IPOTIROIDISMO
In base all’epoca di insorgenza:
congenito
acquisito
In base alla sede del difetto:
primario
centrale
In base alla durata:
permanente
transitorio
In base alla gravità:
clinico subclinico
IPOTIROIDISMO CONGENITO
EPIDEMIOLOGIA
Endocrinopatia congenita più frequente
Nelle aree senza carenza iodica
1: 3000-4000 neonati
Afro-americani 1:10000
Ispanici 1:2000
F/M= 2:1-4:1
Italia 1:2917 F/M=1.7
EZIOLOGIA
carenza di iodio (causa principale a livello mondiale)
anomalie ad un qualsiasi livello dell’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide
Classificazione ipotiroidismo congenito
Tipo di IC
Frequenza
Ecografia
Disgenesia
-Agenesia
-Ectopia
-Ipoplasia
(emiagenesia)
85%
40%
40%
5%
non vis.
non in sede
gh. ipoplas.
Disormonogenesi
15%
Vol. ↔-↑
Ipotiroidismo
centrale
nd= non dosabile
1:50.000
gh. ipoplas.
Scintigrafia
non captaz.
captaz. ect.
captaz. ↓
non captaz. o
captaz. ↔
vol. ↔-↑
captaz. ↓
vol. ↓
TSH
FT4
TG
↑↑
↑
↑
nd-↓↓
↓-↔
nd-↔
nd-↓↓
↓- ↔
nd-↔
↑
nd-↔
nd-↑
nd-↔
nd-↔
nd-↔
Grüters, Eur J Endocrinol 2004
Genetica dell’ ipotiroidismo congenito
DISGENESIA TIROIDEA
Generalmente sporadica, familiare nel 2% dei
casi.
Alla base delle disgenesie tiroidee sono state
individuate numerose mutazioni di geni
codificanti per fattori di trascrizione che
controllano migrazione, proliferazione e
differenziazione delle cellule tiroidee.
Dato che questi fattori di trascrizione non sono
espressi esclusivamente a livello della tiroide,
le mutazioni possono essere associate alla
presenza di anomalie di sviluppo anche di altri
organi:
IC sindromico e non sindromico.
Genetica dell’ ipotiroidismo congenito
DISORMONOGENESI
Quasi sempre autosomica recessiva.
Park, J Med Genet 2005
Un difetto in uno qualsiasi dei passaggi che portano alla sintesi degli
ormoni tiroidei (dovuto a mutazioni genetiche) può causare una
condizione di disormonogenesi, che si manifesta come ipotiroidismo
congenito con ghiandola tiroidea normale o gozzo.
Genetica dell’ ipotiroidismo congenito
IPOTIROIDISMO CENTRALE
Sono state identificate mutazioni genetiche di alcuni fattori di
trascrizione coinvolti nello sviluppo dell’ipofisi.
L’ipotiroidismo centrale può essere isolato o più spesso associato
ad altri deficit di ormoni ipofisari.
La presentazione clinica pertanto può essere caratterizzata anche da
manifestazioni dipendenti dalla mancanza di altre tropine ipofisarie
(ipoglicemia, difetti della linea mediana, micropene).
Genetica dell’ ipotiroidismo congenito
Tipo di IC
Geni candidati
Localizzazione gene
TTF-1
TTF-2
PAX-8
MCT8
TSHR
14q13
9q22
2q12-q14
Xq13.2
14q31
Disormonogenesi
TPO
TG
NIS
PDS
THOX1
THOX2
2p25
8q24
19p
7q
-
Ipotiroidismo
centrale
β-TSH
POU1F1
Prop-1
LHX3
HESX1
1p13
3p11
5q
9q34
-
Disgenesia
-sindromica
-non sindromica
Quadri clinici di IC sindromico
Mutazioni eterozigoti TTF1 (NKX2.1) (thyroid transcription factor 1)
agenesia/ipoplasia tiroide; distress respiratorio neonatale;
ipotonia; atassia; coreoatetosi; microcefalia; ritardo di sviluppo
Mutazioni omozigoti TTF2 (FOXEI o FKHL15) (thyroid transcription factor 2)
agenesia tiroidea; palatoschisi; ugola bifida; atresia coane;
capelli ispidi (sindrome di Bamforth)
Mutazioni eterozigoti PAX8
ipoplasia tiroide; agenesia renale monolaterale o ipoplasia renale
Mutazioni MCT8 (monocarboxylate transporter 8)
TSH aumentato, FT4 e rT3 bassi, FT3 aumentato; ritardo mentale grave,
quadriplegia; distonia; discinesie
REGISTRO NAZIONALE IPOTIROIDEI CONGENITI
Dati nazionali (1987-2000)
Ectopia (45%)
Agenesia (31%)
Ghiandola in sede (24%)
Su 222 pz rivalutati: 183 permanenti-39 transitori
IPOTIROIDISMO CONGENITO TRANSITORIO
Rappresenta circa il 10-15% dei casi di IC.
