Patologia generale
Prof.ssa Barbara Batetta
Lezione 19
15 novembre 2012
Enrica Maria Puddu
Consideriamo le malattie mendeliane. Cosa vuol dire mendeliane? Vuol dire che naturalmente nella loro
trasmissione riconoscono dei meccanismi mendeliani. Quindi significa che ci saranno dei geni che saranno
autosomici, dunque presenti nei cromosomi somatici, e si trasmettono con carattere dominante, e
viceversa avremo le malattie dovute a mutazioni di geni che sono trasmessi in maniera recessiva, per cui
significa che se determinano malattia questa sarà presente allo stato di omozigote, cioè quando entrambi i
geni sono mutati. Esattamente come nell’espressione di qualsiasi carattere, tenendo presente però che sia
nell’omozigote dominante sia nel recessivo ci sono una penetranza e un’ espressività che devono essere
considerate. Avremo poi delle malattie legate al sesso quindi dovute a geni che si trovano nell’ X.
Scorreremo velocemente queste malattie.
La maggior parte delle malattie dell’uomo, soprattutto quelle degenerative, riconoscono molto spesso una
componente genetica, ma questa non determina il fatto che l’individuo sarà malato. Una malattia genetica
si sviluppa, per esempio la G6PD carenza che non dipende da fattori ambientali ma da fattori genetici e se
non volete che il paziente vada in crisi emolitica dovete assolutamente dirgli di non mangiare le fave, di non
assumere certi farmaci, ecc. perché nasce G6PD carente (non fabico). Vedrete che ci sono delle differenze
tra il fabico, che è il nostro G6PD carente e la G6PD carenza che è una malattia ubiquitaria, che presenta
quindi delle differenze, il favismo è una delle tante varianti.
La maggior parte delle patologie riconoscono dal punto di vista genetico una predisposizione. Cosa vuol
dire predisposizione in termini scientifici? Che il soggetto, per questioni genetiche, per polimorfismi
particolari, ha un rischio di ammalarsi di una patologia che è superiore a quello della popolazione che non
ha quella caratteristica. Se io per esempio ho la predisposizione ad ammalarmi di diabete di tipo 2 ed
ingrasso, mi sono data il colpo di grazia, perché l’obesità, soprattutto se c’è predisposizione, determina una
alterazione della glicemia e del metabolismo tale che mi fa ammalare, però sono subentrati dei fattori
ambientali.
Ci sono tante malattie dove la componente ambientale agisce sulla componente genetica, queste sono
delle patologie multifattoriali, e ricordate che queste sono le patologie in effetti più diffuse. Quando faremo
le patologie metaboliche da cui dipendono le patologie croniche vedrete che la componente multifattoriale
è assolutamente importante, tutta una serie di fattori ambientali che agiscono su un background genetico
con magari un rischio aumentato.
PATOLOGIE AUTOSOMICHE DOMINANTI
Vediamo di esaminare velocemente le patologie ereditarie di tipo autosomico dominante. Un gene si dice
dominante quando il fenotipo patologico è presente in tutta la generazione F1, basta anche allo stato
eterozigote. Naturalmente la differenza nella trasmissione dipenderà dal fatto che il genitore che ha quel
gene sia omozigote o eterozigote. Se è omozigote tutti i figli saranno malati, se è eterozigote il 50% dei figli
potrà nascere sano perché ha anche un gene che è recessivo, ma che può segregare e far parte poi del
corredo genetico di un figlio. Non sono moltissime le patologie che hanno questo tipo di dominanza,
spesso capita che le patologie dominanti portino a non possibilità di riprodursi. Mentre, proprio per il tipo
di trasmissione, sono molto più diffuse le patologie ereditarie legate a mutazioni di geni recessivi e, perché
si manifesti la malattia, questa deve essere presente allo stato omozigote. Perché pensate fossero
assolutamente vietati i matrimoni tra consanguinei? Perché si temeva la possibilità di segregazione di
caratteri patologici. Erroneamente tuttavia si pensava che potessero nascere dei figli “scemi”.
