Indice generale
TOMO PRIMO
Capitolo 1 - Introduzione allo studio
della patologia generale
1
G.M. Pontieri
1.1
Origine ed evoluzione
della patologia generale
1.2
Le attuali problematiche
della patologia generale
1.3
Definizione dello stato di salute
1.4
Condizioni patologiche
1.5
Il concetto di eziologia
1.6
Il concetto di patogenesi
1.7
La malattia
Bibliografia essenziale e letture consigliate
2.4.4
1
5
6
9
10
11
11
12
2.5
2.5.1
Capitolo 2 - Principi generali
di patologia molecolare
13
M.A. Russo, F. Grignani
2.1
2.2
2.3
2.3.1
2.3.2
2.3.3
2.4
2.4.1
2.4.2
2.4.3
Dalla molecola al sintomo
Oggetto di studio della Patologia
molecolare
Patologia molecolare
degli acidi nucleici
Alterazioni della molecola di DNA
Q Meccanismi
Q Effetti delle alterazioni del DNA
Q La riparazione del DNA e le patologie
correlate ai suoi difetti
Patologia dell’RNA
Q RNA non codificanti lunghi, microRNA
e altri piccoli RNA non codificanti
Regolazione epigenetica e sue patologie
Q Patologie da alterazioni della regolazione
epigenetica
Patologia molecolare generale
delle proteine
Obiettivi e metodologia nella patologia
molecolare delle proteine
Meccanismi generali di danno
delle proteine e loro effetti
Dal gene alla traduzione
Q Alterazioni che riguardano direttamente
i geni codificanti le proteine
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2.5.2
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19
22
23
26
27
27
2.5.3
27
29
30
30
2.5.4
2.5.5
Alterazioni della trascrizione
Alterazioni dello splicing
Q Alterazioni della traduzione
Q Alterazioni post-traduzionali
Effetti e sintomi: patogenesi molecolare
delle malattie
Q Effetti legati alle specifiche funzioni
della proteina
Q Effetti legati all’accumulo improprio
della proteina alterata
Q Sintomi legati alla tossicità
della molecola alterata
Patologia molecolare speciale delle
proteine: dalla molecola al sintomo
Patologia molecolare dell’emoglobina
Q Anemia falciforme e altre mutazioni
dell’emoglobina
Q Talassemie e alterazioni della sintesi
dell’emoglobina
Patologia molecolare dei recettori
e altre proteine coinvolte nelle sequenze
di segnali tra le cellule
Q Patologia dei recettori con perdita
di funzione
Q Patologia dei recettori con guadagno
di funzione
Q Riconoscimento improprio del recettore.
Fenomeno dello spill-over
Q Patologia delle proteine di trasduzione
con perdita di funzione e resistenza
ormonale
Q Patologia degli effettori nella sequenza
di segnali e resistenza ormonale
Q Resistenza ormonale dovuta ad assenza
o mutazione dei bersagli finali
della sequenza dei segnali
Q Proteine recettoriali utilizzate
impropriamente da agenti infettivi
Patologia molecolare del trasporto
e dell’omeostasi ionica
Q Patologia dei canali ionici
Q Trasportatori ABC
(ATP Binding Cassette)
Patologia degli enzimi
Patologia delle molecole citoscheletriche
Q
Q
32
32
33
34
37
37
37
39
39
40
40
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48
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50
50
55
65
68
5/15/15 11:41 AM
XII Indice generale
2.6
Patologia molecolare degli zuccheri
Glicosilazione intracellulare patologica
Glicosilazione non-enzimatica abnorme
2.7
Patologia molecolare dei lipidi
2.7.1
Alterazioni della costituzione lipidica
delle membrane e loro conseguenze
Q Composizione lipidica e fluidità/rigidità
delle membrane
Q Gli acidi grassi polinsaturi
delle membrane sono importanti
nella risposta infiammatoria-riparativa
(genesi di molecole attive)
e nello sviluppo del sistema nervoso
Q Perossidazione lipidica, alterazioni
della permeabilità e necrosi
2.7.2
Prenilazione e modulazione della funzione
di alcune proteine
2.7.3
Trasporto e metabolismo dei lipidi
Lipoproteine e aterosclerosi
2.8
Conclusioni
Bibliografia essenziale e letture consigliate
2.6.1
2.6.2
69
70
70
71
71
71
72
73
73
74
74
74
Capitolo 3 - Patologia congenita
ed ereditaria
75
Patologie ad eredità non mendeliana
Q Malattie da espansione di sequenze
ripetute
Q Patologie ad eredità mitocondriale
3.4
Eredità multifattoriale e poligenica
3.4.1
Caratteri a variabilità continua
3.4.1
Patologie multifattoriali malformative
3.4.3
La componente genetica delle patologie
multifattoriali
3.5
Patologia cromosomica congenita
3.5.1
Cause, meccanismi e conseguenze generali
3.5.2
Anomalie numeriche dei cromosomi umani
Q Nomenclatura e considerazioni generali
Q Aneuploidie autosomiche
Q Aneuploidie eterocromosomiche
3.5.3
Anomalie strutturali dei cromosomi umani
3.6
Patologia congenita non ereditaria
3.6.1
Meccanismi di teratogenesi
3.6.2
Teratogeni fisici
3.6.3
Teratogeni chimici
3.6.4
Teratogenesi nelle malattie
della nutrizione e del metabolismo
3.6.5
Teratogenesi e patologie infettive
Bibliografia essenziale e letture consigliate
3.3.4
89
89
92
93
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103
103
105
105
105
105
106
F. Grignani
3.1
3.2
3.3
3.3.1
3.3.2
3.3.3
Definizioni e impatto nella patologia
umana
Tipologia e manifestazioni
Q Tipologia
Q Manifestazioni
Malattie ereditarie monogeniche
Tipologia molecolare del difetto
Modalità di eredità mendeliana
Q L’eredità autosomica dominante
Q L’eredità autosomica recessiva
Q L’eredità recessiva legata al cromosoma X
Q Meccanismi rari di trasmissione legati
ai cromosomi sessuali
Alcuni modelli patogenetici nelle malattie
ad eredità mendeliana
Q Patologia da alterazioni delle strutture
di membrana e del citoscheletro
Q Patologie ereditarie da alterazioni
di regolatori omeostatici
Q Patologie ereditarie da alterazione
della segnalazione proliferativa
Q Eterogeneità genetica nelle patologie
ad eredità mendeliana
Q Malattie ereditarie come forme rare
di malattie sporadiche
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Capitolo 4 - Ambiente geoatmosferico
75
75
75
75
76
76
76
76
77
77
quale causa di malattia
4.1
4.2
4.2.1
4.2.2
78
78
4.3
78
84
4.3.1
4.3.2
4.3.3
4.3.4
4.3.5
85
4.4
82
86
107
G.M. Pontieri, M. Sorice
Introduzione
Patologie da riduzione e da aumento
della pressione atmosferica
Ipobaropatie
Iperbaropatie
Q La malattia da decompressione (MDD)
Q Tossicità dell’azoto durante l’immersione
Q Tossicità dell’ossigeno durante
l’immersione
Q Tossicità dell’anidride carbonica
durante l’immersione
Patologie da accelerazione
gravitazionale
Stress da accelerazione positiva
Stress da accelerazione negativa
Stress da accelerazione radiale
Stress da accelerazione trasversa
Come ci si difende
dalle accelerazioni gravitazionali
Principali problematiche
fisiopatologiche connesse
col volo spaziale
107
107
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114
115
116
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116
116
116
5/15/15 11:41 AM
Indice generale
Resistenza degli astronauti alle forze
gravitazionali
4.4.2
Sopravvivenza degli astronauti
in assenza di atmosfera terrestre
4.4.3
Effetti dell’assenza di gravità
4.5
Cinetosi o cinetopatie
4.6
Metereopatie
4.7
Malattie stagionali
4.8
Variazioni della temperatura
ambientale quale causa di malattia
4.8.1
Patologie da elevata temperatura
ambientale
Q Colpo di sole o insolazione
Q Colpo di calore tropicale
e colpo di calore comune
4.8.2
Patologie da bassa temperatura ambientale
Q Congelamento
Q Assideramento
4.9
Azione locale del trasferimento
di energia termica
Bibliografia essenziale e letture consigliate