Una parte dei bambini risultati positivi allo screening per
l’ipotiroidismo congenito presenta tiroide in sede.
In questi casi deve essere considerata la possibilità che l’ IC sia
transitorio ed è necessario fare una rivalutazione della diagnosi a 2-3
anni di vita (una volta completata la maturazione SNC) dopo
sospensione della terapia con l-tiroxina di 4 settimane.
IPOTIROIDISMO CONGENITO TRANSITORIO
Da rivalutare
-bambini con tiroide in sede anatomicamente normale
-bambini con alterazioni biochimiche modeste, ma con assenza di
captazione alla scintigrafia
-madre con tireopatia autoimmune o in terapia con antitiroidei
-esposizione a eccesso di iodio
-carenza ambientale di iodio
-bambini di cui non sono noti gli accertamenti fatti al momento della
diagnosi
Sono da escludere dalla rivalutazione
-bambini con ipotiroidismo da disgenesia tiroidea
Algoritmo per la diagnosi di IC transitorio
Eugster J Pediatr 2004
Figure 15-11. (Right panel) Infant with severe, untreated congenital hypothyroidism
diagnosed prior to the advent of newborn screening. (Left panel) Infant with
congenital hypothyroidism identified through newborn screening. Note the striking
difference in the severity of the clinical features. (www.thyroidmanager.org)
TAPPE STORICHE SCREENING
1974
Inizio dello screening in Quebec
1977
Raccomandazioni per lo screening dalla
American Thyroid Association
1979
Pubblicazione negli USA dei risultati sul I°
milione di bambini sottoposti a screening
489.868 bambini sottoposti a screening in
12 Paesi europei
1980
1992
50 milioni di bambini sottoposti a screening
nel mondo
Screening neonatale
Tasso di copertura nazionale dello screening per l’I.C. negli anni 1977-93
(Atti Workshop sull’I.C. - Parma 26 marzo 1994)
REGISTRO NAZIONALE DEGLI IPOTIROIDEI CONGENITI
INCIDENZA MEDIA NAZIONALE DI IC (1989-2003)
5
Incidenza = 1:2900 nati vivi
Workshop IC, Roma 2005
REGISTRO NAZIONALE DEGLI IPOTIROIDEI CONGENITI
Trend temporale dell’incidenza media nazionale di IC
2000
2000
IC totali
1:2700
1:3200
Incidenza
Incidenza
1:3900
1:3700
1:4500
Disgenesie
1:2700
3000
1:3800
Iperpl+Gh norm
7000
1:6500
1:10000
12000
1:3500
17000
4000
1:17000
1:43000
87-90
91-94
95-98
99-03
45000
87-90
Anni
91-94
95-98
99-03
Anni
Workshop IC, Roma 2005
REGISTRO NAZIONALE DEGLI IPOTIROIDEI CONGENITI
INDAGINI STRUMENTALI - Scintigrafia e/o ecografia in ~ 67% casi
Agenesia
25%
Cut off del TSH
Ectopia
45%
Esecuzione eco tiroidea
Gh. In sede
35%
SCINTIGRAFIA 55%
SCINTIGRAFIA 45%
ECOGRAFIA 15%
ECOGRAFIA 49%
SCINT. & ECOGR. 59%
SCINT. & ECOGR. 62%
1987-1994: n° IC= 1096
2000-2005: n° IC= 829
Workshop IC, Roma 2005
IC e malformazioni congenite
Olivieri A. et al. JCEM 2002
REGISTRO NAZIONALE DEGLI IPOTIROIDEI CONGENITI
ETA’ ALL’INIZIO DELLA TERAPIA
450
VALORI MEDIANI
(5°-95° percentile)
giorni
60
50
40
30
20
10
0
IC tot IC tot 1987-95
2000-05
Gh in sede
Ectopia
Agenesia
Workshop IC, Roma 2005
Caratteristiche della L-tiroxina
buon assorbimento intestinale
(70%)
emivita lunga (5 giorni)
è un proormone
Modalità di somministrazione
unica somministrazione
giornaliera
a digiuno (20 min prima del
pasto)
Dosaggio della L-T4
neonato: 12 µg/Kg/die
6-12 mesi: 6-8 µg/Kg/die
bambino più grande: 100 µg/m2/die
Attenzione a:
2. terapia con ferro
3. farmaci antiepilettici
4. rifampicina
5. domperidone
6. cibi con alto contenuto di fibre
7. malassorbimento
8. latti o alimenti di soia
Monitoraggio della terapia
Dosaggio TSH e FT4 e valutazione
clinica
dopo 40 gg. dall’inizio o dalla variazione della dose
ogni 3 mesi fino a 3 anni
ogni 4 mesi fino a 5 anni
ogni 6 mesi fino alla pubertà
ogni 4 mesi in pubertà
Figure 1 Equivalent of Kaplan-Meier curves for percentage of patients with an increased TSH
over time (p = 0.02).
