Doppia eterozigosi per BRCA1
e hMLH1 in una giovane donna
Dr.ssa Monica Pedroni
Laboratorio di Medicina 1
Dipartimento ad Attività Integrata di Medicine
e Specialità Mediche
Case report con doppia eterozigosi per
BRCA1 e hMLH1
BRCA1 + ?
I
KSU 71
BR 40
BRCA1 + ?
BRCA1 hMLH1 +
II
PAN 82
BRCA1 +
hMLH1 +
CO 39
EN 46
TIR 66
CO 50
CO 55
CO 40 FEG 56
III
CO 55
BR dx 35
EN OV REN 39
BR sx 46
IV
SNC 13
OV 51
STO 48
Mutazioni costituzionali
dei geni BRCA1 e hMLH1
T/G
BRCA1
c.300T>G
p.Cys61Gly
Ins C
hMLH1
c.1489dupC
p.Arg497ProfsX6
Approfondimento del caso clinico
Valutazione dell’ inattivazione dei
geni BRCA1 e hMLH1 nei cinque
tumori del probando.
Confronto delle osservazioni ottenute
con i dati di letteratura.
Risultati delle analisi di MSI,
immunistochimica e LOH
nei tumori del probando
Tumore
MSI
IHC MLH1
LOH BRCA1
c.300T>G
LOH hMLH1
c.1489dupC
Endometrio
+
non
espressa
assente
presente
Ovaio
+
non
espressa
assente *
presente
Rene
-
espressa
assente
assente
Mammella
(bilaterale)
+
non
espressa
presente
presente
* In prevalenza perdita dell’allele mutato
LOH nella regione del gene
hMLH1 (c.1489dupC)
su tessuto tumorale di mammella
T T G T A C C C C C C G G A G A
Allele wild type
T T G T A C C C C C C c g g a g
Allele mutato
Mutazione in
eterozigosi
Mutazione costituzionale:
linfomonociti
T T G T A C C C C C C C G G A G A
Mutazione in omozigosi
Mutazione somatica:
tumore della mammella
Considerazioni sul caso clinico
• Il sistema del MMR interviene nella carcinogenesi dei
tumori dell’endometrio e dell’ovaio.
• Il pathway di BRCA1 non sembra coinvolto nello
sviluppo del tumore dell’ovaio.
• Il tumore del rene sembrerebbe una fenocopia.
• L’inattivazione del sistema del MMR potrebbe avere un
ruolo nello sviluppo dei tumori bilaterali della
mammella, che non sono neoplasie dello spettro
ristretto della Sindrome di Lynch.
• Il pathway del MMR potrebbe contribuire alla
progressione
del
carcinoma
della
mammella
attraverso l’aumento del tasso mutazionale a livello
dei partners di BRCA1.
Case report attuale e dati di letteratura
KSU 71
BRCA1 hMLH1 +
CO 39
EN 46
TIR 66
BRCA1 +
hMLH1 +
BR dx 35
EN OV REN 39
BR sx 46
CO 50
CO 55
OV 51
CO 40 FEG 56
STO 48
Borg, Int J Cancer, 2000
SNC 13
Conclusioni
L’insolito caso clinico osservato suggerisce che:
• Il sistema del MMR mostra un importante ruolo nello
sviluppo delle diverse neoplasie del probando.
• L’ inattivazione combinata dei geni BRCA1 e hMLH1
contribuisce allo sviluppo e alla progressione del carcinoma
della mammella.
• La doppia eterozigosi per BRCA1 e hMLH1 potrebbe avere
un ruolo “non permissivo” verso l’insorgenza di carcinomi
colorettali (Borg et al. 2000).
