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Prof. Antonio Randazzo
Corso di: Fondamenti di Chimica Fitoterapeutica.
Basi molecolari dellʼazione dei principi attivi estratti da piante.
Testi Consigliati:
Farmacocinetica e Farmacodinamica. Giovanni Greco, Loghia.
Parte Generale
Farmacocinetica
La farmacocinetica studia l’assorbimento, la distribuzione, il metabolismo
e l’escrezione dei farmaci.
Farmacodinamica
La farmacodinamica si occupa dello studio delle interazioni che si hanno
tra il farmaco ed il recettore.
FARMACOCINETICA
La farmacocinetica studia come un farmaco è assorbito, distribuito,
metabolizzato, ed escreto (ADME) dal corpo.
Schema ADME
Assorbimento
Serie di processi che consentono il passaggio del farmaco nel circolo
ematico.
Distribuzione.
Serie di fenomeni che sono alla base del trasferimento del farmaco tra i vari
compartimenti che costituiscono l’organismo.
Metabolismo.
Biotrasformazione dei farmaci. Normalmente porta alla trasformazione in
sostanze più polari aumentandone l’escrezione. (Fegato).
Escrezione.
Eliminazione fisica del farmaco dall’organismo. A carico soprattutto del
rene.
Rapido viaggio con il farmaco nell’organismo.
Esempio farmaco somministrato per via orale deve:
Essere idrosolubile, per sciogliersi nei liquidi presenti nel tubo gastrointestinale;
Liposolubile, per attraversare le membrane cellulari passando dal tratto GI
al sangue;
Tuttavia, i farmaci molto lipofili possono essere sequestrati dai tessuti
adiposi, mentre quelli polari sono facilmente escreti dal rene;
Resistere agli acidi dello stomaco;
Resistere ad una batteria di enzimi che attaccheranno la sua struttura;
Inoltre, i farmaci anionici si legano facilmente alle proteine plasmatiche,
mentre quelli cationici si possono legare agli acidi nucleici: solo la
concentrazione plasmatica libera del farmaco è una misura cruciale della
sua attività.
Rapido viaggio con il farmaco nell’organismo (II).
Sarà necessario un ulteriore passaggio attraverso le membrane cellulari
perché il farmaco dal sangue si sposti ai tessuti (distribuzione).
Per un farmaco che deve agire a livello del sistema nervoso centrale
(CNS) esiste una ulteriore barriera chiamata Barriera Emato-Encefalica
(BEE). I vasi sanguigni che irrorano il CNS sono circondati da uno strato
continuo di cellule endoteliali strettamente connesse, il che significa che il
farmaco deve attraversare queste strato lipofilo per raggiungere il CNS.
La BEE rappresenta una barriera contro sostanze di natura polare.
Conclusione: in genere solo una piccola percentuale del farmaco
somministrato raggiunge il suo obiettivo (target).
Farmaci e membrane cellulari
I processi di assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione
sono tutti influenzati dalla capacità del farmaco di attraversare le
membrane cellulari.
Tale capacità è naturalmente in relazione alle caratteristiche chimicofisiche del farmaco.
Come è fatta una membrana cellulare:
Come è fatta una membrana cellulare:
Citosol
idrofilo
Lipofilo
Extracellulare
idrofilo
Costituenti principali:
Fosfolipidi
PC fosfatidil colina
PI fosfatidil inositolo
PE fosfatidil etanolamina
PA acido fosfatidico
Colesterolo
Proprietà Chimico –Fisiche importanti per l’azione dei Farmaci
Solubilità
Comportamento acido-base
Lipofilia
Dimensione molecolare
Stabilità chimica ed enzimatica
A parte la dimensione molecolare, tutte le altre dipendono dalla presenza
nella molecola dei vari gruppi funzionali
Principali gruppi funzionali
Stereochimica
Stereoisomeria o isomeria configurazionale
Stereisomeri: Stessa formula molecolare, stessa formula di struttura ma
diversa disposizione nello spazio di atomi; e senza alcuna tendenza ad
interconvertirsi l’uno nell’altro
Solubilità in acqua e Lipofilia
Per diffondere attraverso una
cellula un farmaco deve avere un
grado di idrofilia per stare in
soluzione nei liquidi acquosi intra
ed extra-cellulari e un grado di
lipofilia sufficiente a permettergli
di distribuirsi in un ambiente
lipidico.
Citosol
idrofilo
Extracellulare
idrofilo
Lipofilo
Il grado di idro-lipofilia di un farmaco è misurato dal rapporto tra le concentrazioni
in fase acqusa e oleosa definito:Coefficiente di Ripartizione (P).
P=[Fase Oleosa]/[Fase Acquosa]
Sost. + idrofila
0<P<1
P>1
+ lipofila
logP > 0 lipofila; logP < 0 idrofila.
F.Oleosa: n-ottanolo
Solubilità in acqua e Lipofilia
Quindi idrofilo significa affine
all’acqua. Siccome “il simile
scioglie il proprio simile” le
sostanze che si scioglieranno
bene in acqua sono sostanze
“polari”.
Viceversa idrofobo o lipofilo
significa affine all’ ”olio” cioè alla
fase apolare.
Vediamo quali sono le interazioni
che facilitano lo scioglimento in
acqua e quali quelle che
facilitano lo scioglimento in olio.
