Articolo
endocrinologia
Ipotiroidismo
Alejandro Diaz, MD,*†
Elizabeth G. Lipman Diaz,
PhD, CPNP‡
Dichiarazione dell’autore
I Dottori Diaz e Lipman
dichiarano l’assenza di
conflitto di interesse
relativamente al presente
articolo. Il presente
commento non contiene
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Spunto formativo
L’ipotiroidismo congenito è una delle cause più frequenti di disabilità intellettiva
prevenibile. È importante la consapevolezza che non tutti i casi sono identificati mediante
lo screening neonatale, soprattutto perché una diagnosi e un trattamento precoci sono
fondamentali per preservare le abilità cognitive.
Obiettivi Ultimata la lettura della presente monografia di aggiornamento, i lettori
dovrebbero essere in grado di:
1. Identificare le cause dell’ipotiroidismo congenito e acquisito nei neonati e nei bambini.
2. Interpretare un risultato anomalo dello screening neonatale e conoscere le indicazioni
per ulteriore valutazione e trattamento.
3. Riconoscere i segni e i sintomi clinici dell’ipotiroidismo.
4. Conoscere l’importanza della diagnosi e del trattamento precoci dell’ipotiroidismo
congenito.
5. Conoscere la manifestazione, il processo diagnostico, il trattamento e la prognosi della
tiroidite di Hashimoto.
6. Differenziare il deficit di globulina legante la tiroxina dall’ipotiroidismo centrale.
7. Diagnosticare la sindrome dell’eutiroideo malato e altre cause di risultati anomali dei
test di funzione tiroidea.
Premessa
La tiroide produce ormoni che svolgono importanti funzioni legate al metabolismo energetico, al controllo della temperatura corporea, alla crescita, allo sviluppo delle ossa e alla maturazione del sistema nervoso centrale, tra gli altri processi metabolici dell’organismo. La tiroide si sviluppa dalla faringe endodermica. La ghiandola diventa visibile all’inizio della terza settimana di gravidanza e comincia a captare iodio e a secernere ormoni tiroidei dopo la decima
settimana di gravidanza. Prima di questa fase il passaggio transplacentare degli ormoni tiroidei materni è di vitale importanza
per lo sviluppo fetale. Il passaggio transplacentare di tiroxina
Abbreviazioni
totale (T4) è evidente anche al termine della gravidanza, quando circa un terzo della T4 materna passa al feto. A causa dell’eCH: congenital hypothyroidism = ipotiroidismo
mivita di 3,7 giorni della T4 nel neonato, le fonti materne di T4
congenito
richiedono da 2 a 3 settimane per essere metabolizzate ed escreFT3: free triiodothyronine = triiodotironina libera
FT4: free thyroxine = tiroxina libera
te. Al parto, l’esposizione a un ambiente freddo determina un
HT: Hashimoto thyroiditis = tiroidite di Hashimoto
aumento della tireotropina entro 30 minuti fino a 160 mUI/L,
LT4: levotiroxina
con un conseguente aumento di T4 e triiodotironina totale (T3).
rT3: reverse triiodothyronine = triiodotironina inversa
La tireotropina si riduce significativamente entro 48 ore dopo la
T1DM: type 1 diabetes mellitus = diabete mellito di
nascita, raggiungendo i livelli infantili inferiori a 10 mUI/L
tipo 1
entro il quinto giorno di vita.
T3:
triiodotironina totale
T4:
tiroxina totale
TBG: thyroid-binding globulin = globulina legante la
tiroxina
TBII: thyrotropin-binding inhibitory immunoglobulin
= immunoglobulina inibente il legame con la
tireotropina
Definizione
L’ipotiroidismo è una carenza della produzione di ormone
tiroideo da parte della ghiandola tiroidea, con i conseguenti
effetti metabolici e neurologici a livello cellulare. Le cause più
frequenti di ipotiroidismo nelle regioni del mondo fornite di
iodio sono l’ipotiroidismo congenito (congenital hypothyroi-
*Miami Children’s Hospital, Miami, FL.
†
The Herbert Wertheim College of Medicine, Florida International University, Miami, FL.
‡
University of Miami School of Nursing and Health Studies, Miami, FL.
Pediatrics in Review Anno 24 No.8 Agosto 2014 381
endocrinologia ipotiroidismo
dism = CH) e la tiroidite di Hashimoto (Hashimoto thyroiditis = HT). L’ipotiroidismo presenta un ampio spettro
di quadri clinici, da forme transitorie e subcliniche a casi
gravi, questi ultimi con implicazioni neurologiche catastrofiche quando presenti nel periodo neonatale in assenza di diagnosi precoce. L’ipotiroidismo subclinico è definito come un livello elevato di tireotropina con valori normali di T4 e tiroxina libera (free thyroxine = FT4) e mancanza di segni o sintomi di ipotiroidismo.
Ipotiroidismo nel periodo neonatale
Epidemiologia
Il CH è la patologia endocrina congenita più frequente e
la più comune causa prevenibile di ritardo mentale. Prima
dell’attuazione degli screening neonatali l’incidenza del
CH era di circa 1 su 7.000 nati vivi. Dopo l’avvento dello
screening neonatale, a metà degli anni 70, l’incidenza è
salita a 1 su 4.000 nati vivi. L’incidenza sembra aver continuato ad aumentare nel corso degli ultimi decenni, in
parte a causa dei cambiamenti demografici nei paesi sviluppati e alla riduzione dei valori limite di tireotropina da
parte dei programmi di screening neonatale, che ha
aumentato la diagnosi dei casi più lievi. L’incidenza riportata in tempi più recenti di CH nella popolazione generale del Nord America è di circa 1 su 2.500 nati vivi, con
un’ampia variazione in base alla sede geografica ed etnica.
Nel 2008 un workshop di esperti epidemiologi sulla valutazione dell’incidenza di CH per razza/etnia in California
nei bambini nati tra il 2001 e il 2007 ha riportato un’incidenza di 1 su 1.200 nati vivi negli indiani asiatici, 1 su
1.600 nati vivi negli ispanici, 1 su 2.380 nati vivi negli asiatici, 1 su 3.533 nati vivi nei bianchi non ispanici e 1 su
11.000 nati vivi nei neri non ispanici. (1) Recenti indagini sui neonati dello stato di New York e del Massachusetts
riportano un’incidenza rispettivamente di 1 su 1.415 e 1
su 1.660 nati vivi. (2) La crescente incidenza di CH è stata
documentata anche nelle popolazioni europee e attualmente è la seguente: 1 su 1.077 nei britannici, 1 su 1.749
nei Greci, e 1 su 2.200 negli italiani. (2) Nel CH c’è un
rapporto femmine:maschi di 2:1, secondario a disgenesia
tiroidea. Il rischio di CH è più elevato nei neonati con
peso alla nascita inferiore a 2.000 g e superiore a 4.500 g.
Circa il 5% dei neonati nella popolazione generale ha una
malformazione congenita; la prevalenza aumenta a circa il
10% nei neonati con CH. Il CH transitorio è più frequente nei neonati prematuri. L’ipotiroidismo materno è
stato associato a ipotiroidismo transitorio, e l’ipotiroidismo paterno è stato associato a CH.
Eziologia
La causa più frequente di CH primitivo è uno sviluppo
anomalo della ghiandola tiroide (disgenesia), che corrisponde a circa l’85% dei casi. Il 66% circa di questi casi è
secondario a una localizzazione ectopica della ghiandola
382 Pediatrics in Review Anno 24 No.8 Agosto 2014
tiroide, seguita da aplasia o ipoplasia della ghiandola stessa. La maggior parte dei casi di disgenesia o agenesia della
tiroide è sporadica e idiopatica. In circa il 2% di questi casi
sono state tuttavia riportate alcune mutazioni dei geni che
codificano per fattori di trascrizione coinvolti nello sviluppo della ghiandola tiroide. (3) Un deficit della normale
produzione di ormoni tiroidei dovuto a difetti di enzimi e
trasportatori ionici, denominato disormonogenesi, corrisponde a circa il 10%-15% dei casi di CH. Queste patologie vengono ereditate con modalità autosomica recessiva.
