indicato nel trattamento dei pazienti con PAH di classe funzionale
WHO FC II and III, al fine di migliorare la capacità di fare esercizio fisico.
L’efficacia è stata dimotrata nell’ipertensione polmonare primitiva e
nell’ipertensione polmonare associata a malattie del tessuto connettivo.”
Dosaggio: 20 mg tid
•
Controindicazioni
•
•
•
•
Uso di nitrati
Combinazione con potenti inibitori del CYP3A4
(ad es. ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir)
Ipersensibilità al sildenafil o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti
Grave compromissione epatica, storia pregressa di attacco
cardiaco o infarto miocardico, grave ipotensione all’inizio del
trattamento
CTD = malattia del tessuto connettivo; CYP = citocromo; CF = classe funzionale; IPP = ipertensione polmonare primitiva
(attualmente nota come IAPI, ipertensione arteriosa polmonare idiopatica); OMS = Organizzazione Mondiale della Sanità
Revatio® (sildenafil citrato) RCP, Dicembre 2009.
sildenafil augments the effect of inhaled
nitrix oxide for postoperative pulmonary
hypertensive crises
Andrew M. Atz et al.
J Thorac Cardiovasc Surg 2002; 124:628-9
Severe persistent pulmonary
hypertension of the newborn in a setting
where limited resources exclude the use
of inhaled nitric oxide: successful
treatment with sildenafil
Amadu E. et al
Eur J Pediatr (2005) 164: 626-629
Is sildenafil effective for treating pulmonary
hypertension after pediatric heart surgery?
Shahzad G.Raya et al.
Interact CardioVasc Thorac Surg 2006
Oral sildenafil may be useful in reducing
pulmonary vascular resistance and can
be considered for treatment of
postoperative pulmonary hypertension
after pediatric heart surgery
Oral Sildenafil in Infants With Persistent
Pulmonary Hypertension of the Newborn:
A pilot Randomized Blinded Study
Hernando Baquero et al
Pediatrics 2006; 1077-1083
The study shows that oral sildenafil may be
of benefit in improving oxygenation in such
infant and, therefore, can serve as the
basis for planning the initiation of larger
clinical studies of oral sildenafil in
neonates with severe neonatal hypoxemic
respiratory failure and severe PPHN
The studies would require that sildenafil
be compared to other established
therapies such as inhaled nitric oxide
and/or optimal
Ventilatory strategy such as high
frequency ventilation for PPHN
Intravenous Sildenafil in the Treatment
of Neonates with Persistent Pulmonary
Hypertension
• Robin
H Steinhorn et al.
J Pediatr 2009; 155: 841-7
IV sildenafil was well tolerated, and acute
and sustained improvements in
oxygenation were noted in those neonates
who received the higher infusion doses
Volume of distribution of sildenafil in
neonates was fourfold higher than in
adults, resulting in a longer terminal
half-life in neonates ( 48-56 h)
compared to adults. Increase in
sildenafil clearence in the early
postnatal period likely reflects
maturation of CYP-mediated Ndemethylation
Clinical Pharmacology & Therapeutics;
vol 85 number 1; January 2009
Effect of long-term Sildenafil treatment
for pulmonary Hypertension in infants
with Chronic Lung Disease ( BPD; CDH;
PPHN; pulmonary hypoplasia
Peter M. Mourani et al
J Pediatr. 2009 March; 154 (3): 379-384
Sildenafil in Eisenmenger
syndrome: Safety first
Stephen John Wort
International Journal of Cardiology 120
(january 2007) 314-316
Circulating Endothelial Progenitor cells in
Patients with Eisenmenger Syndrome and
Idiopathic Pulmonary Arterial
Hypertension
Gerhard-Paul Diller et al
Circulation 2008; 117;3020-3030
Quality of life and functional capacity
can be improved in patients with
Eisenmenger syndrome with oral
sildenafil therapy
Edgar L.W. Tay et al
International Journal of Cardiology; february 2010
Three months of sildenafil therapy in
adults with ES was well tolerated and
associated with significant improvement
in the QoL CAMPHOR questionnaire and in
NYHA class and exercise capacity. Larger
studies are warranted to assess long term
efficacy of oral sildenafil and potential
impact on survival
Treatment of pediatric pulmonary
hypertension
Amy Hawkins Robert Tulloh
Vascular Healt and Risk Management 2009;5: 509-24
Current maintenance therapies include
calcium channel antagonists,
phosphodiesterase inhibitors, endothelin
receptor antagonists and prostacyclin
agonists, with or without anticoagulation.