Capitolo 6 - Patologie
4.4.1
117
118
119
119
119
119
119
120
120
121
123
G.M. Pontieri, M. Sorice
5.1
Patologie da assorbimento
da radiazioni
5.1.1
Radioattività di base
5.1.2
Azione patogena ed effetti delle radiazioni
non ionizzanti
5.1.3
Azione patogena delle radiazioni
ionizzanti
Q Effetti delle radiazioni ionizzanti
Q Patologie conseguenti allo scoppio
di bombe atomiche o ad incidenti
nei reattori nucleari
Q Il fallout radioattivo
5.2
Campi elettromagnetici
5.2.1
Onde elettromagnetiche
5.2.2
Elettrosmog
5.2.3
Campi elettromagnetici e patologie
5.3
Patologie da trasferimento
di energia elettrica
5.3.1
La folgorazione
5.4
Patologie da trasferimento
di energia termica
5.5
Patologie da trasferimento
di energia meccanica
Bibliografia essenziale e letture consigliate
02_Tomo1_Indice_generale.indd 13
da agenti chimici
141
G.M. Pontieri, M. Sorice
117
117
117
118
118
Capitolo 5 - Agenti fisici quali causa
di malattia
XIII
123
124
125
128
128
129
130
130
130
131
131
132
135
6.1
6.2
6.3
Introduzione
Il danno diffuso da agenti chimici
Il danno selettivo da agenti chimici
6.3.1
Veleni delle piante o fitotossine
6.3.2
Veleni dei funghi
6.3.3
Veleni delle muffe o micotossine
6.3.4
Veleni animali o zootossine
6.3.5
Veleni inorganici ed organici
6.3.6
Le droghe e la tossicodipendenza
6.3.7
L’inquinamento ambientale
Q Tossicità del piombo
Q Tossicità del mercurio
Q Tossicità del cadmio
Q Tossicità dei pesticidi
6.3.8
L’inquinamento alimentare
6.4
Gli xenobiotici e le biotrasformazioni
6.4.1
Reazioni di fase I
6.4.2
Reazioni di fase II
6.4.3
Reazioni di fase III
6.5
I radicali liberi
6.5.1
Formazione dei radicali liberi
6.5.2
Specie reattive derivate dall’ossigeno
(ROS o ROI)
6.5.3
Specie reattive derivate dall’azoto (RNS)
6.5.4
Meccanismi di difesa contro
i radicali liberi
6.5.5
I danni molecolari prodotti
dai radicali liberi
6.5.6
Malattie correlate alla formazione
di radicali liberi
Q Invecchiamento
Q Tumori
Q Aterosclerosi
Q Malattie neurodegenerative
Q Diabete mellito
Q Malattie con esiti fibrotici
Q Lesioni da riperfusione dopo ischemia
Bibliografia essenziale e letture consigliate
Capitolo 7 - Patologia generale
delle infezioni microbiche
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162
162
163
163
165
G. Ragona
136
138
139
7.1
7.2
7.2.1
Introduzione
La interazione dei germi
con l’ospite
Contagio, infezione e malattia
165
165
165
5/15/15 11:41 AM
XIV Indice generale
7.2.2
7.2.3
7.2.4
7.3
7.4
7.4.1
7.4.2
7.4.3
7.4.4
7.4.5
7.5
7.5.1
7.5.2
7.5.3
7.5.4
7.5.5
7.5.6
7.6
7.6.1
7.6.2
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7.6.5
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7.7.2
7.7.3
7.8
7.9
7.9.1
7.9.2
7.10
7.10.1
7.10.2
7.10.3
7.10.4
Commensalismo, mutualismo
e parassitismo
Parassitismo obbligato e facoltativo
Competitività microbica
Evoluzione della interazione
germe-ospite
Patogenicità e virulenza
Patogenicità: definizioni e concetti
La virulenza: una introduzione
La virulenza è un carattere dinamico
Lo sviluppo della patogenicità
Oltre i postulati di Koch:
una interpretazione molecolare
della virulenza
I fattori della virulenza
La invasività
Le adesine e il loro ruolo
nella colonizzazione
La invasione e la proliferazione
intracellulare dei batteri
Le invasine
I fattori di virulenza sono oggetto
di scambio tra i germi
La regolazione dei fattori di virulenza
Esotossine ed endotossine
Le tossine citolitiche
Le tossine che agiscono all’interno
della cellula ospite
Le tossine proteolitiche
Il meccanismo di azione delle esotossine
Le endotossine
Meccanismi di patogenicità
I batteri patogeni manipolano
le funzioni della cellula ospite
Ruolo del citoscheletro
e della membrana plasmatica
nell’azione patogena dei batteri
Le interazioni microbiche con
le vie di trasmissione del segnale
Le barriere naturali a difesa dell’ospite
I recettori Toll-like
Concetti di base
Ruolo patogenetico dei recettori TLR
La resistenza batterica ai meccanismi
di difesa dell’ospite
La resistenza all’attività battericida
del siero
La variabilità antigenica
La acquisizione di ioni ferro
Altri meccanismi
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169
7.10.5 I parassiti intracellulari facoltativi
7.10.6 I parassiti intracellulari obbligati
7.11
L’evasione della risposta
immunitaria innata e acquisita
7.12 Fisiopatologia della sepsi
7.12.1 Evoluzione della nozione di sepsi
7.13 Una prospettiva evoluzionistica
e genomica della patogenesi microbica
e dell’interazione con l’ospite umano
7.14 Nuovi contributi allo studio
della patogenesi microbica
7.14.1 Metagenomica microbica e malattie
Bibliografia essenziale e letture consigliate
Capitolo 8 - Patologia generale
delle infezioni virali
170
171
171
171
8.1.1
8.1.2
8.1.3
8.1.4
8.2
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8.2.1
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8.2.4
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G. Ragona
8.1
170
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8.4
8.5
8.5.1
8.5.2
8.5.3
8.6
8.6.1
8.6.2
La interazione virus-cellula ospite
e il danno da virus
L’effetto citopatico
La membrana cellulare e i recettori
per il virus
Ruolo del sistema maggiore
di istocompatibilità
Interferenza con le sintesi macromolecolari
Il tropismo virale
Il recettore per il virus
Età dell’ospite
La via di penetrazione nell’ospite
Ruolo della immunità naturale
Patogenicità e virulenza
Patogenicità e virulenza
Variazioni della virulenza nel corso
di epidemie
Meccanismi di evasione e sovversione
della risposta immunitaria quali fattori
di virulenza
La suscettibilità dell’ospite
alle infezioni
Meccanismi patogenetici
delle infezioni acute
Tipi di infezione
Diffusione dei virus nell’organismo
Fenomeni che ostacolano la diffusione
dei virus
Le infezioni persistenti
Tipologie di infezioni persistenti
Infezione persistente di tipo latente
e di tipo produttivo
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196
196
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5/15/15 11:41 AM
Indice generale
Peculiarità biologiche delle infezioni
persistenti
8.6.4
Le infezioni persistenti da virus lenti
8.7
Conseguenze immunopatologiche
delle infezioni virali
8.7.1
Cellule coinvolte nella reazione
immunopatogena
8.7.2
Effetti paradossi della risposta
immunitaria. Il caso della infezione da
virus della coriomeningite linfocitaria
8.7.3
Autoimmunità indotta da virus
8.8
Effetti immunosoppressivi
delle infezioni
8.8.1
Il danno alle cellule immunocompetenti
8.8.2
Induzione della tolleranza
8.8.3
Molecole virali ad azione
immunosoppressiva
8.9
Le cellule NK nelle infezioni virali:
meccanismi di resistenza ed evasione
8.10 Strategie virali adottate per contrastare
o rivolgere a proprio vantaggio l’azione
delle citochine
8.11 Le infezioni endogene:
ultima frontiera della ricerca
8.11.1 Le infezioni endogene
8.11.2 Sequenze HERV e diabete di I tipo
8.11.3 Sequenze HERV e lupus eritematosus
sistemico
Bibliografia essenziale e letture consigliate
9.4.10 L’invecchiamento del sistema
8.6.3
Capitolo 9 - L’invecchiamento
197
198
199
199
199
199
200
200
201
201
201
202
202
202
204
205
205
207
M.A. Russo, M. Fini
9.1
9.2
9.3
9.4
9.4.1
9.4.2
9.4.3
9.4.4
9.4.5
9.4.6
9.4.7
9.4.8
9.4.9
Introduzione
Durata della vita e longevità.