Il CH iatrogeno si osserva nei neonati le cui madri
hanno ricevuto iodio radioattivo dopo la 10ª settimana di
gravidanza. Ogni donna in età fertile dovrebbe essere perciò sottoposta a un test di gravidanza prima di ricevere
iodio radioattivo a scopo diagnostico o terapeutico. L’ipotiroidismo centrale o secondario/terziario si verifica in
circa 1 su 25.000-1 su 50.000 nati vivi ed è più frequentemente associato ad altri deficit di ormoni ipofisari legati a
mutazioni di fattori di trascrizione associati allo sviluppo
dell’ipofisi (si veda sotto). Il CH transitorio si osserva nei
bambini le cui madri sono state trattate con farmaci antitiroidei durante la gravidanza. Si è riscontrato anche in caso
di assunzione di apporto eccessivo o carente di iodio
materno, presenza di immunoglobuline materne inibenti il
legame con la tireotropina (thyrotropin-binding inhibitory
immunoglobulin = TBII) o di mutazioni eterozigoti di
THOX2 o DUOXA2. Anche i bambini con voluminosi
emangiomi epatici congeniti a causa di un aumento della
deiodinasi di tipo 3 possono avere un CH transitorio. (3)
Nel neonato pretermine l’incremento di tireotropina,
T4 e T3 è attenuato a causa dell’immaturità dell’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide. Rispetto ai neonati a termine, questi neonati hanno livelli più bassi di T4. I livelli di tireotropina, FT4, e T3 sono normali-bassi e i livelli di tireoglobulina sono alti nei neonati prematuri a causa di un aumento della produzione di precursore dell’ormone tiroideo
scarsamente iodato. Bassi livelli di globuline leganti la
tiroxina (thyroid-binding globulin = TBG) contribuiscono all’ipotiroxinemia fisiologica della prematurità, che
peggiora in base al grado della prematurità del neonato.
Nei neonati prematuri affetti tale ipotiroxinemia può essere correlata anche alla sindrome dell’eutiroideo malato,
nota anche come sindrome da malattia non tiroidea
(descritta più avanti). I neonati di sesso maschile con deficit di TBG presentano bassi livelli di T3 e T4 e livelli normali di FT4, triiodotironina libera (free triiodothyronine =
FT3) e tireotropina. I neonati con bassi livelli di albumina
mostrano reperti di laboratorio simili, ancorché più lievi
(illustrati in seguito). Nella Figura viene presentato un
diagramma che riassume la patogenesi dell’ipotiroidismo.
Le cause più comuni di CH sono riportate nella Tabella 1.
Segni e sintomi
La maggior parte dei neonati con CH non presenta
endocrinologia ipotiroidismo
manifestazioni cliniche rilevabili alla nascita a causa del
passaggio transplacentare degli ormoni tiroidei materni.
Inoltre la maggior parte di questi neonati ha un certo
livello di funzione tiroidea, a meno che presenti un’agenesia della tiroide. Anche nei neonati con agenesia tiroidea il passaggio placentare di T4 e la mancanza di segni e
sintomi specifici di ipotiroidismo rendono difficile la diagnosi clinica. Quando sono infatti presenti i segni clinici
precoci esso si verifica di solito nei neonati con agenesia
della tiroide o totale assenza di produzione di ormone
tiroideo e ipotiroidismo materno. Quei bambini le cui
madri avevano una produzione normale di ormone tiroideo durante il periodo neonatale possono presentare soltanto segni o sintomi lievi che diventano sempre più evidenti in seguito. I segni e i sintomi di CH sono presentati nella Tabella 2.
Valutazione diagnostica
SCREENING NEONATALE. A livello mondiale il 25% circa
dei bambini è nato in paesi muniti di programmi di
screening neonatale. In questi paesi quasi tutti i neonati
con CH vengono diagnosticati nel periodo neonatale. I
campioni per lo screening neonatale della tiroide vengono
raccolti dal sangue prelevato dalla puntura del tallone su
carta assorbente tra il secondo e il quinto giorno di vita.
Alcuni programmi raccolgono un secondo campione tra la
seconda e la sesta settimana d’età o al momento della dimissione ospedaliera se il bambino è stato ricoverato in un
reparto di terapia intensiva neonatale. Ad alcuni neonati
che vengono dimessi dall’ospedale il primo giorno dopo
la nascita il campione viene prelevato in quella circostanza. La carta assorbente viene spedita a un laboratorio centralizzato. Ogni programma ha propri parametri di riferimento per i risultati del test. La maggior parte dei programmi negli Stati Uniti valuta i livelli di tireotropina e
dosa la T4 soltanto se il livello di tireotropina è superiore
al valore limite. Altri programmi valutano la T4 mediante
un test della tireotropina riflesso nei neonati con un livello di T4 al di sotto del valore soglia del laboratorio. Alcuni
programmi di routine dosano sia la tireotropina sia la T4.
In generale, se il livello di T4 è inferiore al 10° percentile
e/o il livello di tireotropina è superiore a 30 mUI/L, il
medico di riferimento viene immediatamente contattato
per organizzare ulteriori valutazioni e il trattamento.
Alcuni programmi che utilizzano valori soglia di tireotropina inferiori identificano un maggior numero di casi di
ipotiroidismo lieve, ma producono anche più risultati falsi
positivi. Se il livello di T4 è basso e il livello di tireotropina è normale oppure se il livello di T4 è normale e il livello di tireotropina è leggermente elevato ma inferiore a 40
mUI/L, alcuni programmi possono raccomandare la ripetizione del prelievo su carta assorbente. Il principale svantaggio dei programmi che utilizzano soltanto la tireotropina è l’incapacità di rilevare casi di ipotiroidismo centrale. Quando un campione viene raccolto entro le prime 48
ore di vita si possono riscontrare incrementi falsamente
positivi dei livelli di tireotropina. In questi neonati è raccomandata la ripetizione dello screening neonatale a distanza di 2 settimane dopo la nascita. Si possono osservare
risultati falsamente negativi nei neonati gravemente malati
o dopo emotrasfusione. Le cause più
comuni di ipotiroidismo e i corrispondenti risultati dei test di laboraElevata nell’ipotiroidismo
torio sono presentati nella Tabella 3.
primitivo
Ipofisi
Tireotropina
Anticorpi anti-TPO
e anti-tireoglobulina
presenti nella
tiroidite di
Hashimoto
Recettore della
tireotropina
Bassa, normale o leggermente
elevata nell’ipotiroidismo
centrale
Tiroide
FT4
T4
Entrambi sono ridotti
nell’ipotiroidismo
primitivo o centrale
T4 basso con FT4 normale
nel deficit di TBG
TBII: può stimolare nella malattia
di Graves o inibire nell’ipotiroidismo
congenito transitorio
Figura. Patogenesi dell’ipotiroidismo. FT4, free thyroxine=tiroxina libera; LT4=levotiroxina;
T4=tiroxina totale; TBI, thyrotropin-binding inhibitory immunoglobulin=immunoglobulina inibente la tireotropina; TPO, thyroid peroxidase=perossidasi tiroidea.
TEST DI CONFERMA. I neonati
con risultati anomali del test di
screening della tiroide devono essere sottoposti immediatamente a
valutazione e test di conferma. Si
deve prelevare un campione di sangue per il dosaggio della tireotropina e della FT4. Se si prescrive la T4 al
posto della FT4, si dovrebbe valutare la TBG o un test di captazione
della T3 su resina per non lasciarsi
sfuggire casi di carenza di TBG. In
questa condizione (illustrata sotto) il
livello di TBG è basso e la captazione della T3 su resina è elevata. La
captazione della T3 su resina è una
misura indiretta della capacità di
legame della TBG. In questo test la
resina legante la T3 viene miscelata
Pediatrics in Review Anno 24 No.8 Agosto 2014 383
endocrinologia ipotiroidismo
Cause di ipotiroidismo
congenito
Segni e sintomi di
ipotiroidismo congenito
Tabella 1.
Tabella 2.
CH primitivo
Disgenesia della tiroide
Aplasia
Ipoplasia
Ghiandola ectopica
Disormonogenesi tiroidea
Deficit di trasportatore sodio-iodio (captazione)
Deficit di perossidasi tiroidea
Deficit di tireoglobulina
Deficit di deiodinasi
Resistenza al legame o al segnale della tireotropina
Deficit del recettore della tireotropina
Deficit di proteina G
Iatrogeno
Iodio radioattivo somministrato alla gestante dopo 8
settimane di gravidanza
Ipotiroidismo secondario (centrale) (si veda Tabella 7)
Segni precoci
Macrosomia
Ridotta vivacità
Fontanella anteriore ampia
Edema di palpebre, mani e piedi
Ittero protratto
Ipotonia
Tratti facciali grossolani
Ipotermia
Pallore
Gozzo
Addome protuberante
CH periferico
Deficit di trasporto dell’ormone tiroideo (trasportatore
monocarbossilato 8)
Deficit del metabolismo dell’ormone tiroideo (proteina 2
legante la sequenza di inserimento della selenocisteina)
Resistenza all’ormone tiroideo
CH transitorio
Esposizione eccessiva allo iodio della madre o del neonato
Deficit di iodio della madre o del neonato
Assunzione di farmaci anti-tiroide da parte della madre
Immunoglobulina materna inibente il legame al
recettore della tireotropina
Mutazioni eterozigoti THOX2 o DUOXA2
Emangiomi epatici congeniti
con il siero del paziente e si aggiunge una traccia di T3
marcata con iodio 125. Se il paziente avesse bassi livelli di
TBG, la TBG sarebbe satura, per cui una percentuale
maggiore di T3 marcata con iodio 125 si lega alla resina. I
valori di tireotropina dopo la prima settimana di vita
dovrebbero essere inferiori a 10 mUI/L. L’ipotiroidismo
primitivo viene confermato se il neonato presenta un livello di tireotropina elevato con un livello di FT4 basso. Alcuni neonati pretermine e/o con basso peso alla nascita
hanno livelli bassi di T4 e livelli normali di tireotropina. Il
loro livello di T4 solitamente si normalizza entro la sesta
settimana di vita. Se il loro valore di T4 e/o di FT4 è molto
basso e/o continua a essere basso dopo la sesta settimana
di vita è probabile la diagnosi di ipotiroidismo centrale.
