Insufficienza multiorgano da massiva ingestione volontaria di

Insufficienza multiorgano da massiva ingestione volontaria di Levotiroxina: case report
NEFROLOGO
IN
CORSIA
Insufficienza multiorgano da massiva
ingestione volontaria di Levotiroxina: case
report
A. Mudoni
Mudoni, F. Caccetta, M. Caroppo, F. Musio, A. Accogli, M.D. Zacheo, M.D. Burzo, V. Nuzzo
U.O di Nefrologia e Dialisi A.O “Card. G. Panico“ - Tricase (Le)
Corrispondenza a: Dott.ssa Anna Mudoni; U.O. Nefrologia e Dialisi A.O “Card. G. Panico“ Via San Pio X,4 73039
Tricase (Le); Mail: [email protected]
Abstract
La levotiroxina è il farmaco di scelta prescritto in tutto il mondo per il trattamento dell’ipotiroidismo.
L’esatto dosaggio giornaliero, la modalità di assunzione e la refrattarietà alla terapia sono tuttóra oggetto
di discussione. L’intossicazione da levotiroxina nell’adulto è rara e si presenta con complicazioni severe;
al contrario è molto frequente in età pediatrica ed ha un decorso benigno.
Riportiamo la storia di una donna di 56 anni, giunta in Pronto Soccorso dopo ingestione di dosi massive di
levotiroxina, con importanti disturbi a carico del sistema cardiovascolare e nervoso centrale, grave disidratazione ed insufficienza renale acuta, tanto da rendere necessario il ricovero in Rianimazione.
In assenza di un trattamento specifico è stata utilizzata la plasmaferesi con buoni risultati nonostante un
severo quadro clinico con importanti complicazioni.
Le applicazioni cliniche della plasmaferesi sono in crescente aumento e, riteniamo, possa essere un importante mezzo per il trattamento delle forme acute e severe di tireotossicosi dovute ad intossicazione da
Levotiroxina.
Parole chiave: insufficienza renale acuta, intossicazione, plasmaferesi
Multi-organ failure after massive Levothyroxine ingestion: case report
Levothyroxine is the drug of choice prescribed worldwide for the treatment of Hypothyroidism. The exact
daily dosage, mode of consumption and refractoriness to therapy are still subject of discussion. The intoxication with levothyroxine is rare and with severe complications in adults; on the contrary, high prevalence and benign course is observed in pediatric age.
We report the case of a 56 year-old woman, presented to the emergency department after intentional ingestion of massive levothyroxine overdose , with acute renal failure, severe disturbances of cardiovascular
and central nervous system, that required intensive care support.
In absence of a specific treatment, plasmapheresis has been used with good results, despite important
clinical complications.
In fact the clinical applications of plasmapheresis are rapidly increasing in number and scope: the plasmapheresis appears to be a very important tool for the treatment of acute and severe forms of thyrotoxicosis
due to l-thyroxine intoxication.
Key words: levothyroxine, acute renal failure, intoxication, plasmapheresis
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Introduzione
L’ipotiroidismo rappresenta una patologia di frequente riscontro clinico e la levotiroxina
sodica (Ls,) è il farmaco di elezione prescritto nel trattamento a lungo termine. La levotiroxina (Figura 1) è l’isomero levogiro della tiroxina (T4), aminoacido contenente iodio incorporato in una glicoproteina: la tireoglobulina. Il trattamento ormonale con levotiroxina
è una terapia “sostitutiva”, in genere ben tollerata e, a dosaggi adeguati, priva di particolari
effetti collaterali. Un’attenta regolazione del dosaggio di tale farmaco è il requisito essenziale per la risposta terapeutica in ragione della peculiarità della molecola in termini di concentrazione ematica, profilo farmacocinetico, bioequivalenza e assorbimento [1]
[1]. Infatti la
dose esatta, la modalità di assunzione e la refrattarietà al trattamento sono ancora oggi oggetto di dibattito e l’esperienza clinica evidenzia una notevole complessità nel raggiungimento di una oculata integrazione tra le caratteristiche del farmaco e quelle del paziente.