Definizioni ed epidemiologia
Omeostasi.
Definizione e basi molecolari
I quadri fisiopatologici
e clinici dell’invecchiamento
Sistema nervoso e degli organi di senso
Sistema cardiovascolare
Polmoni
Il rene e il sistema escretore
La cute e le mucose
Il connettivo propriamente detto
Tessuto osseo e cartilagine
Tessuto muscolare scheletrico e liscio
Le gonadi e altre alterazioni endocrine
02_Tomo1_Indice_generale.indd 15
XV
di difesa innato (infiammazione)
e adattativo (immunità)
9.4.11 Allungamento della vita media, accumulo
del danno e malattie age-related
9.5
Teorie sull’invecchiamento
9.5.1
Basi biologiche, cellulari
e molecolari dell’invecchiamento
9.5.2
La senescenza replicativa e il ruolo
dei telomeri
9.5.3
Genetica dell’invecchiamento. Le sindromi
familiari. I geni dell’invecchiamento
9.5.4
Geni dell’invecchiamento
9.5.5
L’invecchiamento non programmato:
l’usura somatica
9.5.6
Radicali liberi e invecchiamento
9.5.7
Mitocondri e invecchiamento
9.5.8
Prodotti AGE, e alterazioni dell’omeostasi
delle proteine nell’invecchiamento
9.5.9
Restrizione calorica, attività fisica
e invecchiamento
9.5.10 Modulazione della risposta infiammatoria
9.6
Cornice unificante per le varie teorie:
invecchiamento come usura
9.6.1
Riassunto delle caratteristiche molecolari
dell’invecchiamento
9.6.2
Invecchiamento come usura: squilibrio
tra danno e capacità di riparazione
9.6.3
Effetto combinato tra agenti dannosi
e geni del sistema omeostatico
9.7
Strategie antinvecchiamento
e allungamento della vita
Bibliografia essenziale e letture consigliate
207
Capitolo 10 - Processi regressivi
208
A. Bernelli-Zazzera, M.A. Desiderio
delle cellule
208
10.1
10.2
209
210
211
211
211
212
212
213
213
213
10.3
10.3.1
10.4
10.4.1
10.4.2
10.5
10.5.1
10.5.2
Meccanismi elementari
di danno cellulare
Lesione biochimica, sintesi letale
e biotrasformazioni patogene
Anossie
La lesione biochimica da cianuro
e da altri veleni della respirazione
Patologia dei mitocondri
Malattie mitocondriali
Il rigonfiamento cellulare
Patologia cellulare da ischemia
La morte cellulare da ischemia
La necrosi
214
215
215
215
215
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236
238
240
240
240
241
5/15/15 11:41 AM
XVI Indice generale
10.6
10.7
Patologia cellulare da riperfusione
L’apoptosi
10.7.1 Aspetti morfologici dell’apoptosi
10.7.2 Aspetti biochimici dell’apoptosi
10.7.3 Geni dell’apoptosi
10.7.4 Trasduzione dei segnali apoptogeni
10.8 Le steatosi.
Aspetti cellulari di un problema
di fisiopatologia generale
10.8.1 Tipi di sovraccarico
10.8.2 Le steatosi da inibitori della sintesi proteica
10.8.3 La steatosi da veleni ambientali:
il modello del tetracloruro di carbonio
10.8.4 Tanti pochi formano assai: ovvero,
la steatosi da etanolo
10.8.5 La NAFLD (Non Alcoholic Fatty Liver
Disease) e la NASH (Non Alcoholic
Steatohepatitis)
10.8.6 Le steatosi extra-epatiche
10.9 Patologia elementare dei lisosomi
10.10 Le insufficienze lisosomiali acquisite
10.11 Le tesaurismosi da deficit di enzimi
lisosomiali
10.11.1 Le lipidosi
10.11.2 Le mucopolisaccaridosi
10.11.3 Quando lipidi e mucopolisaccaridi
si accumulano contemporaneamente
10.11.4 Quando gli enzimi lisosomiali
sbagliano strada
10.11.5 Quando mancano proteine attivatrici
o protettive
10.11.6 Problemi di patogenesi
10.12 Patologia elementare dei perossisomi
10.13 Le glicogenosi
10.13.1 I diversi deficit enzimatici e i vari tipi
di glicogenosi
10.14 Proiezione periferica del danno
cellulare
Bibliografia essenziale e letture consigliate
243
245
246
246
247
248
249
250
251
251
253
254
254
255
255
256
257
258
259
260
260
261
261
262
263
265
267
A. Bernelli-Zazzera, M.A. Desiderio
11.1
11.2
Introduzione
Le amiloidosi (b-fibrillosi)
11.2.1 Le forme sistemiche di b-fibrillosi
11.2.2 Le b-fibrillosi reattive (fibrille AA)
11.2.3 La b-fibrillosi di origine immunocitica
(AL)
02_Tomo1_Indice_generale.indd 16
Sindromi amiloidosiche eredo-familiari
11.2.5 La b-fibrillosi degli emodializzati (AH)
270
270
11.2.6 Un’idea unificante della patogenesi
delle b-fibrillosi
11.2.7 Il ruolo dei glicosaminoglicani (GAG)
11.2.8 Le b-fibrillosi localizzate
11.2.9 b-fibrillosi, conformazione proteica
e malattie da prioni
Q Replicazione dell’agente infettivo
tramite trasmissione
della conformazione proteica
11.3 Patologia del collageno
11.3.1 Difetti di trascrizione e traduzione
11.3.2 Processi patologici da cause esogene
11.3.3 Il ruolo della collagenasi
11.4 Patologia del sistema
delle fibre elastiche
11.5 La fibrosi
11.5.1 Agenti di fibrosi
11.5.2 Cellule fibrogeniche
11.5.3 Regolazione molecolare e cellulare
della fibrosi epatica
11.5.4 Aspetti biochimici della fibrosi
11.6 La ialinosi e la necrosi fibrinoide
11.7 Le spie periferiche dei processi
regressivi del connettivo
Bibliografia essenziale e letture consigliate
270
271
271
272
273
273
273
274
274
275
276
276
277
277
278
279
279
280
260
Capitolo 11 - Processi regressivi
della matrice extracellulare (ECM)
11.2.4
267
267
268
268
269
Capitolo 12 - Ipertrofie, iperplasie
e atrofie
281
A. Bernelli-Zazzera, M.A. Desiderio
12.1
12.2
12.3
12.4
Qualche definizione
Qualche esempio
Fattori genetici
Limiti di utilità funzionale
delle ipertrofie
12.5 Basi biochimiche dell’aumento
ponderale
12.6 L’aspetto energetico
12.7 Fattori di crescita ed espressione
di proto-oncogeni
nella rigenerazione epatica
12.8 Dal segnale alla risposta
12.9 La regressione dell’ipertrofia
12.10 L’ipotrofia
Bibliografia essenziale e letture consigliate
281
282
284
284
285
286
287
289
291
292
293
5/15/15 11:41 AM
Indice generale
Capitolo 13 - Lo stress cellulare
295
13.1
13.2
13.3
13.4
13.5
13.6
13.7
13.8
Il concetto di stress cellulare
Lo stress termico (heat shock)
Le famiglie di HSP
Meccanismo di induzione delle HSP
Come HSF1 si sgancia dagli inibitori?