Le malattie a trasmissione autosomica dominante sono molto spesso collagenopatie. Quando abbiamo
studiato tutte le molecole della matrice extracellulare abbiamo dato una grande enfasi a queste proteine
per i ruoli molteplici che possiedono, non solo di sostegno o di struttura, ma esse condizionano anche
l’attività delle cellule nelle diverse circostanze.
Cosa succede nelle patologie che riguardano queste molecole? Se c’è un danno all’ impalcatura di sostegno
si hanno dei grossi problemi. Per quanto si riconoscano diverse forme di collagenopatia le implicazioni sono
diverse come: estremo nanismo, condrodisplasia notevole, fragilità ossea con osteoporosi, problemi a
carico della dentinogenesi, sordità (anomalie strutturali, fratture della catena degli ossicini), lassità della
cute e dei legamenti, lassità articolare variabile e problemi sotto carico. A proposito di questo ultimo
aspetto guardate nell’immagine come si sono ridotte le ossa.
Consideriamo un’altra proteine della matrice extracellulare: l’elastina. Questa è la Sindrome di Ehlers
Danlos con iperelasticità della cute e iperestensibilità delle articolazioni. Questa distensione a cosa può
portare? A distensione dei tessuti che però vuol dire assottigliamento, vuol dire aumento della fragilità e
guardate qual è la causa frequente di morte di questi soggetti, a parte rottura del colon e degli organi
viscerali, tendenza ad avere aneurismi, cioè la dilatazione delle arterie con tutto ciò che ne consegue:
dilatazione, assottigliamento delle pareti, basta un incavo e un aumento della pressione che queste
possono rompersi. È un’eventualità molto frequente ogniqualvolta si abbia un aumento dello stress, un
eccesso di lavoro su quell’arteria. Naturalmente è difficile che questi soggetti possano procreare, infatti il
loro utero non può affrontare una gravidanza perché si rompe molto facilmente.
Guardate invece questa epidermolisi bollosa: questi bambini sono chiamati bambini a farfalla, sembrano
praticamente ustionati. Qui è rappresentata una gamba, ma sono così lungo tutto il corpo.
Anche qui altri difetti del collagene, però come potete immaginare il problema è specificamente a livello di
epidermide e infatti abbiamo difetto del collageno VII che praticamente ancora l’epidermide al derma e
quindi si ha una tendenza al distacco. Anche qui abbiamo una variabilità: casi mortali fin dalla primissima
infanzia e altri sopravvivono. Però potete immaginare che non sia una vita facile quella di questi soggetti.
Ora parliamo di un’altra patologia: l’ipercolesterolemia familiare. Come dice il termine c’è qualcosa di
genetico che determina la malattia. In questa patologia esiste una mutazione a livello del recettore per le
LDL.
Le LDL trasportano il colesterolo dal fegato alla periferia, per cui danno colesterolo alle cellule. Le LDL
possiedono una apolipoproteina che è l’apoB100 per la quale le cellule possiedono un recettore che
consente il riconoscimento, ed è attraverso il meccanismo di riconoscimento che le lipoproteine vengono
inglobate, distrutte e il colesterolo viene messo a disposizione della cellula.
Qui abbiamo mutazioni a carico del gene del recettore per le LDL che sta nel cromosoma 19.