La Ls va somministrata per via orale preferibilmente al mattino, a digiuno. Il suo assorbimento è influenzato da alcuni cibi (caffè, fibre alimentari) oltre che da malattie (celiachia,
intolleranze al lattosio, infezioni da Helicobacter pylori) e da farmaci (potrebbe interagire
con ipoglicemizzanti e derivati cumarinici; e l’effetto terapeutico potrebbe essere alterato
dall’assunzione di colestiramina, solfato ferroso, sucralfato, ferro, calcio carbonato, inibitori
di pompa, antiacidi contenente alluminio, antiepilettici, barbiturici, estrogeni e raloxifene).
Viene assorbita a livello gastro-intestinale (60-80% della dose totale assunta con un picco
massimo tra 30 e 60 minuti), si lega per il 99.97 % ad una proteina plasmatica specifica (Tirosyne Binding Globulin) e alla pre-albumina; solo lo 0.03% è presente in forma libera. Viene
metabolizzata nel fegato e nei reni e in seguito a processi di deionizzazione viene parzialmente convertita in triiiodotironina e triiodotironina inversa che rappresenta il metabolita
inattivo ed esplica la sua azione con il legame a recettori T3. Viene poi nel fegato coniugata
Figura 1.
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con acido glucuronico e solforico ed escreta con la bile. Subisce, inoltre un ricircolo enteroepatico e circa il 20-40% della dose somministrata viene eliminata con le feci. L’emivita è
di 6-7 giorni negli eutiroidei, aumenta fino a 10 giorni nell’ipotiroidismo e diminuisce fino a
3 nell’ipertiroidismo [2] (full text).
Case report
Descriviamo il caso clinico di una donna di 56 anni, affetta da sindrome depressiva ed ipotiroidismo, in trattamento con Ls (50 mcg/die) da circa tre anni, che ha sviluppato un quadro
drammatico di insufficienza multiorgano dopo assunzione volontaria di dosi massive di Ls
(2000-2500 mcg in 6-7 giorni). Giungeva in Pronto Soccorso per epigastralgia e vomito da
alcuni giorni con progressivo decadimento delle condizioni generali. Veniva ricoverata in
Medicina per severa disidratazione, squilibrio elettrolitico, oliguria, ipotensione e stato soporoso e, dopo poche ore, veniva trasferita in Rianimazione per peggioramento dello stato
di coscienza. La paziente all'ingresso si presentava in coma (Glasgow coma scale 9), emodinamicamente instabile (PA 80/65 mmHg), tachicardica (Fc 115 b/min), con midriasi fissa ed
oligoanurica.
Gli esami ematochimici mettevano in evidenza ipertiroidismo: FT3 1.87 pg/ml (v.n.2.5-4.0),
FT4 43.6 pg/ml (v.n.5.4-12.40), TSH 0.50 mcU/ml (v.n.0.250-4.200); alterati indici di funzionalità epatica: GOT 9491 U/L (v.n. 1-35), GPT 12718 U/L (v.n 12-40), bilirubina totale 4.2 mg/
dl (v.n. 0.40-1.40), diretta 2.22 mg/dl, attività Protrombinica 34%, ammoniemia 108 mcg/
dl (v.n. 16-60); insufficienza renale: creatinina 4.56 mg/dl, uricemia 10.7 mg/dl, con iposodiemia 125 mEq/L ed ipopotassiemia 2.9 mEq/L; ferritina 3306 ng/ml; D-Dimeri 6893 (v.n.<
450); P.C.R. 8.76 mg/dl. Diuresi 100 cc, urine ipercromiche, proteinuria 300 mg/dl, microematuria.
Negativi i test virali per epatite A, B e C, Citomegalovirus, Epstein-Barr virus, autoanticorpi
antinucleo, antimitocondrio, antimicrosomi epatici e renali.
L’Rx torace metteva in evidenza accentuazione del disegno interstiziale, non lesioni parenchimali, falda di versamento pleurico basale bilaterale (Figura 2).
Ecografia addome e TC encefalo negativi.
I parametri vitali sono stati monitorati ogni 4 ore e i livelli ormonali, la funzionalità renale
ed epatica ogni 24 ore.
Iniziata prontamente terapia infusionale e con amine vasoattive (Dopamina 4 ɣ/Kg/min)
per stabilizzare il quadro emodinamico e correggere lo squilibrio elettrolitico, la paziente
veniva sottoposta precocemente a due sedute di plasmaferesi terapeutica (Tabella 1) con riduzione dei valori di funzionalità tiroidea come evidente nella Tabella 2.