Alcuni neonati gravemente malati hanno bassi livelli di T4
e FT4 come parte della sindrome dell’eutiroideo malato.
Questa diagnosi viene confermata con la rilevazione di un
384 Pediatrics in Review Anno 24 No.8 Agosto 2014
Segni tardivi (dopo il periodo neonatale)
Scarsa suzione
Ritardo di sviluppo
Ridotta vivacità e letargia
Scarso accrescimento
Ernia ombelicale
Cute marezzata, fredda e secca
Difficoltà respiratoria
Macroglossia
Edema generalizzato (mixedema)
Pianto debole
valore elevato di T3 inverso (reverse T3 = rT3). Alcuni
autori suggeriscono il dosaggio di FT4 con il metodo della
dialisi all’equilibrio quando il livello di FT4 è al limite della
normalità oppure non corrisponde alle manifestazioni cliniche. Nel metodo della dialisi all’equilibrio il siero del
paziente viene dializzato contro un tampone per 16-18
ore, separando le molecole di FT4 dalle molecole di T4
legata alle proteine. Le molecole di FT4 sono in grado di
attraversare la membrana dialitica perché sono piccole e
possono essere dosate senza essere influenzate dalla concentrazione di TBG o di autoanticorpi tiroidei. Tuttavia
questo test è lungo e costoso. Circa il 30% dei bambini
con un risultato positivo dello screening neonatale ha un
CH definitivo (livello elevato di tireotropina con basso
livello di FT4).
Si può effettuare un’ulteriore valutazione di diagnostica per immagini e di laboratorio per chiarire l’origine della
tireopatia. La scintigrafia della tiroide è la migliore indagine per determinare la dimensione e la posizione della
ghiandola tiroidea. Può essere effettuata entro i primi
giorni di terapia e al momento della scintigrafia si dovrebbe dosare il livello plasmatico di tireotropina. Nei neonati
questa indagine deve essere praticata con iodio 123 o
sodio pertecnetato Tc 99m. L’assenza di captazione del-
endocrinologia ipotiroidismo
l’isotopo radioattivo si osserva nell’aplasia della tiroide,
nella TBII materna, nelle -mutazioni della tireotropina,
nelle mutazioni che inattivano il recettore della tireotropina e nei difetti di captazione dello iodio. Nei casi di assenza di captazione si deve effettuare l’ecografia della tiroide
per stabilire se la tiroide sia presente. Una ghiandola
ingrossata con una captazione aumentata si osserva nei
neonati con disormonogenesi. In questi casi per stabilire
la diagnosi sono utili il test al perclorato e/o le indagini
genetiche. L’ecografia della tiroide può essere prescritta
anche come indagine iniziale; essa, tuttavia, non è così
precisa come una scintigrafia per identificare ghiandole
ectopiche. Nei neonati con captazione assente alla scintigrafia, una tiroide normale o piccola all’ecografia o una
storia materna di malattia autoimmune della tiroide si
dovrebbe dosare la TBII. Il CH dovuto alla presenza di
anticorpi anti-TBII, che bloccano il recettore della tireotropina, è transitorio, della durata da poche settimane a 6
mesi dopo la nascita.
Un’assunzione o un’esposizione insufficiente o eccessiva di iodio possono determinare ipotiroidismo o ipertiroidismo. Nei neonati con CH, nati in aree con carenza di
iodio endemica, il dosaggio dello iodio urinario confermerà bassi livelli di iodio. Se c’è una storia di ingestione
materna di eccesso di iodio o di esposizione neonatale allo
iodio, il dosaggio dello iodio urinario confermerà questa
diagnosi. L’intervallo normale di iodio urinario in un neonato è di circa 50-100 g/24 ore (nmol/24 ore). (3) I
valori normali dei test di funzionalità tiroidea in rapporto
all’età sono riportati nella Tabella 4.
Trattamento
A causa della nota correlazione tra il quoziente intellettivo (QI) e il momento di inizio della sostituzione dell’ormone tiroideo, il trattamento con levotiroxina (LT4) deve
essere intrapreso non appena una valutazione diagnostica
conferma la diagnosi di CH. Se il livello di tireotropina è
superiore a 40 mUI/L e il livello di T4 è basso, la LT4 deve
essere iniziata immediatamente dopo il prelievo di campioni di conferma, senza attendere i risultati.
La dose iniziale raccomandata di LT4 per i neonati con
CH è di 10-15 g/kg/die. Negli Stati Uniti per il trattamento sono autorizzate soltanto le formulazioni in compressa; la compressa dovrebbe essere frantumata e miscelata con acqua, latte materno o formula. Tireotropina,
FT4 e T4 devono essere valutate a 2 e 4 settimane dopo l’inizio del trattamento con LT4. In seguito i livelli di funzione tiroidea devono essere determinati ogni 1-2 mesi
nei primi 6 mesi dopo la nascita, ogni 2-3 mesi tra i 6 mesi
e i 3 anni d’età e successivamente ogni 6-12 mesi. Si raccomanda inoltre la valutazione della funzione tiroidea 4
settimane dopo una variazione del dosaggio di LT4. L’intervallo target della FT4 dovrebbe essere nella metà superiore dell’intervallo di riferimento del laboratorio per l’età.
Cause di ipotiroidismo e
risultati di laboratorio
Tabella 3.
Ipotiroidismo primitivo
(per esempio disgenesia,
disormonogenesi e
tiroidite di Hashimoto)
Ipotiroidismo subclinico
Deficit di TBG
Ipotiroidismo centrale
Sindrome dell’eutiroideo
malato lieve
Sindrome dell’eutiroideo
malato moderata
Sindrome dell’eutiroideo
malato grave
Resistenza all’ormone
tiroideo
Livello elevato di tireotropina
con bassi valori di T4 e FT4;
positività per anticorpi
anti-TPO e/o antitireoglobulina
Valore di tireotropina
leggermente elevato con
livelli normali di T4 e FT4
Valore normale della
tireotropina con basso
valore di T4, FT4 normale
e basso livello di TBG
Valore di tireotropina basso,
normale o leggermente
aumentato con livelli bassi
di T4 e/o FT4
Valore di tireotropina normale,
T3 basso, rT3 elevato, T4 e FT4
normali
Valore di tireotropina normale,
T3 basso, rT3 elevato, T4 e
FT4 bassi
Livello di tireotropina basso, T3
basso, rT3 elevato, T4
e FT4 bassi
Valore di tireotropina normale
o leggermente elevato con
T4, T3, FT4 e FT3 elevati
FT3, free triiodothyronine=triiodotironina libera; FT4, free thyroxine
=tiroxina libera; rT3, reverse triiodothyronine=triiodotironina inversa;
T3=triiodotironina totale; T4=tiroxina totale; TBG, thyroid-binding
globulin=globulina legante la tiroxina; TPO, thyroid peroxidase=
perossidasi tiroidea.
Nei primi 2 anni di vita il livello di T4 dovrebbe essere
compreso tra 10 e 16 g/dL (171-273 nmol/L); successivamente i livelli dovrebbero trovarsi nella metà superiore dell’intervallo di riferimento per l’età. È raccomandato
il mantenimento dei livelli di TSH al di sotto di 5 mUI/L,
idealmente tra 0,5 e 2 mUI/L; tuttavia, alcuni neonati
con CH hanno un certo grado di resistenza dell’ormone
tiroideo e il loro livello di tireotropina non è facilmente
mantenuto entro i valori raccomandati senza aumentare i
livelli di T4 e FT4 oltre il limite superiore. In questi casi e
nei lattanti con ipotiroidismo centrale, quando il valore di
tireotropina non può essere determinato, il monitoraggio
si dovrebbe basare sui livelli di T4 e FT4. A causa della
mancanza di bioequivalenza tra diverse marche di LT4,
non è consigliato sostituire formulazioni diverse di LT4,
soprattutto nei casi di CH grave nei primi 3 anni di vita.
Se non sono evidenti segni di ipotiroidismo permanente e
il bambino ha una tiroide eutopica, dopo i 3 anni d’età si
Pediatrics in Review Anno 24 No.8 Agosto 2014 385
endocrinologia ipotiroidismo
Valori normali di funzione tiroidea nel periodo neonatale e
nell’infanziaa
Tabella 4.
