bozza 2.

Evoluzione della Endocrinologia ( pubblicato su “ Capitale Medica “ periodico dell’Ordine provinciale di
Roma. N.3- 2013)
L’origine della endocrinologia si può trovare già nelle concezioni “Umoralistiche” di Ippocrate e Galeno; il
suo sviluppo avviene prima lentamente nel corso degli anni per poi trovare un rapido impulso a partire dal
XVIII secolo.
Nell’800 il pensiero medico scientifico era dominato dal paradigma “localistico” della anatomia patologica,
le malattie erano infatti provocate da alterazioni locali degli organi e la sintomatologia doveva
necessariamente trovare una spiegazione nelle modificazioni di un singolo organo. Tale concezione creata
da Morgagni (1682-1771) e sviluppata da K. von Rokitansky (1804-1878) dominò il mondo scientifico per
molti anni e si diffuse ancor più con l’introduzione di un altro paradigma , quello “microbiologico” di L.
Pasteur (1822-1895). Pertanto, in Europa, intorno al 1880, le malattie erano specifiche di un organo o
tessuto o stipite cellulare e in un certo numero causate da microbi. Nel corso del XIX secolo venivano
riportati casi clinici sempre più numerosi caratterizzati da modificazioni dell’intero organismo o da sintomi
specifici che non trovavano alterazioni anatomiche corrispondenti. Nel 1846 F.A.Aran descrisse una giovane
donna affetta da debolezza estrema, vomito e imbrunimento della cute; all’autopsia la si interpretò come
una tubercolosi del pancreas. Nel 1849 Th. Addison osservò, al riscontro autoptico di tre pazienti anemici,
alterazioni surrenaliche ed ipotizzò una connessione tra surreni e sanguificazione. Nel 1856 CharlesEdouard Brown-Séquard concluse che le surrenali fossero indispensabili per la vita perché capaci di
rimuovere dal sangue una sostanza tossica capace di trasformarsi in un pigmento. Le prime ghiandole
furono individuate da T. de Bordeau (1722-1776) esponente della celebre scuola di Montpellier. In base alla
teoria che ogni organo produce “ Emanazioni”, egli sosteneva che le ghiandole (tiroide, ipofisi)
producevano e versavano umori nel sangue. Pochi anni dopo A. von Haller (1708-1777) definì la tiroide, il
timo e la milza ghiandole prive di dotti, “ductless gland”, capaci di versare speciali fluidi nel sangue. Ma la
vera definizione delle ghiandole endocrine è stata data intorno al 1830 ad opera di K.F. Burdach e J.Muller,
mentre la fase sperimentale della endocrinologia ebbe inizio con A.Berthold nel 1849.
L’espressione “secrezione interna”, intesa come sostanza attiva in grado di determinare effetti sistemici,
fu coniata da Claude Bernard (1813-1878) per analogia con le “secrezioni esterne” delle ghiandole a
condotti escretori. Nel 1882 un chirurgo di Ginevra, A.Reverdin, osservò che l’asportazione della tiroide
conduceva ad un quadro clinico caratterizzato da imponenti edemi (mixedema); nel 1883 E.T. Kocher, altro
chirurgo elvetico, riscontrò tale sindrome in trenta dei suoi pazienti tiroidectomizzati definendola
“cachessia strumipriva”. Nel 1889 C.E. Brown-Séquard riferì alla Società di Biologia di Parigi, che
somministrandosi estratti acquosi di testicolo di cavia aveva avuto un miglioramento della forza fisica ,
della potenza sessuale e delle capacità cognitive: fu il primo tentativo di opoterapia. Quando i quotidiani
francesi ed internazionali definirono gli estratti del fisiologo come “elisir di lunga vita”, si scatenarono
violente controversie nel mondo scientifico poiché ci si riferiva direttamente alla questione sessualità. Sulla
base di tale fenomeno Horsley nel 1890 propose come terapia del mixedema umano un innesto della
ghiandola tiroidea. Nello stesso anno George Murrey, probabilmente influenzato delle osservazioni di
Brown-Séquard trattò una paziente affetta da ipotiroidismo con estratti tiroidei. L’inverno tra il 1890 e 91 è
particolarmente importante in quanto è in questo periodo che viene ad affermarsi nella comunità
scientifica il trattamento dell’ipotiroidismo con estratti tiroidei. Tali sperimentazioni stimolarono i
ricercatori, soprattutto in Inghilterra, ad investigare su altri estratti d’organo dando vita ad una nuova
“dinamic discipline”. Nel 1890 von Mering e Minkosky attraverso l’asportazione del pancreas indussero
una sindrome diabetica nel cane. Nel 1894 George Oliver ebbe l’intuizione che pazienti ipotesi potessero
giovarsi di estratti di surrene; preparò un estratto di surrene di mucca che iniettò nel figlio inducendo una
contrazione dell’arteria radiale (Sir Henry Dale commentò che il ragazzo avrebbe meritato una
onorificenza). Edward Schafer riprodusse l’esperimento nel cane (Fig.1).
