LANTANOIDI OMOMETALLICI NELLA SINTESI 1 I lantanidi hanno raggio e numeri di coordinazione specifica maggiori rispetto agli altri metalli di transizione. Sono acidi di Lewis forti, per il loro carattere hard e per la forte affinità per l'ossigeno carbonilico. I trifluorometansolfonati (triflati) di lantanidi sono tra gli acidi di Lewis più forti (effetto di CF3SO3). La loro idrolisi è lenta e si preparano in soluzione acquosa. Le reazioni di formazione di legame C-C catalizzate da acidi di Lewis sono diventate molto importanti nella sintesi organica (reattività, selettività, condizioni blande) e sono anche usate nell'industria, ma sempre in condizioni rigorosamente anidre: anche una traccia di acqua interrompe la reazione. Sarebbe meglio poter eseguire le reazioni in mezzo acquoso. 2 1 REAZIONI ALDOLICHE L'idrossimetilazione di silil enol eteri con soluzione commerciale di formaldeide procede facilmente usando triflati di lantanidi in soluzion acqua-THF. Yb(OTf)3 O H + H R O Ln(OTf)3 cat. OSiMe3 R' % mol OH R H2O/THF r.t. 1% 5% 10% 20% 100% R' 77-94% resa 90% 94% 94% 94% 94% La formaldeide è un reagente versatile ed uno degli elettrofili C1 più reattivi, però spesso serve anidra (gassosa). La soluzione commerciale acquosa (37% di formaldeide, 8-10% metanolo) è poco costosa, facile da maneggiare e non auto-polimerizza. I triflati dei lantanidi sono efficaci anche per l'attivazione di aldeidi superiori. O R" H + R OSiMe3 R' OH O Ln(OTf)3 cat. Ln = Yb, Gd, Lu R" R H2O/THF r.t. R' 3 67-93% Le aldeidi solubili in acqua (acetaldeide, acroleina, cloroacetaldeide) danno addotti aldolici in rese elevate. Alcune di queste aldeidi sono fornite commercialmente come soluzioni acquose, pronte per l'uso. Le reazioni avvengono ancora meglio in acqua-etanolo-toluene OSiMe3 CHO N + OH O Yb(OTf)3 10% mol solvente, r.t., 4 h N solvente resa H2O/EtOH/toluene 1: 7 : 4 1: 10 : 4 1: 4 H2O/THF 70% 96% 12% Il sistema acqua-etanolo-toluene 1:7:4 è un'unica fase, ma diventa facilmente bifasico per aggiunta di toluene alla fine della reazione: il prodotto resta nella fase organica, mentre il catalizzatore rimane nello strato acquoso e può essere riutilizzato direttamente, senza rimuovere l'acqua. La resa della seconda (ed anche della terza) reazione sono confrontabili a quella della prima. Reazioni aldoliche che procedono in modo insoddisfacente in acqua, diventano molto buone in presenza di una piccola quantità di tensiattivo. La catalisi da acido di Lewis in sistemi micellari è stata studiata sul sistema modello OSiMe3 OH O O + H 0.2 equiv. Yb(OTf)3 0.2 equiv. SDS 35 mM 50% senza acido di Lewis e SDS: 20% dopo 48h senza acido di Lewis: 33% dopo 48 h Ci sono numerosi esempi di reazioni aldoliche in fase micellare catalizzate da Sc(OTf)3. Con i silil enol eteri reagiscono aldeidi alifatiche, aromatiche e α,β-insature. 4 2 Si idrolizza facilmente in acqua 5 REAZIONI DI ALLILAZIONE Un'importante processo nella sintesi organica è la sintesi di alcooli omoallilici per reazione di composti organometallici allilici con composti carbonilici. L'allilazione di carbonili procede facilmente per azione di Sc(OTf)3 5 % mol, usando tetrallil stagno come agente allilante. L'allilazione di carbonili procede facilmente per azione di Sc(OTf)3 5 % mol, usando tetrallil stagno come agente allilante. Da notare che reagiscono zuccheri non protetti. I prodotti allilati sono intermedi nella sintesi di zuccheri superiori. HO O OH OH + Sn Sc(OTf)3 cat 4 H2O/MeCN 1:9 OH OH HO OH OH OH Anche il triflato di itterbio è efficace in questa allilazione O + Sn Yb(OTf)3 5% mol OH 4 90% Anche in questo caso si è potuto usare il sistema solvente acqua-etanolo-toluene, 6 utilizzando il catalizzatore in continuo. 