Review of oral treatment methods in PAH
highlighted the problems of small sample
size and limited follow-up period in many of
the available studies this is particularly
problematic in pediatric populations
Sildenafil for the treatment of
pulmonary Hypertension in pediatric
patients
Alice J. Huddleston et al
Pediatric Cardiol (August 2009) 30: 871-882
Despite limited available safety and
efficay evidence, use of sildenafil
continues to increase
-Sildenafil
is beneficial for facilitating
the weaning of inhaled nitric oxide in
children after surgery
Is well tolerated among children with
idiopathic
pulmonary
arterial
hypertension and pulmonary arterial
hypertension
associated
with
congenital heart disease
“…wide range of doses were given…”
The most-used effective dosing range 0.5-2
given three times daily
Maximum dose of about 8
mg/Kg/die
mg/Kg
Guidelines for the diagnosis and
treatment of pulmonary
hypertension
The Task Force the Diagnosis and
Treatment of Pulmonary Hypertension of
the ESC and the ERS, endorsed by the
ISHLT.
European Heart Journal 2009
The worse prognosis in children with a
median survival estimated at 10 months
compared with 2.8 years in the adult has
not been confirmed
Anticoagulation
The use of anticoagulation is
controversial; the use of aspirin
instead of coumadin is also
controversial. The consensus is to
anticoagulate patients with overt
right heart failure
An increasing number of paediatric
patients are on combination therapy
even though evidence is still lacking.
As in adults, cure of PAH is only
obtained with lung transplantation,
but lack of suitable donors is a major
problem
REVATIO E.V: Situazione Regolatoria
•
•
•
•
Revatio E.V (Dicembre/2009) : L’EMEA ha approvato
Sildenafil (Revatio) soluzione iniettabile (0.8mg/ml) nel
trattamento di pazienti con IAP già in terapia con la
formulazione orale del farmaco (cp) e temporaneamente
impossibilitati ad assumere il farmaco per os, che siano
stabili a livello clinico ed emodinamico.
Ogni ml di soluzione contiene 0,8 mg di sildenafil (sotto
forma di citrato). Ogni flaconcino da 50 ml contiene 40
mg di sildenafil (sotto forma di citrato).
La dose raccomandata della formulazione iniettabile è di
10 mg (pari a 12.5 mL) tre volte al giorno, somministrata
per via endovenosa.
Attualmente sildenafil è l'unico inibitore della
fosfodiesterasi 5 (PDE5) disponibile sia nella formulazione
orale che EV, approvato nell'UE per il trattamento
dell’IAP.
REVATIO CP : Situazione Regolatoria
Revatio cp (GU-648 28/1/2010): il 20/1/2010 l’AIFA ha
autorizzato la rimborsabilità a totale carico del SSN, per
l'uso off label di (Sildenafil) Revatio per il trattamento delle
seguenti condizioni cliniche del paziente pediatrico:
• Ipertensione
Polmonare (PAH) dopo intervento cardiaco
• PAH
Idiopatica
• PAH
persistente del neonato
• Divezzamento
da Ossido Nitrico in PAH
REVATIO CP : Situazione Regolatoria
• Revatio
cp (GU-n. 175 29/07/2010): lo scorso
29 luglio l’AIFA ha espresso parere favorevole
alla rimborsabilità per la nuova indicazione
terapeutica di seguito indicata.
• Revatio
- Nuova indicazione terapeutica:
trattamento di pazienti con ipertensione
arteriosa polmonare di classe funzionale II
dell’OMS.
Management of
Pulmonary Hypertension
in Left Heart Disease
José A. Tallaj, MD
Division of Cardiovascular Disease
Birmingham VA Medical Center
The University of Alabama at
Birmingham
What about using
pulmonary vasodilators?
After all, the PA
pressures are elevated.
PH in LH Disease - Summary
• Most common cause of PH
• The presence of PH in the setting of
LH disease is associated with poor
prognosis
• Aggressive management of the
primary condition improves PH (most of
the time)
• Limited role for pulmonary
vasodilators
- ? Sildenafil and sitaxsetan exceptions
ESC/ERS Guidelines 2009: PAH treatment algorithm