Età
T4, g/dL
(nmol/L)
Neonati prematuri
26-32 settimane 2,6–14,0 (44–239)
(3°-4° giorno)
Neonati a termine
Neonati
1-3 giorni
4° giorno
1 settimana
1-11 mesi
Bambini
prepuberi
1-2 anni
3-10 anni
Bambini puberi
FT4, ng/dL
(pmol/L)
T3, ng/dL
(nmol/L)
RT3, ng/dL
(nmol/L)
TBG, g/mL
(nmol/L)
24–132 (0,37–2,03)
0,94–4,4 (12–57)b
Tireotropina
(mUI/L)
0,8–6,9
8,2–19,9 (140–340)
90–250 (1,39–3,85) 19,2–44,7 (328–764)b 25–160 30
minuti dopo
la nascita
89–405 (1,37–6,24)
1,9–17,58b
6,0–15,9 (103–272) 0,95–4,0 (12–51)b
0,65–1,9 (8–24)
0,65–1,9 (8–24)
91–300 (1,40–4,62) 10–50 (0,15–0,77)
85–250 (1,31–3,85) 10–50 (0,15–0,77)
119–218 (1,83–3,36) 10–50 (0,15–0,77)
1,3-16
19,2–44,7 (328–764)b 0,58–5,58b
0,9–7,7
12,7–27,9 (217–477) 0,6–5,5
6,8–13,5 (116–231)
5,5–12,8 (94–219)
4,9–13,0 (84–222) 0,8–1,7 (10–22)
80–185 (1,23–2,85) 10–50 (0,15–0,77)
12,7–27,9 (217–477)
0,5–4,8
FT4, free thyroxine=tiroxina libera; T3=triiodotironina totale; T4=tiroxina totale; TBG, thyroid-bindnig globulin=globulina legante la tiroxina; rT3, reverse
triiodothyronine=triiodotironina inversa.
a
I dati sono intervalli ⫾ 2 SDS dei valori medi. Dati estrapolati dall’Endocrine Sciences Laboratory (2011) e da Lem et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012;
97(9):3170–3278.
b
Dosaggio di FT4 e tireotropina mediante chemioluminescenza. Dosaggio della TBG mediante test immunometrico.
consiglia l’interruzione della LT4 per 30 giorni, con successivo dosaggio della tireotropina e della FT4. Se i livelli
rientrano nell’intervallo di riferimento si può porre la diagnosi di ipotiroidismo transitorio; in caso contrario il trattamento va ripreso. I bambini con una storia di ipotiroidismo transitorio devono essere attentamente seguiti relativamente ai sintomi clinici e se si sospetta una recidiva si
devono eseguire i test di funzione tiroidea. In circa un
terzo dei bambini con CH e tiroide eutopica dopo la
nuova valutazione sarà necessario proseguire il trattamento con LT4.
L’inizio ritardato del trattamento con LT4 e la persistenza di livelli subottimali di T4 durante il primo anno di
vita sono stati associati al raggiungimento di un QI inferiore. Un recente studio prospettico di coorte di popolazione ha rilevato che i giovani adulti con diagnosi di CH
allo screening neonatale hanno registrato un modesto ma
significativo incremento di malattie croniche, problemi
visivi, sovrappeso, condizioni socio-economiche inferiori e
più bassa occupazione a tempo pieno rispetto ai loro coetanei. Il medesimo studio ha rilevato un aumento di quasi
quattro volte della perdita dell’udito nel gruppo affetto da
CH. (4) Malgrado la diagnosi precoce i problemi uditivi
secondari a CH sono persistenti. Nei pazienti con storia di
CH è stata riportata una riduzione della qualità della vita
correlata alla salute, soprattutto a causa di una minore fun386 Pediatrics in Review Anno 24 No.8 Agosto 2014
zione cognitiva. A causa del rischio più elevato di malformazioni congenite nei neonati con CH si devono praticare un accurato esame obiettivo e i test uditivi. Una sintesi
degli obiettivi del trattamento, del monitoraggio e dei test
di funzione tiroidea sono riportati nella Tabella 5.
Ipotiroidismo primitivo acquisito: tiroidite
(autoimmune) di Hashimoto
Epidemiologia
La HT è la malattia autoimmune più frequente e la causa
più comune di ipotiroidismo nei bambini e negli adulti. In
pediatria la maggior parte dei casi di HT vengono diagnosticati durante l’adolescenza; tuttavia essa può presentarsi a qualsiasi età, di solito dopo il primo anno di vita. La
prevalenza della HT varia a seconda del sesso, dell’etnia e
della sede geografica. La positività degli anticorpi antitiroide nella popolazione generale aumenta con l’età, dal
5% al 10% nei giovani adulti e dal 10% al 20% negli adulti
di età più avanzata. Le donne hanno da 2 a 4 volte la prevalenza di anticorpi anti-tiroide rispetto agli uomini. I
bianchi sono più colpiti dei messicani americani, mentre
gli afro-americani hanno la prevalenza più bassa. Le popolazioni con carenza di iodio sembrano avere una minor
incidenza di HT e ipotiroidismo. (5) La HT viene più comunemente riscontrata nei bambini con altre malattie o
sindromi autoimmuni, in particolare sindrome di Down,
All’interno
dell’intervallo di
riferimento
A metà e ai valori più
alti dell’intervallo
di riferimento
All’interno
dell’intervallo di
riferimento
All’interno
dell’intervallo di
riferimento
Tra 1 e 3 mU/L
sindrome di Turner, sindrome di Noonan, diabete mellito tipo 1 (type 1 diabetes mellitus = T1DM) e malattia
celiaca. Un elenco delle sindromi autoimmuni che possono includere la HT è presentato nella Tabella 6.
Eziologia
Nella patogenesi della HT sono coinvolti diversi fattori,
quali linfociti infiltranti, espressione cellulare del complesso maggiore di istocompatibilità di classe II, apoptosi Fasmediata e rilascio di citochine. Circa il 70% degli individui
con questa patologia ha una predisposizione genetica. Alla
HT sono stati associati da 20 a 60 geni di predisposizione
immunitaria. La patologia in ultima analisi è quindi innescata da fattori ambientali. (6) La patogenesi della HT è
causata da infiltrazione della ghiandola tiroidea da parte
dei linfociti TH1 e TH2. I linfociti TH1 regolano le risposte
cellulo-mediate, che determinano il danno principale alla
ghiandola. I linfociti TH2 regolano i linfociti B, che sono
coinvolti nella produzione di anticorpi. Numerose citochine, il complemento e altri mediatori producono danni
ai tireociti, che portano alla morte cellulare per apoptosi.
Due tipi principali di anticorpi presenti nei pazienti con
HT sono diretti contro la perossidasi tiroidea e la tireoglobulina. Questi anticorpi anti-tiroide non sembrano
essere importanti nella patogenesi della HT. Gravidanza e
fattori ambientali, come infezioni, alcuni farmaci (per
esempio litio, amiodarone, interferone alfa e sostituzioni
ormonali, compresi gli estrogeni), un’assunzione eccessiva di iodio, lo stress, il fumo e sostanze tossiche sono tutti
considerati fattori scatenanti la malattia. La formazione
del gozzo consegue all’infiltrazione linfocitaria e alla proliferazione delle cellule follicolari della tiroide secondaria
ad aumento della tireotropina in risposta alla riduzione
della produzione di ormone tiroideo.
Se dosata, la tireotropina
dovrebbe essere
soppressa; la sua
mancata soppressione
indica un
sottotrattamento
Oltre metà
dell’intervallo di
riferimento
10-16 g/dL
Inferiore a 5 mU/mL,
idealmente tra 0,5 e
2 mU/L
1-5 anni 4-6 g/kg/die
6-10 anni 3-4 g/kg/die
>11 anni 2-3 g/kg/die
Come nell’ipotiroidismo
congenito se diagnosticato
nell’infanzia e come
nell’ipotiroidismo
primitivo acquisito se
diagnosticato
successivamente
Ipotiroidismo
primitivo
acquisito
Ipotiroidismo
centrale
Sintomi e segni
FT4, free thyroxine=tiroxina libera; LT4=levotiroxina; T4=tiroxina.
10-14 g/kg/die
Ipotiroidismo
congenito
2–4 settimane dopo l’inizio del
trattamento.
Ogni 1–2 mesi nei primi 6 mesi di vita
Ogni 2-3 mesi tra 6 mesi e 3 anni d’età
In seguito ogni 6–12 mesi
Ripetere i test di funzionalità tiroidea 6-8
settimane dopo l’inizio del trattamento
con LT4 o la modifica del suo dosaggio,
poi ogni 6-12 mesi nei bambini d’età
superiore a 3 anni
Come nell’ipotiroidismo congenito se
diagnosticato nell’infanzia e come
nell’ipotiroidismo primitivo acquisito se
diagnosticato successivamente
Valore target di tireotropina Valore target di T4
Frequenza dei test di funzionalità tiroidea
Dosaggio di LT4
Condizione
Tabella 5.