3 REAZIONI DI DIELS-ALDER Molte reazioni di Diels-Alder avvengono termicamente, senza catalizzatori. Però composti sensibili al calore non possono essere usati. Gli acidi di Lewis permettono l'uso di temperatura ambiente (o inferiore) in solventi organici, ma sono spesso accompagnate da polimerizzazione e, con dienofili carbonilici, seve un eccesso di catalizzatore. O O Sc(OTf)3 10% mol + H2O/THF 1:9 O O resa 93% endo/eso = 100:1 RECUPERO E RIUSO DEL CATALIZZATORE Alla fine della reazione si recupera dalla fase acquosa quasi il 100% dei triflati di lantanidi , che può essere riutilizzato senza perdita significativa di attività catalitica O OSiMe3 + H2CO Yb(OTf)3 H2O HO 1. 94% 2. 94% 3 93% 7 ATTIVAZIONE DI COMPOSTI CONTENENTI AZOTO Molti acidi di Lewis sono disattivati e qualche volta decomposti dagli atomi di azoto. Anche quando la reazione avviene, servono quantità più che stechiometriche degli acidi di Lewis. I triflati dei lantanidi sono efficaci nell’attivare cataliticamente i composti azotati. REAZIONE DI TIPO MANNICH La reazione di Mannich e quelle collegate forniscono uno dei metodi più fondamentali per la sintesi di β-ammino chetoni o esteri. I metodi classici danno spesso importanti reazioni collaterali, ma sono stati sviluppati nuovi metodi usando immine e sali di imminio preformati. Un buon metodo è la reazione di enolati (soprattutto silil enolati) con immine. Nel 1977 è apparso il primo lavoro che usava quantità stechiometriche di TiCl4 come promotore. In seguito sono stati siluppati catalizzatori efficienti. Le reazioni delle immine con silil R enolati avvengono facilmente in N + presenza di 5% mol di Yb(OTf)3 H R e ancora meglio con Sc(OTf)3 OSiMe3 R' R" R' Ln(OTf)3 cat CH2Cl2 0°C R N O R" R R' R' 47-97% Molte immine sono igroscopiche, instabili a temperature elevate e difficili da purificare per distillazione o cromatografia. Dal punto di vista sintetico è desiderabile generarle in situ da aldeidi e ammine e farle reagire con silil enolati, in una reazione one-pot, ottenendo β-amminoesteri. 8 4 La maggior parte degli acidi di Lewis non si può usare in questa reazione, perché si decompongono o disattivano in presenza delle ammine e dell’acqua che si forma. La sintesi one-pot di βamminoesteri si ottiene bene usando una quantità catalitica di Y(OTf)3. 9 In nessun caso si è osservato l’addotto aldeide-silil enolato. Anche PhCOCHO dà buoni ridultati, nonostante la sua immina sia instabile. Si sono ottenuti buoni risultati anche riguardo alla diastereoselettività. 