Funzioni protettive delle HSP
Meccanismi protettivi delle HSP
Quando prevenire l’apoptosi
può essere dannoso
13.9 HSP, presentazione dell’antigene
e fenomeni immunitari
13.10 HSP e invecchiamento
13.11 Lo stress da riperfusione
13.12 Lo stress ossidativo
13.13 Lo stress nitrosativo
13.14 Lo stress del RE e la risposta
alle proteine mal ripiegate
Bibliografia essenziale e letture consigliate
295
295
296
297
297
298
298
299
Introduzione
Azione regolatrice del Ca21
nelle funzioni biologiche
14.3 Regolazione del Ca21citoplasmatico
Q Gradiente esterno/citosol
Q Gradiente citosol/cisterne del reticolo
endo-sarcoplasmatico
Q Gradiente citosol/mitocondri
14.4 Il Ca21 in patologia umana
14.4.1 Malattie monogeniche associate
a mutazioni di proteine direttamente
coinvolte nell’omeostasi del Ca21
Q Malattie dovute a mutazioni
nelle pompe per il Ca21 (della
membrana plasmatica, del reticolo
endo-sarcoplasmatico e del Golgi)
Q Malattie dei canali per il Ca21
della membrana plasmatica
Q Malattie di canali intracellulari
per il Ca21
14.4.2 Patologie acquisite che coinvolgono
alterazioni del controllo del Ca21 cellulare
Q Alterazioni della produzione
di energia (ATP)
02_Tomo1_Indice_generale.indd 17
Capitolo 15 - Infiammazione
313
15.1
15.2
301
302
15.2.5
303
15.2.4
15.2.6
15.2.7
15.3
303
15.3.1
303
303
305
15.4
305
306
307
307
15.4.1
15.4.2
15.4.3
15.4.4
15.4.5
15.4.6
15.4.7
307
307
308
15.4.8
308
15.4.9
15.5
309
310
311
311
A. Mantovani, M. Locati, S. Sozzani
15.2.1
15.2.2
15.2.3
T. Pozzan
14.1
14.2
309
309
310
299
300
300
300
301
Capitolo 14 - Ruolo del Ca21
Fisiopatologia della cellula
Ischemia acuta cerebrale ed eccitotossicità
Ruolo del Ca21 nel danno da riperfusione
Q Ca21 e malattie neurodegenerative
Q Ruolo del Ca21 in vari aspetti
dell’oncogenesi
Q Conclusione
Bibliografia essenziale e letture consigliate
Q
Q
A. Bernelli-Zazzera
XVII
15.5.1
Introduzione
Recettori attivatori dell’immunità
innata e dell’infiammazione
Caratteristiche generali
I recettori solubili dell’immunità innata
Recettori di membrana dell’immunità
innata e dell’infiammazione
Sensori citoplasmatici: inflammosoma
e malattie autoinfiammatorie
L’inflammosoma e le sindromi
autoinfiammatorie
Trasduzione del segnale e attivazione
del programma genetico proinfiammatorio
L’infiammazione come programma
trascrizionale
Citochine infiammatorie
Le citochine infiammatorie primarie
Q Interleuchina-1 (IL-1)
Q Il fattore di necrosi tumorale (TNF)
Q Interleuchina 6 (IL-6)
Q Citochine anti-infiammatorie
Infiammazione acuta
Reclutamento leucocitario
Endotelio e infiammazione
Molecole di adesione
Le regole del reclutamento leucocitario
Attivazione della fagocitosi
Le chemochine nel reclutamento
leucocitario
Mediatori chimici dell’infiammazione
Q Amine vasoattive
Q Proteasi plasmatiche
Q Metaboliti dell’acido arachidonico
Q Ossido di azoto (NO)
Q Neuropeptidi
Varianti istopatologiche
dell’infiammazione acuta
Risoluzione del processo infiammatorio
Infiammazione cronica
Definizione
313
314
314
315
317
320
320
321
321
321
323
324
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327
328
328
330
331
331
333
335
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338
338
339
340
341
341
342
343
343
343
5/15/15 11:41 AM
XVIII Indice generale
15.5.2 Cause e varianti istopatologiche
15.5.3 Infiammazione granulomatosa
15.5.4 Mediatori cellulari e molecolari
343
344
17.3
dell’infiammazione cronica
Q L’infiltrato macrofagico
Q I linfociti T helper e la polarizzazione
delle risposte infiammatorie croniche
Q Risposte polarizzate di tipo 1
Q Risposte polarizzate di tipo 2
15.6 Risposte sistemiche all’infiammazione
e infiammazione sistemica
15.6.1 Leucocitosi
15.6.2 Risposta di fase acuta
15.6.3 Sindrome infiammatoria sistemica
e shock settico
Bibliografia essenziale e letture consigliate
345
345
17.4
Capitolo 16 - Il processo riparativo
17.4.1
346
346
348
16.1
16.2
Introduzione
La riparazione delle ferite
dermo-epidermiche
16.3 Basi molecolari della riparazione
delle ferite dermo-epidermiche
16.3.1 I mediatori solubili
16.3.2 La matrice extracellulare
16.4 La riparazione delle fratture ossee
16.5 La riparazione dell’ulcera peptica
16.6 La riparazione del miocardio
dopo infarto ischemico
16.7 La rigenerazione assonale
Bibliografia essenziale e letture consigliate
Capitolo 17 - Le immunodeficienze
349
349
350
17.4.4
351
352
17.4.5
353
17.5
353
17.5.1
17.5.2
17.5.3
354
358
358
360
363
366
17.2.1
17.2.2
17.2.3
17.2.4
17.2.5
17.2.6
17.6
17.6.1
17.6.2
17.6.3
17.6.4
17.6.5
17.7
368
371
373
17.7.1
17.7.2
375
17.8.1
F. Dieli
17.1
17.2
17.4.2
17.4.3
M. Presta, M. Rusnati
17.8
17.8.2
Introduzione
Deficit dell’immunità umorale
Agammaglobulinemia congenita
legata al sesso o agammaglobulinemia
di Bruton
Ipogammaglobulinemia transitoria
dell’infanzia
Immunodeficienza variabile comune
Deficit selettivo delle sottoclassi
delle IgG
Deficit selettivo di IgA
Deficit dello switch isotipico
(Sindrome da iper IgM)
02_Tomo1_Indice_generale.indd 18
375
376
17.8.3
17.8.4
376
17.8.5
376
377
377
377
378
Deficit dell’immunità cellulo-mediata 378
17.3.1 Ipoplasia timica congenita
17.8.6
17.9
17.9.1
17.9.2
(Sindrome di Di George)
Immunodeficienza grave combinata
(SCID)
SCID con ipoplasia emopoietica
generalizzata (disgenesia reticolare)
SCID da deficit dei meccanismi
di riarrangiamento del DNA
SCID con deficit delle molecole
MHC di classe I e/o di classe II
(Sindrome del linfocita nudo,
“Bare lymphocyte syndrome”)
SCID a trasmissione ereditaria
eterocromosomica
SCID con deficit di adenosina
deaminasi (ADA)
Deficit associati ad altre anomalie
Atassia teleangectasica
Sindrome di Wiskott-Aldrich
La sindrome linfoproliferativa legata
al cromosoma X
Deficit dei fagociti
Deficit di adesione dei leucociti (LAD)
Sindrome di Giobbe
Sindrome di Chediak-Higashi
Malattia granulomatosa cronica (MGC)
Altri deficit dei meccanismi battericidi
dei fagociti
Deficit del complemento:
considerazioni generali
Deficit di C2
Deficit del C1 inibitore
Immunodeficit secondari o acquisiti
Immunodeficit secondari a neoplasie
ed emolinfopatie
Immunodeficit secondari
all’invecchiamento
Immunodeficit secondari a carenza
alimentare
Immunodeficit secondari al trattamento
con farmaci
Immunodeficit secondari a trattamenti
chirurgici o a traumi
Immunodeficit secondari ad infezioni
virali
Sindrome dell’immunodeficienza
acquisita (AIDS)
Storia naturale dell’infezione da HIV
Fasi dell’infezione
378
379
379
379
379
380
380
380
380
381
381
382
382
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383
383
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386
386
386
386
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387
387
387
387
387
387
391
5/15/15 11:41 AM
Indice generale
Infezione acuta
Fase cronica asintomatica o di latenza
Q Fase delle manifestazioni cliniche
o AIDS
17.9.3 Meccanismi patogenetici dell’infezione
da HIV
17.9.4 Meccanismi dell’immunosoppressione
da HIV
Q Meccanismi di alterata funzionalità
dei T linfociti CD41
Q Risposte immuni HIV-specifiche
Q Meccanismi autoimmuni
Q Apoptosi
Q Alterata funzionalità di macrofagi,
cellule dendritiche e cellule dendritiche