Cosa può succedere se il soggetto ha l’ipercolesterolemia familiare allo stato omozigote? Innanzitutto tutti i
figli manifesteranno la malattia, però bisogna sapere come sarà la moglie per vedere se i figli saranno
omozigoti o eterozigoti. Dunque, per quanto dominante sia, faremo un distinguo tra eterozigote e
omozigote. Dal punto di vista metabolico questi soggetti (omozigoti) hanno la malattia, ma più grave: sono
ipercolesterolemici perché, non potendo le cellule prendere il colesterolo per utilizzarlo, questo resta a
livello plasmatico. Una volta che rimane a livello plasmatico, e in questi soggetti può raggiungere livelli
elevatissimi, chi deve eliminare questo colesterolo? I macrofagi della parete arteriosa. E questi sono in
grado di smaltirlo dandolo poi alle HDL? No, si “infarciscono”, non ce la fanno, “rigurgitano” colesterolo e
ovviamente daranno luogo alla patologia aterosclerotica perché le cellule periferiche non lo usano, i
macrofagi tentano di eliminare l’eccesso, però, come abbiamo segnalato all’inizio delle nostre lezioni, ogni
eccesso che permane è vero che da luogo ad un adattamento iniziale, ma poi evolve verso la patologia.
Quindi qui manca il recettore per le LDL, il colesterolo sta in circolo e può raggiungere anche livelli di 800
mg/dl. La malattia allo stato omozigote è più grave. Allora, perché allo stato eterozigote i soggetti anziché
800 ne hanno 300 e 400 mg/dl? Perché c’è un gene che esprime comunque un recettore per cui questo
sarà presente per metà. Non ce la farà comunque, però riesce a ridurre a metà l’ipercolesterolemia.
Ovviamente non significa che i soggetti ipercolesterolemici con una forma eterozigote stiano bene. Quelli
omozigoti possono morire anche entro i 10 anni con severe forme di aterosclerosi, non si riesce a risolvere
con le statine e soprattutto non ce la fanno con la plasmaferesi, si risolve solo col trapianto di fegato.
Invece i soggetti che hanno la forma eterozigote ogni 15 giorni vanno in centri specializzati e “lavano via”
tutto questo eccesso di LDL, questo consente una sopravvivenza molto superiore.
Prima si moriva entro i 10 anni (omozigoti) ma anche con il trapianto di fegato si muore molto giovani per la
patologia aterosclerotica. Questo vi dice che il colesterolo di per sé è causa della patologia aterosclerotica
perché il soggetto non è iperteso, non fuma due pacchetti di sigarette, non ha abbondato di libagioni
peccaminose, tipo il panino del “caddozzone”, è un bambino di 10 o 12 anni che è morto perché aveva i
livelli di colesterolo altissimi. Mentre i soggetti che hanno la forma eterozigote sopravvivono molto di più e
poi ci sono delle strategie che consentono di allungare ulteriormente la vita.
Domanda: la plasmaferesi va fatta dai soggetti eterozigoti o omozigoti? Risposta: si fa negli eterozigoti. Si
fa anche per gli omozigoti, ma questi hanno livelli di colesterolo di 800 mg/dl. Gli eterozigoti per un po’
riescono a sopravvivere, poi si danno delle statine che riducono la sintesi epatica. Con la plasmaferesi c’è
una pulizia periodica. Per gli omozigoti la plasmaferesi non basta, in questi soggetti si fa anche in età molto
giovane un trapianto di fegato. Il vantaggio di questa situazione è che gli omozigoti sono molto più rari. Una
coppia costituita da due eterozigoti che dà luogo a un bambino omozigote è una cosa molto rara anche
perché gli eterozigoti sanno di essere ipercolesterolemici. Chiaramente non è detto che nascano bambini
omozigoti. Esattamente come nella talassemia, che è un problema simile, ci sono genitori che pur essendo
entrambi portatori hanno sei figli tutti sani, nonostante la probabilità lavori diversamente. Ma ogni volta
che una coppia ha un figlio si rimette in gioco tutto, per cui ovviamente è casuale, tant’è vero che quando
era diffusa la patologia talassemica esistevano le coppie fortunate che avevano figli sani o al limite
portatori, e altri sfortunati con tre figli e tutti malati.
Altre patologie: Corea di Huntigton che non è così poco rappresentata, sono presenti disordini degenerativi
mentali e perdita progressiva di abilità mentali e fisiche. Tripletta CAG ripetuta almeno 40 volte. Anche qui
il test è genetico, così come quello dell’ipercolesterolemia e della talassemia, e come vedremo esistono dei
test biochimici nel caso in cui nella famiglia vi sia il rischio di essere portatori di qualche malattia,
naturalmente non solo autosomica dominante ma anche autosomica recessiva, come succede nella
talassemia.