Citosol
idrofilo
Extracellulare
idrofilo
Lipofilo
Solubilità in acqua e Lipofilia
Principali interazioni inter-molecolari:
Di tipo POLARE:
1) Legame ad H rinforzato dalla carica: R-NH3+ --- :OH2
RCOO---- H2O
2) Legame dipolare. Legame ad idrogeno. RX-H ---- :OH2
Di tipo APOLARE:
1) Legami di Van der Waals.
2) Interazioni idrofobiche.
(natura entropica)
Coefficiente di Ripartizione
Il logP aumenta col n. di atomi di C, H, Cl, Br, I
e diminuisce col n. di funzioni idrofile che formano legami ad idrogeno
(es. OH, NH2, C=O, NO2, SO2) e/o ionici (COO-, NH3+, SO3-)
Il logP può essere calcolato con programmi appositi, i valori predetti
sono indicati come clogP (logP calcolato). Per piccole molecole i clogP
in genere sono abbastanza corretti.
http://molinspiration.com:9080/webme/webme.html
Coefficiente di Ripartizione
La costante per un C alifatico
è 0.195, aromatico 0.130.
OH alifatico: -1.64
RCOOR’: -1.45
Calcolate logP della
sulfanilammide.
In genere i programmi
tengono conto anche delle
interazioni intramolecolari:
Es. acido orto (clogP=1.87) e
para salicilico (clogP=1.37).
Farmaci con proprietà acido/basiche
Ka:
Per un acido, abilità a donare protoni
Per una base, abilità del suo acido coniugato a donare protoni
pKa misura la forza di un acido:
pKa < 2: acido forte in acqua
pKa 4-6: acido debole in acqua; base coniugata molto
debole
pKa 8-10: acido molto debole; base coniugata debole
pKa >12: acido debolissimo; base forte in acqua
Equilibrio Acido-Base
CO H
2
H2O
O
O
CO 2
+ H O+
3
O
CH
O
3
Ac Acetilsalicilico
Acido
CH
3
Base Coniugata
Cl HO
HO H
H
+
NH CH
2 3
H
CH
3
Pseudoefedrina HCl
Acido
H2O
NHCH 3
H
+ H3O+
CH 3
Base Coniugata
Farmaci con caratteristiche acide (basiche) deboli
HA
→
←
H
+
+ A
−
Un farmaco con caratteristiche di acido debole (base) può trovarsi sia nella forma
carica (A-) che neutra (HA).
La presenza o meno di una carica elettrica su una molecola fa cambiare
drammaticamente le sue proprietà chimico-fisiche (es. solubilità). La specie
carica A- è molto più solubile in acqua e meno solubile in fase lipidica.
La percentuale di forma carica e non carica dipende dal pH dell’ambiente in cui si
trova il farmaco secondo la seguente relazione:
log[A-]/[HA]=pH – pKa (Equazione di Henderson-Hasselbalch)
[A-]/[HA]= 10pH – pKa
pH < pKa predomina forma indissociata HA (lipofila)
pH > pKa predomina la dissociata A- (idrofila).
[A-]/[HA]= 10pH – pKa
pH < pKa predomina forma indissociata HA (lipofila)
pH > pKa predomina la dissociata A- (idrofila).
Analogamente:
[BH+]/[B]= 10pka – pH = 10pOH-pKb
pH < pKa predomina forma protonata BH+ (idrofila)
pH > pKa predomina la base libera B (lipofila)
Solubilità di acidi e basi deboli in funzione del pH
pH ed attraversamento membrane
HA
→
←
H
+
+ A
−
Solo la quota non ionizzata potrà entrare la fase lipidica ed attraversare le
membrane.
Come detto, tale quota dipende dalla differenza tra pKa e pH soluzione:
Assorbimento Farmaci Acidi
log ([base coniugata]/[acido]) = pH - pKa
Esempi:
Qual è il rapporto tra forma dissociata ed indissociata di aspirina
(pKa = 3.5) nello stomaco a pH = 1.0?
Qual è il rapporto tra forma dissociata ed indissociata di aspirina
(pKa = 3.5) nell’intestino a pH = 8.0?
Dove sarà assorbita meglio?
Assorbimento Farmaci Acidi
Farmaco acido "A" – Assorbimento favorito nello Stomaco
HA
Sangue
Membrana lipidica
pH = 1-2
HA
Stomaco
+
H3O + A
-
Assorbimento Farmaci Acidi
Farmaco Acido "A" – Assorbito poco nell’intestino
HA
Sangue
Membrana lipidica
pH = 8-9
HA
Intestino
H2O + A -
Assorbimento farmaci basici
Equazione di Henderson-Hasselbach (per le basi):
log ([acido coniugato]/[base]) = pOH - pKb
pKb>pOH ben assorbito.
Esempi:
Qual è il rapporto tra forma dissociata ed indissociata di efedrina
(pKb = 4.1) nell’intestino a pH = 9.0?
Qual è il rapporto tra forma dissociata ed indissociata di efedrina
(pKb = 4.1) nello stomaco a pH = 1.0?
Dove sarà assorbita meglio?
Assorbimento Farmaci Basici
Farmaco Basico "B" – Assorbito poco nello stomaco
Sangue
B
Membrana lipidica
BH+
pH = 1-2
Stomaco
H 3O + + B