follicolari
17.9.5 Meccanismi di evasione della risposta
immune da parte dell’HIV
17.9.6 Test di laboratorio per la diagnosi
di infezione da HIV
Bibliografia essenziale e letture consigliate
Q
Q
391
391
392
392
393
393
393
393
393
393
394
394
394
Capitolo 18 - Il complesso maggiore
d’istocompatibilità ed il rigetto
dei trapianti
19.2.1 Asma bronchiale
413
Ipersensibilità di II tipo:
reazioni citotossiche
414
19.3.1 Reazione da incompatibilità
trasfusionale AB0
414
19.3.2 Malattia emolitica del neonato
415
19.3.3 Reazioni di ipersensibilità di II tipo
indotte da farmaci
417
19.4 Ipersensibilità di III tipo
417
19.4.1 Reazione di Arthus
418
19.4.2 Malattia da siero
419
19.4.3 Glomerulonefrite
419
19.5 Reazioni di ipersensibilità
419
di IV tipo: ipersensibilità ritardata
19.5.1 Reazione alla tubercolina
420
19.5.2 Reazione granulomatosa
420
19.5.3 Dermatite allergica da contatto
421
19.6 Ipersensibilità di V tipo o stimolatoria 421
19.7 Ipersensibilità di VI tipo (mediata
da anticorpi e da cellule killer)
421
19.8 Reazioni di VII tipo (inibitorie mediate
da anticorpi)
421
Bibliografia essenziale e letture consigliate
422
19.3
395
Capitolo 20 - Basi patogenetiche
A. Salerno, S. Meraviglia
delle malattie autoimmuni
18.1
Il complesso maggiore
di istocompatibilità dell’uomo
18.2 Ruolo dell’MHC nella risposta
immunitaria
18.2.1 Restrizione MHC
18.2.2 La famiglia delle molecole CD1
18.2.3 La processazione dell’antigene
e la sua presentazione
18.3 MHC e suscettibilità alle malattie
18.4 L’alloreattività
18.5 Il meccanismo del rigetto dei trapianti
18.5.1 Il sistema HLA ed il trapianto di rene
18.5.2 Il sistema HLA ed il trapianto di midollo
osseo
18.6 Prevenzione e trattamento del rigetto
del trapianto
Bibliografia essenziale e letture consigliate
395
397
397
397
20.1
20.2
20.2.1
20.2.2
397
398
401
401
404
405
407
408
20.3
20.3.1
409
N. Caccamo, S. Meraviglia, A. Salerno
19.1
19.2
Introduzione
Ipersensibilità di I tipo:
reazioni anafilattiche ed atopiche
02_Tomo1_Indice_generale.indd 19
423
A. Salerno, N. Caccamo
Capitolo 19 - Le reazioni
immunopatogene
XIX
409
20.3.2
410
20.3.3
Introduzione
La tolleranza immunologica
Tolleranza centrale
Tolleranza periferica
Q Anergia T
Q Recettori inibitori
Q Differenti modalità di somministrazione
dell’antigene
Q Cooperazione T-B
Q Interleuchina 2
Q Linfociti T regolatori
Q Siti immunologicamente privilegiati
Q Modificazioni del network idiotipico
La reazione autoimmune e la malattia
autoimmune
Fattori genetici che influenzano
la reattività del sistema immune
Q Associazione con le molecole MHC
Q Associazione con le molecole non MHC
Q Associazione con il cromosoma X
Ruolo dell’ambiente sulla reattività
del sistema immune
Malattie autoimmuni
423
423
424
425
425
426
426
427
427
427
428
428
429
430
430
431
431
431
432
5/15/15 11:41 AM
XX Indice generale
Lupus Eritematoso Sistemico (LES)
Sclerosi Multipla (SM)
Q Artrite Reumatoide (AR)
20.3.4 Prospettive terapeutiche
Bibliografia essenziale e letture consigliate
Q
Q
432
432
433
434
434
22.2.6 Alterazioni dei componenti
435
22.3
Capitolo 21 - Introduzione allo studio
dei tumori
G.M. Pontieri
22.4
21.1
Definizione di tumore e caratteristiche
generali dello sviluppo neoplastico
21.2 Attività moltiplicativa delle cellule
ed accrescimento cellulare
non neoplastico
21.3 Le cellule staminali
21.4 Tumori benigni e maligni
21.5 Criteri di nomenclatura
e di classificazione dei tumori
21.5.1 Tumori del tessuto epiteliale
21.5.2 Tumori del tessuto connettivo
21.5.3 Tumori dei tessuti emopoietici
21.5.4 Tumori del sistema melanoforo
21.5.5 Tumori di origine placentare
ed embrionale
21.5.6 Tumori del sistema nervoso
21.6 La gradazione dei tumori
21.7 La stadiazione dei tumori
21.8 La diagnosi citologica dei tumori
21.9 Ulteriori metodologie diagnostiche
21.10 La prevenzione dei tumori
21.11 Tumori degli animali da laboratorio
e tumori sperimentali
21.12 La coltivazione in vitro delle cellule
neoplastiche
Bibliografia essenziale e letture consigliate
Capitolo 22 - Aspetti morfologici
della cellula neoplastica
435
439
440
441
443
444
448
448
451
452
452
453
454
457
459
460
462
462
462
463
Capitolo 23 - Oncogeni
22.2.1
22.2.2
22.2.3
22.2.4
22.2.5
Introduzione
Caratteristiche morfologiche
dei tumori al microscopio ottico
ed elettronico
Anaplasia morfologica
Organizzazione e architettura
del tessuto tumorale
Differenziazione morfologica e sue
alterazioni nelle cellule tumorali
Volume, forma cellulare,
rapporto nucleo/citoplasma
Alterazioni del nucleo
e del nucleolo
02_Tomo1_Indice_generale.indd 20
463
23.1
23.2
23.3
23.4
23.4.1
23.4.2
23.4.3
23.4.4
23.4.5
23.4.6
23.5
23.5.1
23.6
464
464
464
466
467
468
472
472
475
478
479
479
480
481
A. Fusco
M.A. Russo
22.1
22.2
del citoplasma
Q Alterazioni delle membrane, del reticolo
endoplasmatico e dei ribosomi
Q Alterazioni del citoscheletro e del citosol
Q Alterazioni dei mitocondri
Q Alterazioni di altri organuli
Citofluorimetria
e micro-densitometria nei tumori
Criteri e metodologie
per la classificazione istopatologica
dei tumori
23.6.1
23.7
23.8
23.9
23.10
23.11
Meccanismi molecolari di carcinogenesi
Gli oncogeni
Isolamento degli oncogeni
Q Isolamento di oncogeni mediante
lo studio dei retrovirus acuti e cronici
Q Isolamento degli oncogeni mediante
la tecnica della trasfezione
Q Isolamento degli oncogeni mediante
analisi delle alterazioni cromosomiche
specifiche di alcune neoplasie
Q Isolamento degli oncogeni mediante
sequenziamento di geni candidati
in neoplasie umane
I prodotti degli oncogeni
Fattori di trascrizione
Fattori architettonici della cromatina Rimodellatori cromatinici
Fattori di crescita
Recettori per fattori di crescita
Trasduttori del segnale
Regolatori dell’apoptosi
Oncogeni che hanno
un ruolo critico nell’insorgenza
dei tumori umani
I geni della famiglia ras
Mutazioni di ras nei tumori umani
Le mutazioni dei geni ras
rappresentano un evento precoce
nel processo di carcinogenesi
L’oncogene B-RAF
L’oncogene RET ed i tumori umani
RET nei carcinomi midollari
della tiroide
La famiglia degli oncogeni c-myc
La famiglia dei recettori per
l’Epidermal Growth Factor
481
482
483
483
486
487
488
488
488
488
489
489
489
490
490
490
491
492
492
493
495
496
497
5/15/15 11:41 AM
Indice generale
23.12
23.13
23.14
23.15
23.15.1
23.15.2
23.15.3
23.16
L’oncogene c-Kit
I geni della famiglia Sonic Hedgehog
Le proteine HMGA
Alterazioni cromosomiche
e geniche nelle leucemie
La fusione PML-RARA nelle leucemie
promielocitiche
La fusione AML-ETO nelle leucemie
mieloidi acute
I geni di fusione ABL nelle leucemie
acute e croniche
I microRNA come oncogeni
ed oncosoppressori
Capitolo 24 - I geni oncosoppressori
Capitolo 25 - Cellule staminali
499
499
501
neoplastiche
501
25.1
25.2
25.3
501
502
503
504
507
M. Santoro, F. Carlomagno, G. Vecchio
25.3.1
25.3.2
25.3.3
25.4
25.5
25.6
02_Tomo1_Indice_generale.indd 21
507
25.6.1
25.6.2
508
511
511
512
515
516
518
520
522
522
522
25.6.3
25.6.4
25.6.5
523
525
25.8
526
528
25.9
529
25.9.1
25.9.2
530
530
531
532
534
535
537
537
539
A. Gulino†
24.1
I geni oncosoppressori: mutazioni
geniche attivanti ed inattivanti nel