PATOLOGIE AUTOSOMICHE RECESSIVE
Andiamo a vedere le patologie autosomiche recessive: la malattia si manifesta nel caso di omozigosi. Il
problema qual è? Esiste un portatore sano. Il fatto che il sano sia un portatore suggerisce che noi possiamo
riconoscere innanzitutto il portatore perché ha dei caratteri che lo contraddistinguono dalla persona sana
e, in caso di concepimento, ci consente di sapere su quali prodotti del concepimento dobbiamo fare esami
speciali o meno. Naturalmente se una coppia lo ritiene opportuno, non tutte le coppie infatti si
sottopongono a test.
Vedete altre patologie ereditarie di tipo recessivo: l’albinismo è una di queste. Le patologie che hanno
questo tipo di trasmissione sono le più frequenti. Questa patologia è caratterizzata dall’assenza di un
enzima che metabolizza la tirosina e porta ad assenza di pigmento su pelle, capelli e occhi. Quando viene
eseguito questo esame? Naturalmente su coppie che hanno dei figli albini, altrimenti non si penserebbe
mai di inserire questo esame nella routine come invece si fa per la talassemia e altre indagini prenatali.
Questa è la via metabolica (slide)
Un’altra patologia autosomica recessiva è la beta talassemia. Come vedrete in fisiopatologia esistono due
tipi di talassemia, la beta talassemia e l’alfa talassemia, a seconda delle catene che riconoscono la
mutazione. La differenza tra beta e alfa è che nella beta talassemia basta una mutazione per avere un
soggetto portatore, mentre se riguarda entrambi i geni abbiamo la malattia, anche se dobbiamo
distinguere vari gradi, l’anemia di Cooley è la forma più grave. Nell’alfa talassemia perché si arrivi
all’eventualità clinica più grave, che è la perdita del bambino durante la gravidanza, la mutazione deve
riguardare 4 geni e non 2. Di questo parleremo nella fisiopatologia.
Altra patologia di tipo autosomico recessivo è l’anemia falciforme. Questa non porta a formazione di
catene monche come succedeva nella talassemia dove non si porta a termine la produzione del globulo
rosso che non viene messo in circolo e precipita a livello midollare. Qui si porta a termine ma è una catena
alterata perché abbiamo una sostituzione aminoacidica, abbiamo una mutazione puntiforme che porta ad
una alterazione della struttura della catena. Questi globuli rossi sono molto più suscettibili alle condizioni di
ipossia, visibili anche sotto il vetrino dato che assumono subito la caratteristica forma a falce, ma si possono
evidenziare anche le zone dove c’è ipossia a livello microcircolatorio, ecc. Anche per questo esiste il test
prenatale.
MALATTIE EREDITARIE LEGATE AL SESSO
Malattie ereditarie legate al sesso. Cosa vuol dire? Vuol dire che sono dovute a mutazioni presenti sull’ X
materna, per cui per definizione abbiamo una trasmissione che colpisce principalmente il maschio perché
questo ha solo una X che è di origine materna. Per cui se la madre trasmette l’X mutata il figlio sarà malato.
La G6PD carenza è un esempio di questa trasmissione. È ovvio che se il padre è G6PD carente e la madre è
eterozigote, l’omozigosi potrà colpire anche la bambina che sarà carente totale.