Obiettivi di trattamento, monitoraggio e test di funzionalità tiroidea
Valore target di FT4
endocrinologia ipotiroidismo
Circa l’80% dei bambini e adolescenti con HT è asintomatico al momento della diagnosi. Il gozzo è presente in
circa il 70% dei bambini con HT e spesso è la prima manifestazione della patologia. I bambini con ipotiroidismo
moderato o grave sono spesso diagnosticati a fronte del
riscontro di scarsa rapidità di accrescimento, calo di vivacità, rendimento scolastico in declino, stipsi e/o cute secca. Alcune ragazze con ipotiroidismo grave possono presentare pubertà precoce e iperprolattinemia, una condizione nota come sindrome di Van Wyk-Grumbach. Alcuni bambini con ipotiroidismo protratto vanno incontro a
dislipidemia.
Alcuni bambini con HT possono presentare ipertiroidismo clinico o subclinico causato dal rilascio di ormone
tiroideo immagazzinato dalla ghiandola tiroidea affetta.
L’assenza di reperti oftalmologici all’esame obiettivo e la
negatività degli anticorpi stimolanti il recettore della tireotropina e dei risultati del test della TBII contribuiscono a
Pediatrics in Review Anno 24 No.8 Agosto 2014 387
endocrinologia ipotiroidismo
Sindromi autoimmuni
che possono comprendere la
tiroidite di Hashimoto
Tabella 6.
Sindrome polighiandolare autoimmune di tipo 1
Candidiasi
Ipoparatiroidismo
Malattia di Addison
Sindrome polighiandolare autoimmune di tipo 2
Malattia di Addison
Tiroidite di Hashimoto
Diabete mellito di tipo 1
Ipogonadismo primitivo
Miastenia grave
Malattia celiaca
Sindrome da immunodisregolazione poliendocrinopatia
X-linked
Diabete mellito di tipo 1 a esordio precoce
Colite
differenziare questa patologia dalla malattia di Graves,
anche se entrambe le condizioni possono coesistere nello
stesso paziente e, occasionalmente, segni e sintomi possono alternarsi tra una malattia e l’altra. L’ipertiroidismo
secondario alla HT è denominato hashitossicosi.
All’esame obiettivo dei pazienti con HT la tiroide risulta diffusamente ingrossata e presenta una consistenza
gommosa. La superficie è descritta come sassosa o bozzoluta. Si può palpare un linfonodo sopra l’istmo, denominato nodo di Delfi.
Valutazione diagnostica
La valutazione di laboratorio iniziale di un bambino con
sospetto ipotiroidismo dovrebbe includere il dosaggio plasmatico della tireotropina e dei valori di FT4. Un valore
basso di FT4 è diagnostico di ipotiroidismo e un livello
elevato di tireotropina è diagnostico di ipotiroidismo primitivo. Se il livello di tireotropina è basso, normale o leggermente elevato in presenza di un valore basso di FT4 la
diagnosi probabile è di ipotiroidismo centrale. Il dosaggio
della T4 può contribuire a chiarire i casi con livelli borderline bassi o alti di FT4; tuttavia la determinazione della T4
invece della FT4 può essere fuorviante. Il livello di T4
dipende dal valore di TBG e di altre proteine e/o dalla
quantità di T4 legata ad essi. Per esempio i bambini con
deficit di TBG o quelli che hanno assunto alcuni farmaci
(per esempio anticonvulsivanti tra cui fenitoina e carbamazepina) che competono con il T4 per il legame alla
TBG, hanno bassi livelli di T4. Le adolescenti trattate con
la pillola contraccettiva presentano livelli elevati di T4 a
causa di un aumento dei livelli di TBG secondario agli
388 Pediatrics in Review Anno 24 No.8 Agosto 2014
estrogeni. Se i livelli di FT4 sono incompatibili con il quadro clinico del paziente si deve prescrivere il dosaggio
della FT4 mediante dialisi.
La presenza di anticorpi anti-perossidasi tiroidea e/o
anti-tireoglobulina conferma la diagnosi di HT. L’ecografia della tiroide è consigliata quando è palpabile un nodulo tiroideo o quando il bambino presenta un gozzo voluminoso nel quale potrebbe trovarsi un nodulo non facile
da palpare. Nei pazienti con HT la tiroide è comunemente riferita come ingrossata, con ecogenicità eterogenea.
Alla presentazione, la funzione tiroidea dei bambini
con HT è caratterizzata da eutiroidismo nel 35%-50% dei
casi, ipotiroidismo subclinico nel 20%-35% dei casi, ipotiroidismo nel 20% dei casi, ipertiroidismo subclinico nel
3%-8% dei casi e ipertiroidismo nel 3%-6% dei casi.
Trattamento
I bambini ad alto rischio di ipotiroidismo a causa di HT,
come quelli con T1DM, sindrome di Down o sindrome
di Turner, dovrebbero essere sottoposti a un dosaggio di
routine dei livelli di tireotropina quale componente della
loro visita annuale. I bambini con HT senza ipotiroidismo
dovrebbero essere sottoposti a controllo dei livelli di tireotropina ogni 6-12 mesi. I bambini con HT e ipotiroidismo subclinico senza trattamento con LT4 dovrebbero
essere sottoposti a monitoraggio dei valori di tireotropina
e FT4 ogni 6 mesi.
La LT4 dovrebbe essere il trattamento di prima linea
dei bambini con ipotiroidismo. Il dosaggio varia a seconda dell’età e della gravità dell’ipotiroidismo. Nei bambini il dosaggio in base all’età è classicamente: tra 1 e 5
anni, 4-6 g/kg/die; da 6 a 10 anni, 3-4 g/kg/die; e
a partire da 11 anni, da 2 a 3 g/kg/die. Ai bambini
con ipotiroidismo lieve si può prescrivere un dosaggio
inferiore di LT4. Alcuni esperti raccomandano di iniziare un basso dosaggio di LT4 con incrementi progressivi
nell’arco di qualche settimana quando un bambino è
affetto da ipotiroidismo grave perché alcuni di questi
bambini, quando viene somministrata una dose piena,
sviluppano effetti collaterali come mal di testa, insonnia,
iperattività e deficit di attenzione. Nei bambini con
gozzo voluminoso alcuni endocrinologi mirano a mantenere un livello di tireotropina inferiore a 1 mUI/L con
lo scopo di ridurre l’effetto gozzigeno della tireotropina.
Una volta che un paziente comincia la LT4 o un dosaggio è stato modificato, si dovrebbero dosare i livelli di
tireotropina e FT4 6-8 settimane più tardi. Quando nei
bambini di età superiore ai 3 anni il livello di tireotropina è all’interno dell’intervallo raccomandato di 1-3
mUI/L si devono controllare i risultati dei test di funzionalità tiroidea ogni 6-12 mesi.
Tradizionalmente la LT4 doveva essere assunta a stomaco vuoto almeno 30 minuti prima di colazione; tuttavia questo farmaco può essere assunto con gli alimenti
endocrinologia ipotiroidismo
che non influenzano il suo assorbimento. I cibi ricchi di
fibre, gli alimenti contenenti soia o formule e farmaci
come il ferro e il calcio influenzano notoriamente l’assorbimento della LT4. I bambini con malassorbimento intestinale secondario a malattia infiammatoria dell’intestino
e a celiachia possono richiedere dosaggi più elevati di
LT4. A causa della lunga emivita della LT4 il dosaggio
può essere raddoppiato il giorno seguente nel caso di una
dose mancante.
Il Drug and Therapeutic Committee della Pediatric
Endocrine Society raccomanda coerenza nella somministrazione dei farmaci e nel monitoraggio della funzione
tiroidea. Anche se l’assorbimento della LT4 a stomaco
vuoto può essere migliore rispetto a quello durante o
dopo i pasti, il fattore più importante nel trattamento dell’ipotiroidismo è la regolarità nella somministrazione del
farmaco e nel dosaggio dell’ormone tiroideo, con conseguente aggiustamento del dosaggio appropriato.
Prognosi a lungo termine dei bambini con HT
Una percentuale compresa tra il 50% e l’80% dei bambini
con HT che sono eutiroidei o hanno ipotiroidismo subclinico alla presentazione rimane eutiroidea a distanza di 5
anni. La presenza di gozzo, sindrome di Down, sindrome
di Turner e/o livelli elevati di anticorpi anti-tiroide
aumenta il rischio di sviluppare ipotiroidismo in futuro.
Alcuni studi su adulti con risultati positivi dei test degli
anticorpi anti-tiroide hanno dimostrato che circa il 45% di
questi adulti risulta negativo agli anticorpi nel corso del
tempo, in particolare quelli con livelli basali inferiori di
anticorpi. Negli adulti positivi per gli anticorpi anti-tiroide
la probabilità di progressione verso l’ipotiroidismo è tra
l’1% e il 6,5% l’anno. Questo si correla positivamente con
i livelli basali di tireotropina. (5)
La maggior parte dei bambini affetti da HT che presentano ipertiroidismo (hashitossicosi) vedrà risolta questa
condizione meno di un anno dopo la diagnosi. Una piccola percentuale di bambini e adolescenti con HT può
successivamente sviluppare la malattia di Graves.