cancro
24.2 La classificazione dei geni
oncosoppressori
24.3 Il retinoblastoma
24.3.1 Il modello dei due hit di A. Knudson
24.3.2 Il gene del retinoblastoma (RB)
24.3.3 Alterazioni funzionali del pathway di RB
24.4 P53: il guardiano del genoma
24.4.1 Struttura e funzione di P53
24.4.2 Regolazione di P53
24.4.3 Mutazioni di P53 nei tumori
24.4.5 Ripristino della funzione di P53 nei tumori
24.5 I tumori familiari del colon
24.5.1 Il gene APC: un gate-keeper della mucosa
intestinale
24.5.2 Il riparo dei mismatch: la sindrome di Lynch
24.5.3 La cancerogenesi multi-step nei tumori
del colon
24.6 Il carcinoma ereditario della mammella
24.6.1 Le proteine BRCA e la ricombinazione
omologa
24.6.2 Caratteristiche peculiari dei carcinomi
mammari associati a mutazioni di BRCA
24.7 Il gene Menina e la sindrome da
neoplasia endocrina multipla di tipo 1
24.8 Il gene VHL e l’angiogenesi tumorale
24.9 Il gene PTEN e la sindrome di Cowden
24.10 Sindromi tumorali familiari legate
ad attivazione del pathway di RAS
24.11 Geni oncosoppressori che codificano
micro-RNA
24.12 Considerazioni conclusive
Bibliografia essenziale e letture consigliate
XXI
25.7
25.10
25.10.1
25.10.2
Introduzione
539
Cellule staminali embrionali e adulte 541
Modelli di cancerogenesi: il “modello
544
stocastico” e il “modello staminale”
Modello stocastico o evoluzione clonale 544
Modello staminale
544
Plasticità della cellula staminale neoplastica
e “modello dinamico”
545
Origine delle cellule staminali
546
neoplastiche
Riprogrammazione delle cellule
546
pluripotenti indotte (iPSC)
Proprietà funzionali delle cellule
546
staminali neoplastiche
Capacità di dare inizio al tumore
546
Autoreplicazione illimitata mediante
divisione cellulare simmetrica
547
Stato di quiescenza
547
Cellule staminali neoplastiche e metastasi 547
Assetto metabolico delle cellule staminali
neoplastiche
548
Q Ipossia
548
Q AMPK, sensore dell’omeostasi
energetica: oncogene e oncosoppressore 549
Q Oncogeni, oncosoppressori
e riprogrammazione metabolica
549
Meccanismi molecolari
responsabili della generazione spontanea
550
di cellule staminali neoplastiche
Caratteristiche delle cellule
staminali neoplastiche in vari tipi di
552
tumore
Criteri operativi: metodi per
l’identificazione e l’isolamento delle
cellule staminali neoplastiche
553
Tumorigenesi in vivo mediante trapianto 553
Formazione di sfere in vitro
553
Dalla biologia alla clinica delle cellule
553
staminali neoplastiche
Cellule staminali neoplastiche
e progressione tumorale
553
Cellule staminali neoplastiche: diagnosi
precoce e prevenzione dei tumori
553
Q Rischio di neoplasia
553
Q Diagnosi precoce
554
Q Bersagli molecolari
554
Q Prevenzione
554
Q Terapia
554
5/15/15 11:41 AM
XXII Indice generale
25.10.3 Cellule staminali neoplastiche
e terapia antitumorale
25.11 Conclusioni e prospettive
Bibliografia essenziale e letture consigliate
554
555
556
Capitolo 26 - Invasività neoplastica
e metastatizzazione
557
A. Modesti, G.M. Pontieri
26.1
26.2
26.3
26.4
26.5
Introduzione
Tessuto neoplastico
Adesività e motilità cellulare
Angiogenesi tumorale
Degradazione della matrice
extracellulare
26.6 Rimodellamento della matrice
extracellulare peritumorale
26.7 La transizione epiteliale-mesenchimale
(EMT) e la transizione mesenchimaleepiteliale (MET) alla base dell’invasività
neoplastica
26.8 Le metastasi
26.9 Modalità di disseminazione
metastatica ed impianto
delle cellule tumorali
26.9.1 Diffusione per contiguità
26.9.2 Diffusione per via celomatica
26.9.3 Diffusione per via linfatica
26.9.4 Diffusione per via ematica
26.9.5 Diffusione per via canalicolare
26.9.6 Diffusione per via subaracnoidea
26.10 Localizzazione delle metastasi
Bibliografia essenziale e letture consigliate
557
557
558
563
565
566
566
568
568
569
569
569
570
572
572
572
573
575
A.D. Procopio, G.M. Pontieri
27.1
27.2
27.3
27.3.1
27.3.2
27.3.3
27.4
27.5
27.6
27.6.1
Introduzione
Aspetti qualitativi e quantitativi
della cancerogenesi chimica
Cancerogenesi come processo
multifasico
Iniziazione
Promozione
Meccanismo d’azione degli agenti
promoventi e progressione neoplastica
Cancerogeni diretti ed indiretti
Attivazione metabolica dei
cancerogeni
Cancerogeni genotossici
Idrocarburi aromatici policiclici
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586
587
587
588
589
589
589
590
591
592
Capitolo 28 - Ormoni e tumori
595
575
575
576
577
577
579
581
583
584
584
592
593
593
594
594
594
R.M. Pascale
28.1
Capitolo 27 - Cancerogenesi chimica
e fisica
Amine aromatiche
Composti azoici
Nitrocomposti
Composti alchilanti
27.7 Cancerogeni epigenetici
27.8 Cancerogenesi da agenti fisici
27.8.1 Cancerogenesi da emanazione di radon
27.8.2 Cancerogenesi da radiazioni eccitanti
27.8.3 Cancerogenesi da radiazioni ionizzanti
27.8.4 Cancerogenesi da corpi estranei
27.9 Specie reattive dell’ossigeno
(ROS 5 Reactive Oxygen Species)
nella cancerogenesi
27.10 Prove di cancerogenicità
27.10.1 Prove su animali
27.10.2 Prove su colture cellulari
27.10.3 Prove su microrganismi
Bibliografia essenziale e letture consigliate
27.6.2
27.6.3
27.6.4
27.6.5
Introduzione
28.1.1 Cancerogenesi multifasica ed ormoni
595
596
28.2
Influenza ormonale sullo sviluppo
dei tumori nell’uomo
28.2.1 Tumore mammario e influenza ormonale
Q Vie di produzione degli estrogeni
Q Tumori mammari e antiestrogeni
28.2.2 Tumore prostatico ed influenza ormonale
Q Vie metaboliche degli androgeni
nella prostata
Q Recettori androgenici: funzioni
e regolazione
Q Androgeni e tumore prostatico
Q Tumore prostatico, estrogeni e prolattina
28.2.3 Tumori dell’endometrio ed influenza
ormonale
Q Tumore endometriale tipo 2
28.3 Tumori endocrini
28.3.1 Sindrome endocrina multipla
28.3.2 Alterazioni genetiche e tumori endocrini
sporadici
28.4 Peso corporeo, tumori ed influenza
ormonale
28.4.1 Ormoni steroidei e lipogenesi
28.4.2 Obesità e tumori
28.5 Relazione tra IGF-1, GH e tumori
28.6 Epigenesi, ormoni e tumori
Bibliografia essenziale e letture consigliate
597
597
598
598
599
599
600
600
601
601
602
602
603
603
604
604
604
605
606
607
5/15/15 11:41 AM
Indice generale
Capitolo 29 - Virus oncogeni
e cancerogenesi virale
30.4.4 Relazione tra gli elementi neoplastici
609
A. Faggioni
29.1
29.2
29.2.1
29.2.2
29.2.3
29.2.4
29.2.5
29.2.6
29.3
29.3.1
29.3.2
29.4
29.5
29.6
29.6.1
29.7
Introduzione
Cancerogenesi virale
Interazioni dei virus oncogeni con la
cellula ospite
Virus oncogeni a RNA
Virus oncogeni a DNA e meccanismo
d’azione dei loro oncogèni
Papovavirus
Adenovirus
Poxvirus
Herpesvirus
Virus di Epstein-Barr (EBV) e neoplasie
associate
Human herpesvirus 8 (HHV-8)
Papillomavirus umani (HPV) e tumori
cutanei e dell’apparato ano-genitale
Virus dell’epatite B e C e tumori epatici
Retrovirus e tumori nell’uomo:
la famiglia degli HTLV
HIV e tumori
Conclusioni
609
609
613
614
616
617
620
620
620
620
626
628
630
632
633
634
Capitolo 30 - Leucemie, linfomi
e gammapatie monoclonali
637
E.M. Schiavone†, L. Altucci, V. Sica
30.1
30.2
30.2.1
30.2.2
30.2.3
30.2.4
30.3
30.3.1
30.3.2
30.3.3
30.4
30.4.1
30.4.2
30.4.3
Introduzione alle leucemie
Leucemie acute
Criteri diagnostici