Nel 1897 Abel e Crawford usarono il campione di Oliver-Schafer per purificare il principio attivo della
epinefrina. Per ridefinire le “secrezioni interne” Oliver e Schafer imposero un protocollo sperimentale in
tre tempi che avrebbe consentito di classificare tali sostanze come prodotte da certe ghiandole prive di
condotti escretori “ductless glands”. Tale protocollo prevedeva l’ablazione sperimentale della ghiandola
dall’animale, l’osservazione degli effetti patologici che ne conseguivano e il recupero delle condizioni
fisiologiche iniziali o tramite somministrazione di estratti della ghiandola o con il trapianto della stessa.
Per chiudere il cerchio mancava solo la dimostrazione che le sostanze attive presenti negli estratti delle
ghiandole venissero realmente liberate nel sangue dai tessuti in risposta a stimoli fisiologici. La risposta fu
trovata, nel 1902, da Bayliss e Starling i quali introducendo una soluzione debolmente acida nell’ansa
isolata e denervata del duodeno di un cane stimolarono la secrezione pancreatica, così come la
somministrazione endovenosa di un estratto acido di mucosa duodenale. La sostanza chimica capace di
avviare la digestione fu chiamata secretina, questa faceva parte di una categoria di sostanze molto potenti
in grado di regolare le funzioni dell’organismo. Starling, dal 1905, cominciò ad usare la definizione di
“messaggero chimico” ed elaborò il concetto di correlazione chimica tra gli organi assimilando il sistema
endocrino ad un secondo sistema nervoso. Seguendo il consiglio di un linguista egli introdusse la parola
“hormone” (dal greco  mettere in moto). Gli inizi del XX secolo rappresentarono per
l’endocrinologia la fine della fase adolescenziale: vennero identificate l’adrenalina nel surrene (J.Takamine),
la vasopressina (Oliver) e l’ossitocina ( Henry H.Dale)nella post-ipofisi. Dal 1910 le pubblicazioni, in campo
endocrinologico, si moltiplicarono ad una media circa di 400 lavori scientifici all’anno, si formarono le
prime Società e si pubblicarono riviste specializzate: nel 1917 negli USA nasce “Endocrinology” seguita da
“Endocrinologia e Patologia Costituzionale” in Italia, “Revue Francaise d’Endocrinologie” in Francia ed
“Endokrinologie” in Germania.
Nel 1913 si riuscì ad ottenere estratti di post-ipofisi che, pur essendo difficili da manipolare, consentirono
di ottennere risultati nel diabete insipido. Nel 1922, estratti terapeutici di pancreas agivano positivamente
nel diabete mellito; tale successo fu il risultato di una operazione complessa dove clinici, fisiologi e chimici
lavorarono insieme finanziati da una grande industria farmaceutica. Dal 1920, grazie alla collaborazione tra
clinici e ricercatori di base e ai finanziamenti dell’industria farmaceutica, la ricerca si orientò su più linee di
studio.
Doisy nel 1936 formulò che la ricerca e identificazione di un ”hormone” avrebbe dovuto avvenire
attraverso vari stadi:
Identificazione del tessuto produttore
Sviluppo di un metodo biologico (bioassay) per identificare l’ormone
Preparazione di estratti attivi che possono essere purificati e misurati
Identificazione della struttura e sintesi dell’ormone.