Anche se alcuni autori hanno riportato un’associazione
tra HT e carcinoma papillare della tiroide, alcuni studi di
popolazione con agoaspirato non hanno osservato una
correlazione statisticamente significativa tra queste condizioni. Gli studi su tiroidectomia che hanno riportato correlazioni positive statisticamente significative sono stati
soggetti a errore di selezione. (7)
Alcuni autori hanno descritto pazienti con encefalopatia idiopatica e positività degli anticorpi anti-tiroide che
rispondono bene alla terapia con corticosteroidi. Questa
condizione è stata definita come encefalopatia di Hashimoto o encefalopatia responsiva ai corticosteroidi associata a tiroidite autoimmune. A causa della mancanza di evidenze che questi anticorpi svolgano effetti sul sistema nervoso centrale e poiché non c’è alcuna correlazione tra
livello di anticorpi e gravità delle manifestazioni neurologiche, non è possibile stabilire se la HT provochi questo
tipo di encefalopatia.
Altre cause di ipotiroidismo primitivo acquisito
Sindrome dell’eutiroideo malato
La sindrome dell’eutiroideo malato, nota anche come
malattia non tiroidea, si riferisce alle variazioni dei test di
funzionalità tiroidea osservate in una varietà di patologie
acute o croniche negli individui senza una storia di tireopatia. La prima alterazione dei test di funzionalità tiroidea
osservata in questi pazienti è una diminuzione della T3,
con aumento dei livelli di rT3. Nei pazienti con malattie
più gravi i livelli di T4 e FT4 sono bassi. I valori di tireotropina possono essere bassi anche nei pazienti con gravi
malattie a causa di una disfunzione dell’asse ipotalamoipofisi. Una correlazione diretta tra bassi livelli di T4 e prognosi clinica scarsa è stata segnalata nei pazienti in situazioni critiche. Bassi livelli di tireotropina, T4 e T3 sono
associati a elevata mortalità. La sindrome dell’eutiroideo
malato viene comunemente osservata nei bambini con
chetoacidosi diabetica.
La sindrome dell’eutiroideo malato consegue a un’alterazione dell’attività degli enzimi deiodinasi, con una
diminuzione dell’enzima di tipo 1 e aumento dei tipi 2 e
3. Uno scarso apporto calorico inibisce la deiodinasi di
tipo 1, riducendo i livelli di T3 e aumentando quelli di rT3.
Questo sembra essere un meccanismo per conservare le
riserve proteiche corporee in condizioni di aumentato
catabolismo osservate negli individui affetti. Il trattamento dei pazienti criticamente malati con grave ipotiroxinemia non si è dimostrato utile. La maggior parte degli studi
riguardanti il trattamento dei pazienti con sindrome dell’eutiroideo malato, inclusi i neonati prematuri, non ha
dimostrato in via definitiva effetti positivi o negativi della
terapia sostitutiva con ormone tiroideo.
Deficit di iodio
La HT è di gran lunga la causa più comune di ipotiroidismo primitivo in bambini e adolescenti in aree con sufficienza di iodio. In tutto il mondo la carenza di iodio colpisce circa 2 miliardi di persone ed è la principale causa evitabile di disabilità intellettiva. Tuttavia essa è rara nel Nord
America e in altri paesi con la diffusione del sale iodato. La
Food and Drug Administration raccomanda un apporto
giornaliero di iodio di 150 g.
Ipotiroidismo secondario a farmaci
Per il trattamento dell’ipertiroidismo si impiegano le tionamidi, come metimazolo, carbimazolo e propiltiouracile.
Il propiltiouracile non è più raccomandato per il trattamento di bambini o adolescenti a causa del rischio di
insufficienza epatica. Le tionamidi possono causare ipotiroidismo se usate a dosaggi elevati o per un periodo proPediatrics in Review Anno 24 No.8 Agosto 2014 389
endocrinologia ipotiroidismo
lungato di tempo senza un attento monitoraggio della
funzione tiroidea. Il litio, impiegato per trattare i disturbi
dell’umore, può anche determinare ipotiroidismo in alcuni pazienti, che è di solito lieve e non richiede trattamento medico. L’amiodarone è un farmaco antiaritmico che
contiene un’elevata concentrazione di iodio. Questo farmaco può causare inibizione dell’organificazione da parte
della tiroide, con una riduzione successiva della formazione e del rilascio di T4 e T3 (effetto Wolff-Chaikoff); esso
riduce anche la conversione del T4 in T3, con un conseguente aumento dei livelli di tireotropina. L’ipotiroidismo
da amiodarone può interessare fino al 15% dei pazienti che
assumono il farmaco; tuttavia è spesso transitorio e si risolve subito dopo l’interruzione dell’assunzione. Anche l’utilizzo eccessivo di disinfettanti iodati in neonati e lattanti
può causare ipotiroidismo.
Radioterapia o chirurgia della tiroide o del
collo
Alcuni bambini o adolescenti con ipertiroidismo secondario a malattia di Graves o iperfunzione autonoma della
ghiandola tiroide, come osservato nella sindrome di
McCune-Albright, non sono in grado di tollerare la terapia con tionamidi a causa degli effetti collaterali. Questi
bambini e quelli senza aderenza al farmaco possono essere trattati con iodio radioattivo o tiroidectomia. La maggior parte di essi svilupperà in seguito ipotiroidismo permanente.
Ipotiroidismo subclinico
L’ipotiroidismo subclinico è definito da un livello di tireotropina oltre il limite superiore dell’intervallo di riferimento del laboratorio, con FT4 nell’intervallo di riferimento.
Nella popolazione pediatrica la sua prevalenza è leggermente inferiore al 2%. Questa condizione viene diagnosticata alla valutazione di routine dei risultati dei test di funzionalità tiroidea o in seno alla visita dei bambini con
gozzo, segni o sintomi di tireopatia, storia familiare di tireopatie o condizioni che comportano un alto rischio di HT.
La maggior parte dei bambini con ipotiroidismo subclinico ritorna all’eutiroidismo o rimane con ipotiroidismo
subclinico. Soltanto pochi progrediscono verso l’ipotiroidismo conclamato. La presenza di gozzo, anticorpi antitiroidei o aumento dei livelli di tireotropina incrementa il
rischio di sviluppare ipotiroidismo manifesto. Il trattamento con LT4 non è raccomandato nei bambini con
livelli di tireotropina inferiori a 10 mUI/L, con gozzo e
con i risultati dei test degli anticorpi anti-tiroide negativi.
Il trattamento con LT4 deve essere preso in considerazione nei bambini con ipotiroidismo subclinico e gozzo voluminoso, ipotiroidismo subclinico associato a patologie
croniche come il T1DM, livelli di tireotropina superiori a
10 mUI/L oppure segni o sintomi di ipotiroidismo. (8)
I bambini con obesità hanno livelli più elevati di tireo390 Pediatrics in Review Anno 24 No.8 Agosto 2014
tropina e FT3 rispetto ai bambini normopeso. Essi hanno
una maggiore prevalenza di ipotiroidismo subclinico, che
non è secondario a carenza di iodio o HT. L’aumento
della tireotropina negli individui obesi sembra essere
mediato da livelli elevati di leptina ed è reversibile dopo
una perdita di peso significativa. Tuttavia lo studio 1946
British Cohort aveva osservato che l’obesità infantile
aumentava la suscettibilità all’ipotiroidismo e alla HT nella
fascia d’età compresa tra 60 e 64 anni, soprattutto nelle
donne. (9)
Un aumento della prevalenza di ipotiroidismo subclinico è stata segnalata nei bambini alimentati con formule
a base di latte di soia e in quelli che assumono alcuni farmaci, tra cui antiretrovirali, interferone e anticonvulsivanti, quali carbamazepina, valproato di sodio e gabapentin.
Ipotiroidismo centrale o secondario/terziario
L’ipotiroidismo è causato da insufficiente stimolazione da
parte della tireotropina di una tiroide normale a causa di
un disturbo dell’ipotalamo o della ipofisi. La prevalenza di
questa condizione è stata stimata da 1 su 20.000 a 1 su
80.000 nella popolazione generale. (10) Includendo le
forme più lievi di questa condizione, la sua incidenza nei
neonati è stata riscontrata elevata, nell’ordine di 1 su
16.000. La prevalenza dell’ipotiroidismo centrale non differisce in base al sesso. Le cause più comuni di ipotiroidismo centrale sono deficit combinati degli ormoni ipofisari, che possono essere genetici o secondari a neoplasie o
traumi ipotalamici e/o ipofisari. L’ipotiroidismo centrale
isolato è raro (si veda Tabella 7 per le cause di ipotiroidismo centrale). La diagnosi viene posta quando i livelli di
FT4 sono bassi e i livelli di tireotropina sono normali, bassi
o leggermente aumentati. Pertanto i medici o i programmi di screening neonatale che valutano solamente i livelli
di tireotropina possono lasciarsi sfuggire la diagnosi di
ipotiroidismo centrale.