Persistendo l’oligoanuria la paziente veniva sottoposta a trattamento sostitutivo continuo
in CVVHDF in Rianimazione. Durante la degenza, per la comparsa di febbre con emocoltura
positiva per Candida veniva sottoposta a terapia con Fluconazolo 400 mg/die per 7 giorni
con beneficio. Nei giorni seguenti, in seguito al graduale miglioramento delle condizioni generali con recupero soddisfacente del quadro neurologico, la paziente veniva trasferita in
Nefrologia, dove ha continuato trattamento emodialitico in HDF-on line. Dopo otto giorni
si assisteva alla ripresa della diuresi con netto miglioramento clinico e laboratoristico e nei
giorni successivi alla normalizzazione della funzione epatica e renale come riportato nella
Tabella 3.
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Figura 2.
Tabella 1. Report Plasmaferesi Terapeutica
Dati paziente
Dati procedura
Peso 50 Kg
Flusso sangue
60 ml/min
Hct 32 %
Volume plasmatico stimato [0.065 x peso corporeo(Kg) x (1-ematocrito)]
3350 ml
PT 24%
Volume plasma processato
2300 ml
PT INR 2.32
Volume sangue intero processato
4500 ml
aPTT ratio 0.99
ACD infuso
398 ml
Calcio gluconato
2 fl
Sostituzione con plasma fresco
2200 ml
Tabella 2. Evoluzione della concentrazione sierica di FT3, FT4 e TSH dopo overdose
Valori di riferimento 1°g
2°g
4°g
5°g
6°g
10°g
FT3 (2.5-4 pg/ml)
1.87
1.69
1.49
1.49
1.66
1.8
FT4 (5.4-12.40)
43.60
22.40
19.1
8.5
8.5
4.8
TSH (0.250-4200)
0.570
0.200
0.360
0.360
4.300
g= giornata di ricovero
FT3 = triiodotironina
FT4 = tiroxina
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Discussione
La maggior parte dei casi di sovradosaggio di Ls descritti in letteratura sono riferiti all’età
pediatrica ed hanno un decorso benigno [3] (full text). Si presentano, in genere, senza
alcuna sintomatologia o con febbre, tachicardia, ipertensione e/o irritabilità.
Al contrario, nell’adulto i dati in letteratura sono molto scarsi, l’assunzione è volontaria, a
scopo suicida, e i sintomi sono molto più severi.
La sintomatologia è varia, in relazione alla dose ingerita, da iniziali segni di ipertiroidismo
(insonnia, nervosismo, irritabilità, tremori, incremento della temperatura corporea, ipertensione arteriosa, tachicardia), alla crisi tireotossica conclamata (psicosi, convulsioni,
coma, aritmie e insufficienza cardiaca), all’ipertemia maligna, al danno epatico sino alla
tempesta tiroidea.
La dose tossica non è chiara e, pertanto, è importante il monitoraggio clinico e dei dosaggi
ormonali per decidere la strategia terapeutica e valutare la prognosi [4]
[4].
Il management dei casi di intossicazione da Ls prevede l’utilizzo di una serie di misure terapeutiche diverse, che, a seconda delle manifestazioni cliniche, comprendono la lavanda
gastrica (nelle prime ore dall’ingestione) e l’uso di farmaci (carbone attivo, colestiramina,
beta bloccanti, steroidi) riservando le procedure invasive, quali emoperfusione con filtro a
carbone e plasmaferesi, ai casi di severa compromissione multiorgano come riportato nella
Tabella 4 [5] [6] (full text) [7]
[7].
In realtà, pur non essendoci linee guida per la gestione dei casi di intossicazione da Ls
nell’adulto [8]
[8], in letteratura viene descritto l’utilizzo di farmaci betabloccanti (propanololo
1-2 mg/kg/die) in presenza di tachicardia, steroidi (prednisone 2.8 mg/kg/die) e propiltiouracile (5-7 mg/kg/die), che riducono la conversione di tiroxina a triiodotironina, in associazione ai betabloccanti nei pazienti con sintomi più severi [9]
[9].
De Luis et al. [10]
[10], descrivendo un tentativo di suicidio di una donna di 26 anni, sottolineano
la potenziale utilità, in termini di beneficio e bassa incidenza di effetti collaterali, della colestiramina (4 grammi ogni 8 ore per os), una resina a scambio anionico che lega le iodotironine e riduce l assorbimento della levotiroxina.