10 5 Dalla benzaldeide si ottengono in prevalenza anti, addotti sin sono preferiti con le aldeidi alifatiche. Le rese elevate di queste reazioni dipendono dalle particolari caratteristiche dei lantanidi come acidi di Lewis: TiCl4 e Me3SiOTf sono efficaci nell’attivare le immine, ma usati in questa reazione al posto dei triflati di lantanidi, anche in quantità stechionetriche, danno solo tracce di prodotto. La reazione one-pot di ammina, aldeide e silil enolato ha permesso di ottenere un β-lattame. CH3 O NH2 CHO + OSiMe3 1. Yb(OTf)3 MS4A + SEt O N 2. Hg(OCOCF3)2 OMe 78% Vinil eteri reagiscono con le immine in presenza di una quantità catalitica di Ln(OTf)3, dando i corrispondenti β-amminochetoni. Si possono usare le soluzioni acquose commerciali di formaldeide e cloroacetaldeide. O + R' NH2 + H R R' OMe Yb(OTf)3 cat. R" H2O/THF 1:9 Si possono usare anche altri triflati di lantanidi H OMe + O + R" 55% - quantitativa Cl NH2 O NH O R Ln(OTf)3 cat. Ln = Sm 90% Tm 94% Sc 11 91% NH O H2O/THF 1:9 Cl O REAZIONI AZA DIELS-ALDER La reazione aza Diels-Alder permette di ottenere eterocicli azotati a sei termini. Gli acidi di Lewis spesso promuovono queste reazioni, ma servono quantità più che stechiometriche, perché si coordinano all’azoto. L’N-benzilidene anilina reagisce con l’1-metossi-2-trimetilisililossibutadiene (diene di Danishefsky) a temperatura ambiente dando il corrispondente immino addotto di Diels-Alder. R N R OSiMe3 + H OMe Ln(OTf)3 cat. Ln = Yb resa 93% Sc ca. 100% N MeCN, r.t. O Con ciclopentadiene come diene si ha un diverso andamento della reazione R N H + Ln(OTf)3 cat. MeCN, r.t. R H H N H 69% l’immina ha funzionato da azadiene ed il ciclopentadiene da dienofilo. Reazioni analoghe, con formazione di derivati della tetraidrochinolina, si sono avuti con vinil solfuro, vinil etere o silil enol etere come dienofilo. I migliori risultati sono stati ottenuti con i triflati di Er, Tm e Yb. Un problema sintetico nelle reazioni immino Diels-Alder è la scarsa stabilità delle immine in 12 presenza di acidi di Lewis e bisogna generarle in situ ed intrappolarle immediatamente. 6 Data l’utilità e l’efficienza del metodo one-pot, è stata esaminata la reazione a tre componenti (aldeide, mmina e alchene) usando come catalizzatore un triflato di lantanide. CHO NH2 + Yb(OTf)3 10% mol OSiMe3 + N MgSO4 MeCN, r.t. OMe O 80% con BF3.OEt2 100% mol con ZnCl2 23% 100% mol 12% Con ciclopentadiene si hanno tetraidrochinoline con rese elevate, anche in soluzione acquosa, con formaldeide commerciale. La maggior parte dei triflati di lantanidi funziona bene. NH2 HCHO acq. + + H Cl Ln(OTf)3 cat. OSiMe3 H OMe H O/EtOH/toluene 2 N H (1:9:4), r.t. Cl 90% CICLOADDIZIONI 1,3-DIPOLARI I triflati dei lantanidi sono ottimi catalizzatori per le reazioni di nitroni con dipolarofili che danno derivati dell’isossazolidina (a loro volta trasformabili in β-idrossichetoni, β-ammino alcooli, ecc.). Reazioni di accoppiamento a tre componenti (aldeidi, idrossilammine ed alcheni) procedono facilmente in presenza di una quantità catalitica di triflati di lantanidi, dando isossazolidine con rese elevate e notevole diastereoselettività. 13 O R H + R' NH OH + R3 R2 R4 Yb(OTf)3 cat. MS 4A toluene, r.t. H R3 R' N O R4 + R2 R R endo R3 R' N O eso R4 R 2 resa da 52% a quant. endo/eso da 77/23 a >99/1 REAZIONI DI IMMINE CON ALCHINIL SOLFURI La reazione di immine con alchinil solfuri è catalizzata in modo efficace da triflati di lantanidi, dando tioimmidati α,β-insaturi, probabilmente attraverso una cicloaddizione [2+2] seguita da frammentazione. N R SR2 R' + H Ln(OTf)3 cat. MeCN, r.t. R3 R' N R' SR2 N SR2 R R R3 R3 da 65% a quant. 14 7