Classificazione delle leucemie acute
Alterazioni molecolari nelle leucemie
mieloidi acute
Alterazioni molecolari nelle
leucemie linfatiche acute (LAL)
Leucemie croniche
Leucemia linfatica cronica a cellule B
(LLC-B)
LLC a cellule T (LLC-T)
Leucemia mieloide cronica
Q Traslocazione t(9;22)(q34;q11)
Q LMC con assenza del cromosoma
Philadelphia
Linfomi
Introduzione
Problema classificativo
Le cellule di linfoma come controparti
neoplastiche di cellule linfoidi B e T normali
02_Tomo1_Indice_generale.indd 23
XXIII
637
638
640
640
641
643
643
643
645
645
646
dei più comuni linfomi e le cellule linfoidi
normali dei vari stadi differenziativi
30.4.5 Dalla conoscenza biologica alla terapia
dei linfomi
30.4.6 Alterazioni molecolari nei linfomi
Q Alterazioni nei Linfomi non-Hodgkin
Q Alterazioni molecolari nel Linfoma
di Hodgkin (LH)
30.5 Gammapatie monoclonali
30.5.1 Generalità
30.5.2 Patologie ematologiche incluse
nelle gammapatie monoclonali
30.5.3 II mieloma multiplo come paradigma
di gammapatia monoclonale
Q Biologia delle cellule mielomatose
Q Quadro clinico e di laboratorio
del mieloma multiplo
30.6 Mielodisplasie
Bibliografia essenziale e letture consigliate
delle cellule neoplastiche
656
657
657
658
658
658
660
660
662
663
A. Bernelli-Zazzera
31.1
Il metabolismo energetico.
Mitocondri e respirazione
31.2 Glicolisi e respirazione come fonti
di energia per la crescita tumorale
31.3 La elevata capacità glicolitica
delle cellule tumorali e le sue basi
molecolari
31.4 Proteine fuori tempo e ormoni
polipeptidici fuori luogo
31.5 Sintesi delle proteine e degli acidi
nucleici
31.6 Le alterne fortune delle poliamine
Bibliografia essenziale e letture consigliate
Capitolo 32 - Immunità e tumori
663
663
665
667
668
668
669
671
A. Mantovani, P. Allavena
32.1
32.1.2
32.1.3
32.1.4
648
655
655
656
Capitolo 31 - Il metabolismo
32.1.1
646
647
647
647
651
Infiammazione, immunità
innata e tumori
Il micro-ambiente infiammatorio
dei tumori
I macrofagi associati ai tumori
Mediatori pro-infiammatori
del micro-ambiente tumorale
Questioni aperte sulla capacità
pro-tumorale dell’infiammazione
671
672
674
675
676
5/15/15 11:41 AM
XXIV Indice generale
32.2
Immunità specifica
676
una teoria fertile
32.2.2 I tumori possono essere riconosciuti
dal sistema immunitario
32.2.3 Risposte immuni contro i tumori
Q Linfociti T
Q Cellule Natural Killer (NK)
676
677
678
678
680
32.3
Meccanismi di sovversione
delle risposte anti-tumorali
32.4 Immunoterapia e terapie
biologiche anti-tumorali
Bibliografia essenziale e letture consigliate
Capitolo 34 - Le basi biologiche
della terapia dei tumori
32.2.1 Sorveglianza immunologica:
L. Frati
34.1
34.2
34.3
34.3.1
34.3.2
681
682
683
Capitolo 33 - Elementi
di epidemiologia dei tumori
685
34.3.3
A.D. Procopio, G.M. Pontieri
33.1
Metodologia epidemiologica
33.1.1 Epidemiologia descrittiva dei tumori
33.1.2 Epidemiologia analitica dei tumori
33.1.3 Epidemiologia molecolare
33.2 Morbosità e mortalità per tumori
33.2.1 Alcuni dati epidemiologici sui tumori
riguardanti l’Italia
Q Incidenza
Q Mortalità
Q Prevalenza
Q Sopravvivenza
33.3 Distribuzione dei tumori per aree
geografiche
33.4 Distribuzione dei tumori per età
33.5 Distribuzione dei tumori per sesso
33.6 Sopravvivenza
33.7 Rischio oncogeno ereditario
33.8 Rischio oncogeno occupazionale
ed ambientale
33.9 Rischio oncogeno alimentare
33.9.1 Aspetto qualitativo
33.9.2 Aspetto quantitativo
33.9.3 Aspetto accidentale
33.10 Altri rischi oncogeni
33.10.1 Il rischio oncogeno voluttuario
33.10.2 Il rischio oncogeno jatrogeno
33.10.3 Il rischio oncogeno infettivo
Bibliografia essenziale e letture consigliate
02_Tomo1_Indice_generale.indd 24
685
685
686
686
687
688
688
689
690
690
34.3.4
691
694
694
695
34.3.5
695
34.4
695
34.4.1
696
697
698
698
699
699
700
700
701
703
34.4.2
Considerazioni preliminari
sulla terapia antitumorale
Strategie generali
Strategie specifiche
Terapia chirurgica
Terapie volte ad eradicare mediante
killing le cellule tumorali
Q Radioterapia
Q Terapia fotodinamica
Q Chemioterapia antiproliferativa
Q Chemioterapia pro-apoptotica
Q Terapia ormonale e anti-recettoriale
Q Immunoterapia e immunomodulazione
Q Ipertermia
Terapie volte a correggere gli errori
genetici delle cellule tumorali
Q Terapia genica
Q Terapia antisenso, RNA interference
e altri meccanismi di inibizione
dell’RNA
Q Terapia sostitutiva con cellule
staminali di midollo osseo
Terapie che interferiscono con proprietà
peculiari del tumore in progressione
e terapia proteomica
Q Terapie differenzianti
Q Terapie antiangiogenetiche
Q Terapie anti-invasione e anti-metastasi
Q Terapia antitumorale mediante farmaci
antinfiammatori (aspirina, inibitori
di NF-kB e HIF-1a)
Q Interferenza con i prodotti
genici specifici del tumore
Chemioprevenzione
Problemi che diminuiscono
l’efficacia delle attuali terapie
Resistenza ai farmaci
Q Aumentata inattivazione dei farmaci
Q Aumentata estrusione dei farmaci
Q Alterato trasporto dei farmaci
Q Guadagno di funzione dei meccanismi
di riparazione del DNA
Q Amplificazione genica di target
di farmaci
Q Cellule staminali tumorali e resistenza
alla chemioterapia e alla radioterapia
Tossicità
703
704
705
705
706
706
707
707
710
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721
721
721
721
721
721
721
721
722
5/20/15 1:41 PM
Indice generale
34.4.3 Effetti collaterali e trattamento
34.4.4 Valutazione dell’efficacia della terapia
722
e follow up
Terapie per il miglioramento
della qualità della vita
nel paziente oncologico
34.5.1 Terapia contro il dolore
34.5.2 Terapia contro nausea e vomito
34.5.3 Terapie contro le complicanze
34.5.4 Terapie delle sindromi paraneoplastiche
34.6 Conclusioni
Bibliografia essenziale e letture consigliate
722
723
723
724
724
724
725
725
Capitolo 35 - Il futuro dell’oncologia
727
35.3.3
35.3.4
35.4
35.4.1
35.4.2
35.4.3
35.4.4
35.5
35.5.1
P.P. Di Fiore
35.2.1
35.2.2
35.2.3
35.2.4
35.3
35.3.1
35.3.2
Introduzione: il futuro dell’oncologia
L’impatto della rivoluzione genomica
sull’oncologia
Next generation sequencing:
la tipizzazione molecolare del tumore
Q Venticinquemila genomi di cancro
Q Mutazioni driver e mutazioni passenger
Next generation sequencing:
la tipizzazione genetica del paziente
Q Il rischio genetico di cancro
Q Il rischio genetico di cancro
e le decisioni mediche
Q La Farmacogenomica
Trascrittomica
Q Gene Discovery
Q Classificazione e stratificazione
di malattie
Q Drug targeting
Proteomica
Q Interattomica
Q Chemical Proteomics
Q Secretomica
L’impatto dell’epigenetica
sull’oncologia
La metilazione del DNA e il cancro
Q Metilazione e demetilazione del DNA
nei processi fisiologici
Q Metilazione e demetilazione del DNA
nei tumori
Le modificazioni degli istoni,
il rimodellamento della cromatina
e il cancro
Q Istoni e nucleosomi
Q Le modificazioni degli istoni
e gli eventi correlati di modificazione
della cromatina
02_Tomo1_Indice_generale.indd 25
750
Q
34.5
35.1
35.2
Il codice istonico (the histone code)
Le alterazioni del macchinario
di modificazione degli istoni nel cancro
miRNA e cancro
Prospettive
Systems Biology
Cos’è bottom-up e cos’è top-down?