Conrad, S C et al. Arch Dis Child 2004;89:37-40
Copyright ©2004 BMJ Publishing Group Ltd.
RISULTATI A LUNGO
TERMINE
3) DATI AUXOLOGI
Statura
Circonferenza cranica
Peso
“Timing” puberale
Il follow-up auxologico del bambino
con IC: altezza finale
cm
180
175
n = 30
n = 66
170
FH Males
TH Males
FH females
TH females
165
160
155
150
Dickerman
1997
Bain 2002
Il follow-up auxologico del bambino
con IC: altezza finale
Salerno, Eur J Endocrinol 2001
Il follow-up auxologico del bambino
con IC: circonferenza cranica
S.M.Ng et al Clin Endocrinol 2004
Il follow-up auxologico del bambino
con IC: circonferenza cranica
SDS
0,6
0,4
0,2
0
-0,2
-0,4
-0,6
-0,8
-1
start 0,5 1
2
3
4
5
6
Head crf
7
8
9 10 11 12 13 14 15 16
yrs
Bone age delay
Comunicazione personale Prof. Cavallo (Bari)
C = 889
IC = 53
Il follow-up auxologico del bambino
con IC: pubertà
Autore
Dickerman (Clin Endocrinol 1997)
Salerno
(Eur J Endocrinol 2001)
Bain (Horm Res 2002)
Adachi (Acta Paediatr 2003)
Età al menarca
(m±SD)
12.7 ± 1.4
12.5 ± 1.2
13.01 ± 1.02
12.4 ± 0.9
RISULTATI A LUNGO
TERMINE
3)
DATI AUXOLOGI
2) DATI NEUROPSICHICI
DATI NEUROPSICHICI
• …PRIMA DELLO SCREENING IL QI DEI
BAMBINI CON IPOTIROIDISMO
CONGENITO ERA 76 (Lancet 1981) e il 40%
DI ESSI RICHIEDEVA UN SOSTEGNO
EDUCAZIONALE (BMJ 1994)
LIMITI
• test utilizzati
• diversi gruppi di controllo (fratelli,
compagni di scuola, popolazione normale)
• diverse età alla valutazione
Mean IQ scores of CH (black bars) and siblings (striped bars) by etiology.
Rovet JF Pediatrics 2005
QUALITA’ DELLA VITA
in 22 soggetti con IC di 18-20 anni
elementi di ansia e
depressione
difficile adattamento
psico-sociale
R. Militerni – Comunicazione personale
CAUSE DEI RISULTATI
• IPOTIROIDISMO FETALE
Figure 15-1. Maturation of fetal thyroid gland development and of
thyroid hormone secretion in the human infant.
Figure 15-6. Maturation of thyroid hormone effects in the human fetus and neonate. The left
edge of the bars indicate the approximate time the effects of thyroid hormone become manifest
(Used with permission from Fisher DA, Polk DH, Wu SY: Fetal thyroid metabolism: a pluralistic
system. Thyroid 4:367,1994 ).
CAUSE DEI RISULTATI
• IPOTIROIDISMO FETALE
• DOSE
Mean IQ scores in patients with severe and moderate CH in
the three groups of patients treated with different LT4 starting
doses. (1= 6-8 µg/kg; 2= 8-10 µg/kg; 3= 10-15 µg/kg
Salerno MC et al 2002
CAUSE DEI RISULTATI
•
•
•
•
IPOTIROIDISMO FETALE
DOSE
ETA’ DI INIZIO TERAPIA
ALTRI FATTORI NON NOTI
(GENETICI ?)
