Rubrica Scienza di Base
Paola Salacone
S.C. Gastroenterologia
A.S.O. San Luigi Gonzaga
Orbassano (TO)
Regione Gonzole 10,
10043 - Orbassano (TO)
[email protected]
Mutazioni del gene cars codificante per il calcium-sensing
receptor come nuovo fattore predisponente della pancreatite
cronica
Nel 1992 è stato identificato un gene nel cromosoma 3q21-24 codificante per il calcium-sensing
receptor (CaR) (1,2). Le mutazioni a carico di tale gene sono responsabili dell’ipercalcemia
ipocalciurica familiare (FHH), malattia rara con prevalenza di 1/78.000 soggetti europei. Il CaR
è un recettore associato a G-protein di 1078 aminoacidi, codificato da un gene di 6 esoni, con
un largo dominio extracellulare e 7 domini transmembrana (3,4). La proteina gioca un ruolo
fondamentale nell’omeostasi del Ca 2+ , nell’escrezione renale del Ca 2+ e nella corretta
secrezione di paratormone e calcitonina. Recenti studi hanno dimostrato che la perdita del CaR
è implicata nell’anomala differenziazione cellulare e nella progressione del carcinoma del colon
(5).
L’FHH è una sindrome caratterizzata da iper o ipocalcemia associate a inappropriata calciuria.
Il CaR è espresso sia dalle cellule pancreatiche esocrine, sia dalle beta-cellule. In queste ultime
l’attivazione del CaR aumenta la concentrazione di Ca 2+ intracitoplasmatico con successiva
exocitosi dei granuli secretori (6).
Le mutazioni a carico del gene SPINK1 (serine protease inhibitor Kazal type I) sono state
associate alla genesi della pancreatite cronica (7). Vi è tuttora discussione in letteratura se tali
mutazioni abbiano un ruolo modificante o causale di malattia. Puftzer et al. (8) hanno proposto
una trasmissione di malattia autosomica dominante a bassa penetranza. Tuttavia molti autori
concordano sul fatto che il gene SPINK1 possa predisporre alla malattia in associazione ad altri
fattori genetici non conosciuti (9).
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Nel 2003 è stata studiata una famiglia affetta da FHH in cui due fratelli mostravano attacchi
acuti ricorrenti di pancreatite (10). Imputando tale riscontro clinico all’ipercalcemia, tali soggetti
sono stati sottoposti a paratiroidectomia. Il provvedimento terapeutico non ha impedito il
ripetersi di attacchi acuti di pancreatite (con normocalcemia) e in uno dei due, a distanza di
cinque anni dal primo episodio, sono comparse calcificazioni parenchimali e duttali ed
insufficienza pancreatica esocrina. Per tale motivo gli autori hanno escluso dapprima altre
cause metabolico-ostruttive di pancreatite ed in seguito hanno valutato altre cause genetiche di
malattia (analisi gene CFTR, gene del tripsinogeno cationico/PRSS1 e SPINK1). Tali soggetti
risultavano portatori in eterozigosi della mutazione N34S sul gene SPINK1. E’ da segnalare che
tutti gli altri membri della famiglia affetti da FHH e portatori di mutazioni del gene CaR, ma non
portatori della mutazione N34S/SPINK1, non avevano segni clinici, radiologici e biochimici di
pancreatite.
Recentemente in cinque soggetti di una famiglia affetta da pancreatite cronica idiopatica, sono
state rilevate, in eterozigosi composta, una mutazione nel gene CaR (R896H) e nel gene
SPINK1 (N34S) (11). I soggetti della famiglia portatori di una singola mutazione a carico di uno
dei due geni sovradescritti, risultavano sani.
In conclusione mutazioni a carico del gene CaR potrebbero essere implicati nella genesi della
pancreatite cronica e potrebbero provocare un’aumentata suscettibilità di malattia in pazienti a
rischio. Infatti un’alterata concentrazione intracellulare di Ca 2+ potrebbe costituire il "trigger" per
la pancreatite acuta in soggetti con una diminuita inibizione della tripsina attivata da parte dello
SPINK1.
Bibliografia
1.
Chou YH, Brown EM, et al. The gene responsible for familial hypocalciuric hypercalcemia maps to
chromosome 3q in four unrelated families. Nat Genet 1992;1:295-300.
2.
Pollak MR, Brown EM, et al. Mutations in the human Ca(2+)-sensing receptor gene cause familial
hypocalciuric hypercalcemia and neonatal severe hyperparathyroidism. Cell 1993;75:1297-303.
3.
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Brauner-Osborne H, Jensen AA, et al. The agonist-binding domain of the calcium-sensing receptor is
located at the amino-terminal domain. J Biol Chem 1999;274:18382-6.
4.
Pidasheva S, D’Souza-Li L, et al. CASRdb: calcium-sensing receptor locus-specific database for
mutations causino familial (benign) hypocalciuric hypercalcemia, neonatal severe hyperparathyroddism,
and autosomal dominant hypocalcemia. Hum Mutat 2004;24(2):107-11.
5.
Manning AT, O’Brien N, et al. Roles for the calcium sensing receptor in primary and metastatic cancer.
Eur J Surg Oncol 2006;32(7):693-7.
6.
Rasschaert J, Malaisse WJ. Expression of the calcium-sensing receptor in pancreatic islet B-cells.
Biochem Biophys Res Commun 1999;264(3):615-8.
7.
Witt H, Luck W, et al. Mutations in the gene encoding the serine protease inhibitor, Kazal type I are
associated with chronic pancreatitis. Nat Genet 2000;25:213-16.
8.
Pfutzer RH, Barmada MM, et al. SPINK1/PSTI polymorphisms act as disease modifiers in familial and
idiopathic chronic pancreatitis. Gastroenterology 2000;119:615-23.
9.
Threadgold J, Greenhalf W, et al. N34S mutation of SPINK1 (PSTI) is associated with a familial pattern
of idiopathic chronic pancreatitis but does not cause the disease. GUT 2002;50: 675-81.
10.
Felderbauer P, Hoffmann P, et al. A novel mutation of the calcium sensing receptor gene is associated
with chronic pancreatitis in a family with heterozygous SPINK1 mutations. BMC Gastroenterology
2003;29:3:34.
11.
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Rubrica Scienza di Base
Felderbauer P, Klein W, et al. Mutations in the calcium-sensing receptor: A new genetic risk factor for
chronic pancreatitis? Scand J Gastroenterol 2006;41(3):687-92.
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