Nel corso degli anni si venne ad affermare il concetto dell’esistenza di tre sistemi capaci di interagire tra
loro, endocrino, nervoso, immunitario. Già Elliot, nel 1904, aveva descritto una sostanza chimica,
l’epinefrina, rilasciata in periferia al giungere dell’impulso nervoso. E’ ben noto, ai giorni nostri, il ruolo dei
glucocorticoidi nella modulazione della risposta immune; la capacità da parte delle citokine di influenzare il
sistema endocrino e di essere prodotte dallo stesso e infine come lo stress attivi una rete di comunicazione
coinvolgente citokine, ormoni e sistema nervoso.
Il termine di feedback fece la sua comparsa in endocrinologia alla fine degli anni trenta, Fuller Albright lo ha
usato per la prima volta per descrivere la regolazione del calcio da parte del paratormone. La nozione di
retro-controllo non ha origini solo cibernetiche, ma anche mediche. Il termine fu applicato definitivamente
in endocrinologia dopo gli anni 50 per descrivere il meccanismo di controllo comune dei sistemi ormonali.
La produzione ritmica degli ormoni ed il controllo dei livelli plasmatici attraverso meccanismi di feedback
positivi e negativi hanno permesso successivamente la messa a punto di test dinamici di funzione
endocrina e aperto il campo terapeutico alla sintesi dei contraccettivi orali.
La scoperta nel 1930 da parte di Joliot-Curies che il bombardamento dei neutroni produce isotopi artificiali
ebbe un impatto enorme sulle scienze biologiche. Vennero dimostrate nel 1938 la capacità da parte di una
tiroide di coniglio di captare Iodio-128 e
nel 1939
l’aumentata captazione del radioiodio
nell’ipertiroidismo.
Nel 1942 Hertz - Roberts e Hamilton - Lawrence, descrissero l’efficacia terapeutica dello Iodio-131
nell’ipertiroidismo; Seidlin nel 1946 indusse con il radioiodio la regressione delle metastasi da cancro della
tiroide. La sintesi di altri isotopi inclusi quelli del carbonio, idrogeno fosforo e solfo resero possibile lo
sviluppo di tecniche di diluizione isotopica atte a migliorare il dosaggio, la quantificazione dei ritmi di
produzione, turnover e la marcatura di ormoni per lo studio dei recettori.
Nel 1956 Yalow e Bearson osservarono la presenza di anticorpi anti insulina nel plasma di soggetti
diabetici in trattamento insulinico, da ciò estrapolarono un dosaggio
radioimmunologico
radioimmunoassay (RIA) per l’insulina. In breve tale tecnica fu applicata a molti peptidi e steroidi
estendendo la sensibilità da nanomolare a picomolare e più giù. E’ da questo punto che si sono sviluppate
la immunometria e la cromatografia/ spettrografia di massa per la misurazione di molecole a bassissima
concentrazione.
La purificazione e l’analisi di struttura degli ormoni fu un vero problema. Tra il 1929 e il 54 avvenne la
“eroica scoperta” riguardante la vit. D2 e dieci ormoni steroidei che è stata così definita per la enorme
quantità di materiale processato( Fig. 2)
La scoperta della struttura rese possibile anche la sintesi di molti ormoni anche se l’industria farmaceutica
continuò a produrre gli ormoni dagli estratti animali ancora per alcuni anni. La sintesi degli ormoni steroidei
dagli steroli ebbe un immediato impatto clinico. L’analisi strutturale fu più lenta per gli ormoni polipeptidici
con la esplicazione della struttura della vasopressina e oxitocina da parte di Du Vigneaud e dell’insulina da
parte di Sanger solo dopo il 1950.