Systems Biology Bottom-up
Systems Biology Top-down
Il futuro della Systems Biology
e le prospettive in campo oncologico
L’impatto delle nanotecnologie
sull’oncologia
I punti deboli del tumore
e le nanoparticelle
Q L’effetto EPR
Q Il pH nell’ambiente tumorale
Q Possibilità di targeting tumore-specifico
La “cassetta degli attrezzi”
delle nanotecnologie
Q Liposomi e similaria
Q Nanoparticelle polimeriche
Q Dendrimeri
Q Nanotubi di carbonio
Q Nanoparticelle magnetiche
Il futuro delle nanotecnologie in
biomedicina: potenzialità, limiti e cautele
Q Lo stato attuale e i limiti da superare
Q Le cautele
Q Fantascienza... ma non troppo
Le grandi sfide cliniche
nel futuro dell’oncologia
La terapia farmacologica delle neoplasie:
passato, presente e futuro
Q I farmaci molecolari (targeted drugs)
Q I farmaci molecolari: hope or hype?
Q Il rational drug design
Q Le cellule staminali dei tumori
come bersaglio terapeutico
Prevenire è meglio che combattere
Q La chemioprevenzione
Q I vaccini anti-cancro
Il problema della overdiagnosis nel cancro
Q Studi epidemiologici che indicano
l’esistenza della overdiagnosis
Q Gli screening per l’anticipazione
diagnostica e l’overdiagnosis
Q Come affrontare il problema
dell’overdiagnosis?
Q Il medico e l’overdiagnosis
Q
XXV
727
728
35.5.2
729
730
731
732
732
35.5.3
736
736
738
738
739
740
741
742
742
742
743
745
35.6
35.6.1
35.6.2
745
746
747
748
748
35.6.3
751
752
753
754
755
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763
763
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765
765
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779
780
780
781
781
782
783
5/15/15 11:41 AM
XXVI Indice generale
35.7.3 In cerca di marcatori
35.7
Dalla rivoluzione genomica
alla terapia personalizzata
35.7.1 Quanto veramente conosciamo
della biologia e della biologia molecolare
dei tumori?
Q Il tumore a livello della singola cellula
tumorale
Q L’eterogeneità dei tumori
Q La tirannide della genetica
35.7.2 In cerca di farmaci
Q Scarsità di targets e di farmaci
Q Evoluzione molecolare del tumore
e resistenza ai farmaci
Q Efficacia (e tossicità) delle targeted drugs
Q Quali prospettive di miglioramento?
784
Q
Q
Q
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788
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Ripensare i trial clinici in oncologia
789
Analisi multiplexed dei markers
791
CLIA (Clinical Laboratory Improvement
Amendments) e rimborsabilità
dei tests genomici
792
35.7.4 Guardando con gli occhi del paziente
Q
Q
Q
Il paziente come “partner”
La protezione dell’identità genomica
Il costo delle targeted drugs
e il rischio di disparità di trattamento
793
793
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Test di autovalutazione
T-1
Indice analitico
I-1
Indice dei capitoli
TOMO SECONDO
Capitolo 36 - Fisiopatologia della
Capitolo 41 - Fisiopatologia generale
termoregolazione: ipertermie e febbre
del surrene
L. Frati
G.M. Pontieri
Capitolo 37 - Introduzione allo studio
della fisiopatologia generale del sistema
endocrino
Capitolo 42 - Fisiopatologia generale
del testicolo
I. Screpanti, E. Ferretti
A. Messina
Capitolo 38 - Il sistema integrato
Capitolo 43 - Fisiopatologia generale
ipotalamo-ipofisario
dell’ovaio
I. Screpanti, E. Ferretti
A. Messina
Capitolo 39 - Aspetti generali
Capitolo 44 - Disordini della
della patologia e fisiopatologia tiroidea
G. Palumbo
Capitolo 40 - Ormoni calciotropici
differenziazione sessuale
A. Messina
e aspetti fisiopatologici dell’omeostasi
del calcio e fosforo
Capitolo 45 - Fisiopatologia
G. Palumbo
G. Cairo
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del metabolismo dei carboidrati
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Indice generale
Capitolo 46 - Fisiopatologia
Capitolo 58 - Fisiopatologia generale
del metabolismo dei lipidi
del circolo e del sistema vasale
G. Cairo, S. Recalcati
M.A. Russo
Capitolo 47 - Fisiopatologia
Capitolo 59 - Fisiopatologia generale
del metabolismo degli aminoacidi
G. Cairo
Capitolo 48 - Alterazioni
del metabolismo delle purine e pirimidine
G. Cairo
XXVII
del cuore
P.P. Gazzaniga†, M.A. Russo
Capitolo 60 - Fisiopatologia degli organi
emopoietici e del sangue
V. Sica
Capitolo 49 - Fisiopatologia
del metabolismo dell’eme
Capitolo 61 - Patologia dell’emostasi
G. Cairo, S. Recalcati
M.A. Russo
Capitolo 50 - Fisiopatologia
del metabolismo del ferro
G. Cairo, S. Recalcati
Capitolo 51 - Alterazioni del bilancio
idroelettrolitico
G.M. Pontieri, R. Misasi
Capitolo 52 - Alterazioni dell’equilibrio
Capitolo 62 - Patologia generale
del tessuto muscolare scheletrico
U. Carraro, M. Sandri, S. Zampieri
Capitolo 63 - Fisiopatologia generale
respiratoria
A. Paolicchi
acido-base
Capitolo 64 - Principali aspetti
G.M. Pontieri, R. Misasi
di fisiopatologia generale del rene
Capitolo 53 - L’edema
M.P. Viola Magni
G.M. Pontieri, R. Misasi
Capitolo 65 - Principali aspetti
Capitolo 54 - Il diabete mellito
di fisiopatologia generale
dell’apparato digerente
A. Cama, R. Muraro
M. P. Viola Magni
Capitolo 55 - Obesità
A. Cama, G. Cama
Capitolo 66 - Principali aspetti
Capitolo 56 - La fisiopatologia
di fisiopatologia generale del fegato
e delle vie biliari
delle cellule endoteliali
M. P. Viola Magni
E. Dejana
Capitolo 57 - Aterosclerosi
E. Dejana
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Test di autovalutazione
Indice analitico cumulativo dei Tomi I e II
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