Sola et al. [11] hanno illustrato il caso di una giovane donna con massiccia intossicazione accidentale di triiodotironina, 1000 volte la solita dose terapeutica per 8 giorni, associata ad
importanti disturbi del sistema cardiovascolare e nervosocentrale, tanto da rendere necessario il ricovero in terapia intensiva. In assenza di untrattamento specifico, la paziente fu
Tabella 3. Diuresi ed Indici di funzionalità epatica e renale durante la degenza
Giorni di degenza 1°g
2°g
3°g
4°g
5°g
6°g
7°g
8°g
9∞g 10°g 16°g
GOT (U/L)
9491
2491
1740
448
212
147
94
101
76
62
40
GPT (U/L)
1271
6682
5517
2168
1505
1393
796
589
407
111
35
112
104
87
127
244
193
181
163
123
54
ɣGT (U/L)
Giorni di degenza 1°g
2°g
3°g
4°g
5°g
6°g
7°g
8°g
9°g
10°g
15°g
20°g
Azotemia mg/dl
97
133
128
72
84
121
99
100
102
107
67
40
Creatinina mg/dl
3.4
4.56
4.38
2.24
3.64
5.19
5.0
4.8
4.63
3.23
1.7
0.9
Diuresi cc/24 h
200
100
50
400
480
500
500
1100
2000
3000
3500
1800
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Tabella 4. Intossicazione da levotiroxina: opzioni di trattamento
Trattamento
Indicazione e/o azione
Effetti collaterali
Monitoraggio clinico
paziente asintomatico o scarsa sintomatologia
Lavanda gastrica o induzione dell'emesi
riduce l'assorbimento gastro-intestinale
Colestiramina 240 mg/kg/die in 3 dosi
casi di recente ingestione
disturbi gastro-intestinali
(nausea, vomito ecc.)
Betabloccanti (propanololo1-2 mg/Kg/die
in 2-3 dosi per os)
in presenza di tachicardia
broncospasmo, bradicardia, ipoglicemia
Propiltiouracile (5-7 mg/kg/die diviso ogni
8 h)
in associazione alla terapia con beta-bloccanti in pazienti con sintomi severi
rash cutaneo, agranulocitosi,
dolori ossei
Steroidi (prednisone 2.8 mg/Kg/die diviso
ogni 6 h)
in associazione alla terapia con beta-bloccanti in pazienti con sintomi severi
Emoperfusione su carbone
severa tireotossicosi con sintomi cardiaci o neurologici
(dubbia efficacia)
procedura invasiva
Plasmaferesi
casi estremi di severa tireotossicosi con sintomi cardiaci o neurologici
procedura invasiva
sottoposta ad emoperfusione; tale trattamento non ha ridotto in modo significativo i livelli
ematici di triiodotironina libera.
Contrariamente Kreisner e coll [12] hanno enfatizzato l’uso dell’emoperfusione con filtro a
carbone come un importante strumento terapeutico nel trattamento delle forme severe ed
acute di tireotossicosi dovute ad intossicazione di Ls.
Liel et al. [13] hanno descritto l’efficacia nell’eliminazione degli ormoni tiroidei dal circolo
utilizzando colestiramina e, successivamente, plasmaferesi in una donna con storia di carcinoma papillare della tiroide e metastasi polmonari in cui erano state somministrate alte
dose di iodio radioattivo come procedura di salvataggio disperato.
Pur non essendoci in letteratura molte evidenze circa l’uso della plasmaferesi, abbiamo
deciso nella nostra paziente questa strategia terapeutica sulla scorta della gravità del
quadro clinico, della giovane età della donna e dell’utilizzo sempre più frequente di questa
metodica come strumento di disintossicazione in tossicologia clinica (intossicazioni da
funghi, da farmaci quali antidepressivi triciclici, verapamil, diltiazem, teofillina e metalli pesanti) [14] [15] [16] (full text) [17] (full text).
Conclusioni
Il caso clinico descritto focalizza l’attenzione sulla severità delle complicanze da intossicazione da Ls nell’adulto e sulla necessità di una gestione multidisciplinare rimarcando il ruolo
centrale dell’applicazione clinica della plasmaferesi [18]
[18], il cui utilizzo razionale nei casi di
severa tireotossicosi deriva dall’evidenza di un alto legame con le proteine plasmatiche ed
un basso volume di distribuzione della Ls. Quindi la plasmaferesi è ragionevolmente la migliore opzione disponibile rispetto all’emodialisi o all’emoperfusione.