il concetto di “organo bersaglio” nacque, nel 1942 dalle osservazioni di situazioni patologiche di resistenza
all’azione dell’ormone e, a sua volta, introdusse quello di recettore. L’attenzione degli endocrinologi si
spostò così dall’organo alla cellula. I primi messaggeri (ormoni) raggiungono tutte le cellule bersaglio, le
quali sono provviste di un dispositivo di riconoscimento e di decodifica del segnale “ il recettore”, una
grossa molecola proteica. Alcune complementarietà fra le strutture spaziali e le ripartizioni di cariche
elettriche consentono il riconoscimento del primo messaggero da parte del recettore. Sutherland, che già
dal 1940 aveva notato che l’effetto iperglicemizzante dell’adrenalina e del glucagone sul fegato era dovuto
all’aumento di un enzima intermedio necessario alla glicogenolisi, in modo del tutto fortuito, scoprì il
fattore intermedio che si intrometteva tra l’ormone e l’enzima che in seguito sarebbe stato identificato
come AMP ciclico, e lo chiamò “secondo messaggero”. Nella cellula esiste un sistema di traduzione che
consente di produrre l’effetto biologico (trasduzione dei segnali). La possibilità di marcare gli ormoni ha
portato ad identificare i recettori di trans membrana o intracellulari che influenzano il segnale di
trasduzione e regolano la trascrizione intracellulare delle proteine. E’ noto ormai da anni che l’occupazione
del recettore di membrana da parte dell’ormone, porta all’attivazione dell’adenil-ciclasi con conseguente
formazione di AMPc che agisce come secondo messaggero nella trasduzione del segnale ormonale. Più
recentemente è stato dimostrato che l’attivazione dell’adenilciclasi da parte del complesso ormonerecettore non è diretta, ma mediata da un complesso di proteine “G”, capaci di legare il guanosintrifosfato
(GPT) e di inibire o stimolare l’attività enzimatica. Recettori per uno stesso ormone possono tradurre il
messaggio in alcune cellule con il meccanismo dell’adenil-ciclasi, mentre in altre, con il meccanismo
fosfolipasico ad esempio, la vasopressina agisce con il primo meccanismo a livello vascolare e con il
secondo a livello renale e antero-ipofisario. Altrettanto importanti sono i meccanismi di disattivazione
recettoriale che rendono patologico, cioè incapace di legare il suo ormone, un recettore. Questi avvengono
attraverso la sostituzione di una sola base nel gene codificante quindi di un solo aminoacido nella proteina
recettoriale. Diversamente una mutazione di un solo codone, nel gene codificante per la alfa-subunità della
proteina G, comporta una tale riduzione della attività GPT-asica da rendere il sistema adenil-ciclasico
perennemente attivato, indipendentemente dal legame ormone-recettore, e l’eccesso di AMPc è causa, a
sua volta, di iperincrezione ormonale e aumentata replicazione cellulare.
La biologia molecolare ha avuto un forte impatto sulla endocrinologia. Clonando il gene che codifica gli
ormoni peptidici è possibile produrre lo stesso ormone con la tecnica del DNA ricombinante. E’ stato
possibile identificare nuovi ormoni come la leptina e l’orexina. Clonando i DNA complementari (cDNAs)
per i recettori e gli enzimi coinvolti alla sintesi e metabolismo ormonale, è possibile identificare mutazioni
che influenzano la funzione delle proteine. L’uso della tecnica di Knock-out e Knock-in ha permesso di
investigare l’azione ormonale e contribuito allo studio degli stati di resistenza ormonale.
La conoscenza e lo studio di un largo numero di recettori così detti “orfani” e di molecole capaci di evocare
segnali, probabilmente comporterà, in un futuro prossimo, il riconoscimento di nuovi ormoni e/o recettori
ormonali. Lo studio dei processi fisiologici finirà per chiarire definitivamente fenomeni come crescita,
pubertà, differenziazione sessuale e riproduzione. Notevole importanza riveste, ai nostri giorni, la
risoluzione di patologie endocrine a grande impatto sociale come l’obesità o il diabete.
L’impiego degli ormoni in medicina attualmente si è molto diversificato e spazia dall’assunzione quotidiana
dei glucocorticoidi in vari tipi di malattie, all’insulina nei diabetici, alla controversa terapia sostitutiva in
menopausa, alle stimolazioni ormonali necessarie alla fecondazione in vitro. Se si aggiungono la
contraccezione ormonale, l’uso nei deficit accrescitivi del GH, gli antiormoni, l’uso degli ormoni dopanti
nello sport o il “ringiovanimento” dell’anziano, risulta chiara la possibilità di travalicare in maniera evidente
l’ambito della patologia, ponendo nuovi problemi di ordine etico, economico e politico.