Anomalie della TBG
Soltanto lo 0,3% della T3 e lo 0,03% della T4 in circolo
sono liberi. Gli ormoni tiroidei nel plasma sono legati alla
TBG (70%-80%), alla transtiretina (10%-15%) e all’albumina (10%-15%). Il deficit di TBG è una condizione legata al cromosoma X che colpisce da 1 su 4.000 a 1 su
10.000 neonati maschi e viene spesso confusa con l’ipotiroidismo centrale. I neonati affetti hanno bassi livelli di T4
e T3 e normali livelli di tireotropina. La diagnosi viene
confermata dal dosaggio dei livelli di FT4 e FT3 e/o TBG.
Alcune femmine portatrici hanno livelli bassi o leggermente ridotti di T4. Livelli ridotti di TBG si osservano
anche nei pazienti che sono stati trattati con androgeni o
dosaggi elevati di corticosteroidi, nei pazienti con eccesso di produzione di ormone della crescita o in quelli con
sindrome nefrosica. I livelli di TBG sono elevati, con con-
endocrinologia ipotiroidismo
seguente innalzamento dei livelli di T4 e T3, nelle donne
in gravidanza, nei neonati e nei bambini piccoli, nei
pazienti con porfiria o epatite attiva e nei pazienti trattati
con estrogeni.
Resistenza all’ormone tiroideo
La resistenza all’ormone tiroideo è caratterizzata da ridotta attività degli ormoni tiroidei sui loro recettori. È causata da mutazioni eterozigoti del gene che codificano per il
recettore dell’ormone tiroideo  e, come recentemente
descritto, per il recettore ␣1 dell’ormone tiroideo. I bambini con resistenza agli ormoni tiroidei presentano elevati
livelli circolanti di FT4 e FT3 senza soppressione della
tireotropina, che non è l’effetto di ipertiroidismo centrale
(adenomi ipofisari). Il loro livello di tireotropina è normale o leggermente aumentato. La resistenza agli ormoni
tiroidei può essere più marcata nei tessuti periferici o nell’area ipotalamo-ipofisaria. Nella forma periferica è coinvolta la maggior parte dei tessuti al di fuori dell’ipotalamo
e dell’ipofisi. Gli individui affetti hanno di solito un metabolismo normale a causa degli effetti compensatori di alti
livelli di ormoni tiroidei. Nella forma ipofisaria sono presenti segni e sintomi di ipertiroidismo. Le manifestazioni
cliniche dipendono dalla gravità della resistenza agli ormoni, che può essere molto variabile. La maggior parte
delle persone con questa condizione ha il gozzo e un
metabolismo normale; alcuni, tuttavia, possono avere
segni clinici di deficit e di eccesso di ormone tiroideo in
alcuni tessuti. Alcuni bambini possono avere ritardi di crescita e di età ossea, con iperattività e tachicardia.
I neonati e i bambini con resistenza agli ormoni tiroidei dovrebbero essere trattati quando il livello di tireotropina è elevato, l’età ossea è in ritardo o presentano deficit
di accrescimento. In alcuni individui in cui la resistenza dei
tessuti periferici agli ormoni tiroidei è superiore rispetto a
quella nell’ipofisi può essere indicato il trattamento con
alti dosaggi di LT4. Se i segni o i sintomi principali del
paziente sono quelli dell’ipertiroidismo, si raccomanda un
trattamento sintomatico con un farmaco -bloccante.
Alcuni bambini con resistenza all’ormone tiroideo
mostrano un miglioramento di alcuni dei segni o sintomi
correlati a tale condizione quando vengono trattati con
LT4; tuttavia alcuni possono sviluppare segni e/o sintomi
di ipotiroidismo quando vengono trattati con questo farmaco.
L’esito di questi individui è molto variabile a seconda
della distribuzione e del grado di resistenza agli ormoni
tiroidei. I componenti più anziani della famiglia affetti da
questa condizione possono servire da guida per il trattamento e per la prognosi dei giovani affetti. Nella maggior
parte dei casi la resistenza parziale al tessuto all’ormone
tiroideo viene correttamente compensata da un aumento
della produzione endogena di ormoni tiroidei, e il trattamento non è necessario.
Cause di ipotiroidismo
centrale
Tabella 7.
Lesioni neoplastiche o difetti della regione ipotalamoipofisaria
Craniofaringiomi
Adenomi ipofisari
Cisti della tasca di Rathke
Sella vuota
Chirurgia o radioterapia del cranio
Meningiomi
Lesioni
Trauma cranico
Parto traumatico
Malattie genetiche
Deficit combinati di ormoni ipofisari (mutazioni di
POU1F1, PROP1, HESX1, LHX3, LHX4, LEPR)
Isolate: mutazioni della tireotropina  o del recettore
della tireotropina
Malattie autoimmuni
Ipofisite linfocitica
Sindromi autoimmuni polighiandolari
Patologie infiltrative
Sarcoidosi
Istiocitosi a cellule di Langerhans
Infezioni
Tubercolosi
Micosi
Riassunto
• Sulla base di solide evidenze di ricerca, l’ipotiroidismo
congenito deve essere identificato e trattato
precocemente per evitare deficit cognitivi
potenzialmente gravi. (3)
• Sulla base di solide evidenze di ricerca, il dosaggio della
levotiroxina è più elevato in età precoce e si riduce
progressivamente in età adulta. (3)
• Sulla base di studi osservazionali e del consenso degli
esperti, i bambini con ipotiroidismo congenito e una
tiroide eutopica devono interrompere il trattamento con
levotiroxina all’età di 3 anni al fine di stabilire se il loro
ipotiroidismo fosse transitorio. (3)
• Sulla base di studi osservazionali, la maggior parte dei
pazienti con tiroidite di Hashimoto presenta gozzo
senza ipotiroidismo. (6)
• Sulla base di studi osservazionali, l’ipotiroidismo
subclinico è più comune nei bambini obesi. (8)
• Sulla base di solide evidenze di ricerca, nei bambini con
ipotiroidismo centrale si dovrebbero escludere altre
carenze di ormoni ipofisari. (10)
Pediatrics in Review Anno 24 No.8 Agosto 2014 391
endocrinologia ipotiroidismo
Considerazioni sulla
realtà italiana
Bene lo screening neonatale, ma ancora migliorabile è la
precocità del trattamento
Nel mondo soltanto un neonato su quattro viene sottoposto
a test dell’ipotiroidismo congenito. E anche in Europa, dove
pochi mesi fa sono state pubblicate le nuove linee guida
(J Clin Endocrinol Metab. 2014; 99: 363–384), ci sono aree,
come per esempio la Romania e la Moldavia, in cui non esiste un programma nazionale di screening neonatale. L’Italia è
stato uno dei primi paesi del Vecchio continente a praticarlo
e vanta anche l’istituzione di un registro nazionale, coordinato dall’Istituto Superiore di Sanità, e di un’efficace rete territoriale. Dovrebbe essere però ancora ottimizzato il trattamento precoce: in alcune regioni, infatti, esso viene effettuato entro 15 giorni di vita mentre in altre trova attuazione in
ritardo, talvolta anche oltre un mese dopo la nascita. Fondamentale, poi, è il riconoscimento dell’ipotiroidismo centrale
(da deficit dell’asse ipotalamo-ipofisario), non diagnosticato
dallo screening con solo dosaggio del TSH, la cui incidenza in
Italia è di 1 su 50.000 neonati, pari a circa 10 casi ogni anno.
Il messaggio cardine per il pediatra è di evitare di perdere
tempo prezioso e nel caso prescrivere un accertamento
aggiuntivo: in caso di dubbio, in attesa della conferma diagnostica, è sempre preferibile un trattamento, anche in un
caso falso positivo, anziché perdere tempo prezioso. L’eventuale successivo riscontro di un incremento significativo della
T4 e di una depressione del TSH (i due principali parametri a
cui si deve fare riferimento), come si osserva classicamente
nell’ipotiroidismo transitorio, non comporterà alcuna conseguenza e giustificherà semplicemente l’interruzione della
somministrazione della levotiroxina. Il suo dosaggio corretto
deve portare il valore di FT4 al suo target ottimale, corrispondente alla seconda metà dell’intervallo di laboratorio per l’età
(70° centile del valore normale per l’età oppure terzo terzile)
e il TSH possibilmente a 2 mU/L o in ogni caso a un valore tra
0,5 e 2 e comunque inferiore a 5 mU/L. L’ottimizzazione del
follow-up di un bambino con ipotiroidismo congenito è
altrettanto importante quanto lo screening, al fine di garantire un normale sviluppo psicomotorio e un buon accrescimento staturo-ponderale.
