Recettori intracellulari (15 dicembre)

Recettori intracellulari
Activation of steroid/thyroid hormone receptors (1)
Activation of steroid/thyroid hormone receptors (2)
CLASSE I
Recettori dell’acido retinoico (RAR alfa, beta, gamma).
Recettori degli ormoni tiroidei (TR).
Recettori della vitamina D (VDR).
Recettori della proliferazione perossisomale (PPAR alfa, beta, gamma).
Recettori degli acidi biliari (FXR).
Recettori degli ossisteroli (LXR).
Recettori degli steroidi e i xenobiotici (SXR).
Recettore costitutivo per l'androstano (CAR).
CLASSE II
Recettori dell’acido 9-cis-retinoico (RXR). Sono recettori per i quali
non è stato identificato un ligando selettivo e per questo sono detti recettori orfani.
CLASSE III
Recettori dei glucocorticoidi (GR).
Recettori dei mineralcorticoidi (MR).
Recettori degli steroidi, tra cui:
Recettori degli estrogeni (ER).
Recettore del progesterone (PR).
Recettori degli androgeni (AR).
Recettori orfani correlati a quelli per gli estrogeni (ERR).
Domain structure of nuclear hormone receptors
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Gronemeyer et al, (2004) Nat Rev Drug Discov 3:950-964
Flexibility of structure
HRE = corta sequenza di DNA nel promotore del gene; è in grado di legare
un complesso ormone-recettore e regolare la trascrizione.
La sequenza è ripetuta, quindi lega un dimero
Homo-Heterodimers
DNA:
adenina-timina
citosina-guanina.
Heterodimers with
the retinoid X receptor
Nature Reviews Molecular Cell Biology 3, 702-710 (September 2002)
Classificazione dei recettori intracellulari
basata sull’omologia strutturale
R= A o G
K= G o T
Pal= palindrome
DR=Direct Repeat
PI=palindrome inversa
IR=Inverse Repeat
Cell, Vol. 83, 835-839, December 15, 1995,
Classificazione dei recettori intracellulari
basata sull’omologia strutturale
Cell, Vol. 83, 835-839, December 15, 1995,
Classificazione dei recettori intracellulari
basata sull’omologia strutturale
Cell, Vol. 83, 835-839, December 15, 1995,
Mechanism of transcriptional regulation
by nuclear receptors
Omologie funzionali
Vie di segnale che non comportano secondi
messaggeri
Ligando di piccole dimensioni e idrofobo
Possiedono mobilità intracellulare
Sono capaci di legare il DNA (DNA binding
proteins)
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Cosa determina la specificità d’azione
fra recettori omologhi
 Diversa espressione delle proteine
recettoriali nei tessuti
 Due recettori diversi attivano la trascrizione
di geni bersaglio diversi nello stesso
tessuto
 Il metabolismo degli ormoni determina
metaboliti con ridotta affinità per il proprio
recettore che non viene attivato
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Farmacologia dei recettori intracellulari
Insorgenza del segnale endocrino
 sintesi
 immagazzinamento
 secrezione
Sensibilità del tessuto bersaglio
 sintesi del recettore
Funzionalità del recettore
 agonisti
 antagonisti
Steroid receptor activation
Biochemical Journal (1996) 319, 657-667 -