Un ultimo elemento per comprendere l’importanza della endocrinologia sull’evoluzione della conoscenza
scientifica è dato dal riconoscimento di ben 15 premi nobel a cominciare dal 1909 (Fig.3)
Origini e sviluppo dell’ endocrinologia in Italia
La vera rivoluzione in Italia si è determinata con l’avvento del “costituzionalismo” quando salì in cattedra
a Padova,nel 1878, Achille De Giovanni. Influenzato dalle teorie di Lamarck, egli sostenne che le malattie
erano dell’organismo intero e non del singolo organo e che la sua specifica tendenza a contrarre
determinate malattie era dovuta alla sua costituzione alla nascita e alle influenze dell’ambiente esterno.
Tale teoria si fuse inevitabilmente con gli effetti delle secrezioni interne su tutto l’organismo.
Gli allievi della scuola costituzionalistica, in primo luogo Giacinto Viola (1870-1944), furono i primi nel
nostro paese a comprendere l’importanza delle secrezioni interne. Nel 1912 il mondo scientifico italiano
era concentrato sulla dottrina ormonale e sulla sue possibili applicazioni cliniche. Nell’ottobre del 1912 al
convegno nazionale di Medicina Interna vennero presentate tre relazioni
su endocrinologia e
costituzionalismo, uno dei relatori era Nicola Pende (1880-1970) con “ Le secrezioni interne rapporti con la
clinica” a cui si deve inoltre il merito di aver coniato nel 1909 il termine “Endocrinologia”. Nel 1911 viene
pubblicato un volume “ Conferenze sulla fisiologia e patologia generale del ricambio” a cui E.Centanni
dedica un capitolo a “le secrezioni interne”. Nel 1912 Pende pubblica il primo trattato italiano, in due
volumi, di endocrinologia “Endocrinologia. Patologia e clinica degli organi a secrezione interna”, nella
prefazione Giacinto Viola scrisse “ l’endocrinologia è una schietta patologia costituzionale”. Nel 1922
sempre sotto la direzione di Giacinto Viola nasce a Bologna la prima rivista italiana “Endocrinologia e
patologia costituzionale”. Tuttavia con il passare degli anni le ricerche antropometriche vennero sempre più
accantonate a favore di quelle endocrinologiche così che il paradigma costituzionalista venne assorbito in
quello endocrinologico.
Il 31 ottobre 1949 nasce la Società Italiana di Endocrinologia (SIE), la prima riunione si tenne nell’Istituto di
Patologia Speciale Medica dell’università di Roma diretta dal Prof.N.Pende. Sulla base della testimonianza
di un partecipante presero parte alla riunione oltre al Direttore, L. Antognetti, M.Bufano, S.De Candia, V.
Patrono, C. Cassano, L. Baschieri, C. Conti, F. Tronchetti, A. Lunedei.
In occasione del XVI Congresso tenutosi a Bari il 29 marzo del 1974 venne approvata la prima rivista
ufficiale della Società “ Journal Endocrinological Investigation “ che si arricchirà in seguito con il mensile
“L’Endocrinologo”; attualmente la SIE conta circa 1500 soci.
A conclusione mi piace ricordare con affetto e gratitudine alcuni contemporanei del mondo accademico e
ospedaliero romano i Professori Mario Andreoli, Fabrizio Monaco, Ezio Zilli e Luciano Persico.
Dr.Gianmarco Mezzacapo
Endocrinologo
[email protected]
Bibliografia
G.Favilli, Trattato di patologia generale, Milano, 1970
R.H. Williams, Trattato di Endocrinologia, Padova, 1971
V.Patrono, Endocrinologia per la clinica, Roma, 1973
F.S. Greenspan, Manuale di endocrinologia clinica, Padova, 1990
A.Pinchera, Endocrinologia e Metabolismo,Milano , 1991
J.D.Wilson, The Evolution of Endocrinology, Clin.Endocrinol. 62 (4) : 389-396. 2005
C.Sinding , Treccani.it, l’Enciclopedia Italiana, capitolo XXXVIII ,Storia della scienza , 2012
Storia della Società Italiana di Endocrinologia, a cura della presidenza ( prof.Giordano), Genova 12 maggio
1992,
G.Federspil , R.Vettor , L’origine concettuale dell’ Endocrinologia ed il suo sviluppo in Italia 1992.