Un’altra patologia è la sindrome del cromosoma X fragile. Abbiamo già accennato la scorsa volta che una
situazione abbastanza frequente è la possibilità che in una famiglia di soggetti assolutamente intelligenti,
“svegli”, nasca un bambino poco dotato dal punto di vista intellettuale. C’erano molte condizioni a cui
veniva attribuito questo ritardo, per esempio la meningite. È una forma recessiva e potete notare che
colpisce un numero di maschi abbastanza importante: 1/1200, che è una frequenza abbastanza elevata. Le
femmine sono invece eterozigoti in un gran numero di casi: 1/300. La gravità dipende dall’ alterazione di
un gene (FMR-1) che contiene delle ripetizioni della tripletta CGG che codifica per la glicina. In questa sede
possiamo avere una ripetizione che può essere anche fisiologica (fino a 55 volte) ma che, se ripetuta oltre le
200 volte, può portare a patologia: più è ripetuta, più il bambino avrà dei problemi, come diversi livelli di
deficienza mentale che si accompagnano a ritardi nello sviluppo e nel linguaggio. Fino a 50, come abbiamo
detto, è normale, parliamo di premutazione da 50 a 200, anche se la figlia della donna che mostra una
premutazione tende ad avere più triplette ripetute della madre, quindi è una condizione che ad un certo
punto si può sviluppare a livello generazionale.
Perché si dice X fragile? Perché quando si va a studiare in laboratorio questo si piega immediatamente, c’è
una strozzatura esattamente laddove è contenuto il gene.
Questo bambino è abbastanza caratteristico, ma potrebbe anche essere il viso di un bambino normodotato
anche perché vi sono altri fattori come quelli razziali che influenzano, per esempio, l’altezza della fronte e
altre caratteristiche, non bisogna dunque avere un atteggiamento lombrosiano. Questo bambino presenta
fronte prominente, faccia lunga, orecchie grandi che, associati a testicoli grandi, a prolasso della valvola
mitralica e a lassità eccessiva delle articolazioni, possono avviare un processo diagnostico senza però
spaventare i genitori.
Altra patologia legata all’X è l’emofilia. Anche questa colpisce prevalentemente i maschi con una frequenza
di 1/10000 per quanto riguarda l’emofilia A, ma vedete che esiste anche l’emofilia B. Anche di questa
abbiamo vari gradi di mutazione e, di conseguenza, di danno nella carenza del fattore della coagulazione:
per cui possiamo avere delle forme molto lievi in cui il soggetto non si accorge di avere la malattia e delle
forme molto gravi che condizionano la vita del paziente che deve assumere degli emoderivati
costantemente. Sapete che l’emofilia era molto diffusa soprattutto nelle case reali, risale alla Regina
Vittoria ma poi ha colpito la casa reale dei Romanov. Ciò era causato dal fatto che per ragioni di territori,
per accrescere e consolidare le varie potenze, c’era l’abitudine di far sposare gli eredi fra le varie famiglie, di
conseguenza dalla Regina Vittoria la malattia si è estesa anche in Russia. La famiglia Romanov non ha
lasciato discendenti perché è stata trucidata.
Altre patologie: le enzimopatie. Esse consistono nella carenza di un enzima. Cosa fa l’enzima per
definizione? Catalizza una reazione. Molto spesso essi a livello cellulare sono coinvolti nella demolizione di
molecole per cui partecipano al ricambio e al turnover delle cellule. La mancanza di questi enzimi che
intervengono appunto nella demolizione di macromolecole porta all’accumulo di tali molecole laddove
sono normalmente presenti. Qui ne è elencata una serie, non vi chiederò il nome di queste patologie, però
quello che dovete ricordare è che se queste molecole si accumulano a livello di tessuto nervoso è ovvio che
l’enzimopatia sarà accompagnata da seri danni a carico del sistema nervoso. Esempio: se abbiamo una
glicogenopatia accompagnata da deficit di un enzima che interviene nella via della glicogenolisi, avremo
accumulo di molecole di glicogeno, il quale normalmente non si può accumulare oltre una certa
percentuale, altrimenti si ha una malattia da accumulo che porta ad infiammazione, che porta alla fibrosi,
che porta alla cirrosi a livello epatico. L’altro tessuto che in presenza di una patologia che riguarda il
metabolismo del glicogeno può essere danneggiato è il muscolo. Ci possono infatti essere problemi di
miastenia, debolezza e degenerazione.