La tiroidite di Hashimoto è la seconda causa più importante
di ipotiroidismo ed è più frequente in alcune aree del nostro
paese (in particolare Appennini e Prealpi). È importante
sospettarla sia a fronte dell’attuale incremento delle malattie
autoimmuni sia perché, anche in questo caso, il trattamento
tempestivo ottimizza l’outcome. Va tenuto presente che
l’80% dei bambini è asintomatico e spesso è l’avvento della
pubertà, che comporta un aumento di circa un terzo dell’attività tiroidea, a slatentizzare un ipotiroidismo subclinico. La
tiroidite di Hashimoto può essere inoltre presente anche nei
bambini molto piccoli e talvolta può portare, anziché a ipoti-
392 Pediatrics in Review Anno 24 No.8 Agosto 2014
roidismo, ad hashitossicosi (cioè ipertiroidismo) o essere perfino associata a una funzione tiroidea apparentemente normale. Quest’ultima dovrebbe essere controllata almeno una
volta l’anno nelle categorie di bambini a maggior rischio,
come i diabetici, i celiaci e quelli affetti da sindrome di Turner, di Noonan o di Down.
In conclusione si può affermare che in Italia, a fronte di un
efficace programma di diagnosi neonatale, si impone un
miglioramento della tempestività del trattamento, strettamente complementare allo screening e presupposto imprescindibile per garantire al bambino con ipotiroidismo congenito un normale sviluppo psicomotorio e fisico.
Consulenza di Francesco Chiarelli, Direttore del
Dipartimento Materno-infantile, Università di Chieti
Testo a cura di P.C. Salari
Bibliografia
1. Hinton CF, Harris KB, Borgfeld L, et al. Trends in incidence rates
of congenital hypothyroidism related to select demographic factors:
data from the United States, California, Massachusetts, New York,
and Texas. Pediatrics. 2010;125(suppl 2):S37–S47
2. Rabbiosi S, Vigone MC, Cortinovis F, et al. Congenital
hypothyroidism with eutopic thyroid gland: analysis of clinical and
biochemical features at diagnosis and after re-evaluation. J Clin
Endocrinol Metab. 2013;98(4):1395–1402
3. LaFranchi SH. Approach to the diagnosis and treatment of
neonatal hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(10):
2959–2967
4. Léger J, Ecosse E, Roussey M, Lanoë JL, Larroque B; French
Congenital Hypothyroidism Study Group. Subtle health impairment
and socioeducational attainment in young adult patients with
congenital hypothyroidism diagnosed by neonatal screening: a longitudinal population-based cohort study. J Clin Endocrinol Metab.
2011;96(6):1771–1782
5. McLeod DSA, Cooper DS. The incidence and prevalence of
thyroid autoimmunity. Endocrine. 2012;42(2):252–265
6. Brown RS. Autoimmune thyroiditis in childhood. J Clin Res
Pediatr Endocrinol. 2013;5(suppl 1):45–49
7. Jankovic B, Le KT, Hershman JM. Clinical review: Hashimoto’s
thyroiditis and papillary thyroid carcinoma: is there a correlation?
J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(2):474–482
8. Bona G, Prodam F, Monzani A. Subclinical hypothyroidism in
children: natural history and when to treat. J Clin Res Pediatr
Endocrinol. 2013;5(Suppl 1):23–28
9. Ong KK, Kuh D, Pierce M, Franklyn JA; Medical Research
Council National Survey of Health and Development Scientific and
Data Collection Teams. Childhood weight gain and thyroid
autoimmunity at age 60-64 years: the 1946 British birth cohort
study. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(4):1435–1442
10. Persani L. Clinical review: Central hypothyroidism: pathogenic,
diagnostic, and therapeutic challenges. J Clin Endocrinol Metab.
2012;97(9):3068–3078
Traduzione a cura di P.C. Salari
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endocrinologia ipotiroidismo
PIR Quiz
Il questionario delle monografie di aggiornamento è rivisto e integrato da Sanitanova.
116. Il laboratorio dello screening neonatale locale vi informa che un neonato nel secondo giorno di vita ha una
concentrazione di tiroxina totale (T4) di 11 g/dL (188 nmol/L) (intervallo di riferimento, 8,2-19,9 g/dL
[140-340 nmol/L]) e una concentrazione di tireotropina di 22 mUI/L (intervallo di riferimento, 1,9-17,58 mU/L).
Il neonato ha ora 4 giorni e sta bene. Tra le seguenti qual è la decisione più appropriata?
A.
B.
C.
D.
Iniziare il trattamento con levotiroxina e ripetere subito lo screening
Rassicurare la madre sul fatto che non occorrono ulteriori controlli
Ripetere il dosaggio della T4 e della tireotropina a 2 settimane di vita
Calcolare il rapporto triiodotironina totale/triiodotironina inversa
117. Il laboratorio dello screening neonatale locale vi informa che un neonato nel secondo giorno di vita ha una
concentrazione di tiroxina totale di 7,5 g/dL (128 nmol/L) (intervallo di riferimento, 8,2-19,9 g/dL [140-340
nmol/L]) e una concentrazione di TSH di 42 mUI/L (intervallo di riferimento, 1,9-17,58 mUI/L). Il neonato ha ora
4 giorni e sta bene. Tra le seguenti qual è la decisione più appropriata?
A.
B.
C.
D.
Iniziare il trattamento con levotiroxina e ripetere subito lo screening
Rassicurare la madre sul fatto che non occorrono ulteriori controlli
Dosare la globulina legante la tiroxina
Calcolare il rapporto triiodotironina totale/triiodotironina inversa
118. In una neonata il trattamento dell’ipotiroidismo con levotiroxina (LT4) era stato iniziato a 4 giorni di vita. La
diagnosi di ipotiroidismo si era basata su un basso valore di tiroxina totale (T4) e tiroxina libera (FT4) e un livello
elevato di tireotropina. La paziente ora ha un anno d’età. Sta crescendo normalmente e non presenta segni
clinici di ipotiroidismo. La tiroide è eutopica. Il monitoraggio di laboratorio ha riscontrato i valori elevati di T4,
FT4 e tireotropina. Quale delle seguenti affermazioni è corretta?
A. Interrompere il trattamento se il valore di FT4 è normale al dosaggio con il metodo più affidabile della dialisi
all’equilibrio
B. Interrompere il trattamento se la scintigrafia con sodio pertecnetato Tc 99m risulta normale, escludendo una
disormonogenesi
C. Poiché è probabile che la bambina sia affetta da ipotiroidismo transitorio, interrompere il trattamento con
LT4 per 1 mese e dosare i valori di tireotropina e FT4 a intervalli regolari
D. Aspettare fino al compimento del terzo anno di età della bambina e se i risultati degli studi di fuzionalità
tiroidea restano normali, sospendere il trattamento con LT4 per 30 giorni e successivamente ottenere
misurazioni di tireotropina e FT4.
119. Negli ultimi 9 mesi una tredicenne ha presentato calo di vivacità, peggioramento delle performance scolastiche
e stipsi. La revisione delle cartelle cliniche indica che negli ultimi 2 anni il suo peso era aumentato di 9 kg
mentre il percentile della sua statura era sceso dal 95° al 50°. Gli accertamenti mostrano segni vitali normali.
Nella regione inferiore del collo, anteriormente ai muscoli sternocleidomastoidei, si rileva una prominenza
diffusa di consistenza gommosa. Non si riscontrano altre alterazioni. Quale tra le seguenti è la fase successiva
per formulare una diagnosi?
A.
B.
C.
D.
Dosare tireotropina e tiroxina libera
Dosare TSH e rapporto triiodotironina totale/triiodotironina inversa
Eseguire una scintigrafia del collo con sodio pertecnetato Tc 99m
Eseguire l’ecografia del collo
Pediatrics in Review Anno 24 No.8 Agosto 2014 393
endocrinologia ipotiroidismo
120. La madre di un bambino di 1 anno di età con sindrome di Down è preoccupata della funzione tiroidea del figlio,
che alle curve di crescita specifiche risulta al 25° percentile per il peso e al di sotto del 3° percentile per la
lunghezza. I valori di tiroxina libera e tireotropina sono inferiori alla norma. Quali parametri plasmatici è
importante dosare a questo punto?
A.
B.
C.
D.
Androgeni e ormone di rilascio delle gonadotropine
Cortisolo e ormone adrenocorticotropo
Ormone della crescita e somatomedina C
Insulina e fattore di crescita insulino-simile 1
Risorse dell’AAP per i genitori su HealthyChildren.org
• Inglese: http://www.healthychildren.org/English/health-issues/conditions/chronic/Pages/Thyroid-Disorders-Treatment.aspx
394 Pediatrics in Review Anno 24 No.8 Agosto 2014