Bibliografia
[1] Centanni M Thyroxine treatment: absorption, malabsorption, and
novel therapeutic approaches. Endocrine 2013 Feb;43(1):8-9
G Ital Nefrol 2015; 32 (1) – ISSN 1724-5590 – © 2015 Società Italiana di Nefrologia
[2] Shilo L, Kovatz S, Hadari R et al. Massive thyroid hormone
overdose: kinetics, clinical manifestations and management. The
6 di 7
Insufficienza multiorgano da massiva ingestione volontaria di Levotiroxina: case report
Israel Medical Association journal : IMAJ 2002 Apr;4(4):298-9 (full
text)
official journal of the American Thyroid Association 2002
Jul;12(7):637-40
[3] Majlesi N, Greller HA, McGuigan MA et al. Thyroid storm after
pediatric levothyroxine ingestion. Pediatrics 2010
Aug;126(2):e470-3 (full text)
[12] Kreisner E, Lutzky M, Gross JL et al. Charcoal hemoperfusion
in the treatment of levothyroxine intoxication. Thyroid : official
journal of the American Thyroid Association 2010 Feb;20(2):209-12
[4] Binimelis J, Bassas L, Marruecos L et al. Massive thyroxine
intoxication: evaluation of plasma extraction. Intensive care
medicine 1987;13(1):33-8
[13] Liel Y, Weksler N Plasmapheresis rapidly eliminates thyroid
hormones from the circulation, but does not affect the speed of TSH
recovery following prolonged suppression. Hormone research
2003;60(5):252-4
[5] Acevedo Alcaraz, M D. Albaladejo Oton, JA Noguera Velasco, P
Martinez Hernandez Intento de suicide por consume de levotiroxina
Quimica Clinica 2007;26(5) 229-230 (PDF)
[6] Ho J, Jackson R, Johnson D et al. Massive levothyroxine
ingestion in a pediatric patient: case report and discussion. CJEM
2011 May;13(3):165-8 (full text)
[7] A M Ruiz, AS Meseguer, PM Hernandez e IT Zapada
Intoxicacion por ingesta de levotiroxina. Rev Lab Clin 2010;
3(3):136-138
[8] Matthews SJ Acute thyroxine overdosage: two cases of
parasuicide. The Ulster medical journal 1993 Oct;62(2):170-3
[9] Lehrner LM, Weir MR Acute ingestions of thyroid hormones.
Pediatrics 1984 Mar;73(3):313-7
[10] de Luis DA, Dueñas A, Martin J et al. Light symptoms following
a high-dose intentional L-thyroxine ingestion treated with
cholestyramine. Hormone research 2002;57(1-2):61-3
[11] Solá E, Gómez-Balaguer M, Morillas C et al. Massive
triiodothyronine intoxication: efficacy of hemoperfusion? Thyroid :
G Ital Nefrol 2015; 32 (1) – ISSN 1724-5590 – © 2015 Società Italiana di Nefrologia
[14] Mancini E, Santoro A [Plasmapheresis in intensive care].
Giornale italiano di nefrologia : organo ufficiale della Societa italiana
di nefrologia 2012 Jan-Feb;29 Suppl 54:S91-102
[15] van Huekelom S, Kinderen LH, der Vingerhoeds PJ et al.
Plasmapheresis in L-thyroxine intoxication. Veterinary and human
toxicology 1979;21 Suppl:7
[16] Nenov VD, Marinov P, Sabeva J et al. Current applications of
plasmapheresis in clinical toxicology. Nephrology, dialysis,
transplantation : official publication of the European Dialysis and
Transplant Association - European Renal Association 2003 Jul;18
Suppl 5:v56-8 (full text)
[17] Sakata S, Komaki T, Kojima N et al. The effect of double
filtration plasmapheresis on thyroid hormone economy and thyroid
function. Japanese journal of medicine 1986 Aug;25(3):246-9 (full
text)
[18] Horn K, Brehm G, Habermann J et al. [Successful treatment of
thyroid storm by continuous plasmapheresis with a blood-cell
separator (author's transl)]. Klinische Wochenschrift 1976 Oct
15;54(20):983-6
7 di 7