Lezione 16 microbiologia canale B Prof. Iannello Data 22/04/2013

Lezione 16 microbiologia canale B
Prof. Iannello
Data 22/04/2013
Oggi continuiamo con i micobatteri e se ci arriviamo parliamo anche di infezioni
opportuniste nei pazienti con HIV. Questo schema delle immunoreazioni patogene è una
vecchissima classificazione che risale agli anni ’70 che è stata poi aggiornata con tutta
una serie di altri meccanismi di immunoreazioni patogene per cui si è arrivati almeno al
sesto-settimo tipo qua è ferma al quarto tipo che però è quella che ci interessa parlando
di micobatteri.
Cioè immuno reazioni patogene che vuol dire? Come abbiamo accennato per gli
streptococchi l’altro giorno non sempre la risposta immune è protettiva per l’ospite può
capitare che anzi questo è alla base di tutta una serie di patologie, questo intervento del
sistema immunocompetente non è sempre protettivo per cui c’è tutta una serie di
patologie che riconoscono come parte almeno della loro patogenesi una risposta
immune che ha però ha come effetto collaterale dei danni, per esempio il tipo primo di
immunoreazione patogena è mediata dalle IgE ed è alla base di patologie come la
pollinosi, l’asma bronchiale e patologie di questo tipo, la cosiddetta ipersensibilità di tipo
immediato che si sviluppa nel giro di mezz’ora/un’ora dopo l’esposizione all’antigene e si
manifesta con i sintomi legati alla liberazione di istamina dalle mast cellule.
Poi c’è il secondo tipo in cui c’è un anticorpo che si lega all’antigene su una cellula,
intervento del complemento e lisi della cellula. Esempio tipico: anticorpi anti-globuli
rossi, trasfusione di sangue incompatibile, legame dell’anticorpo all’eritrocita, lisi degli
eritrociti e morte o danni gravissimi comunque, e questo è un esempio di tipo secondo.
Tipo terzo: immuno complessi, cioè deposizione a livello di organi come per esempio il
rene, a livello del microcircolo di complessi antigene anticorpo che non sono solubili,
non sono eliminabili dai nostri meccanismi di difesa, tipo macrofagi per esempio, e
allora si depositano a livello del glomerulo renale, attivazione del complemento, perché
è un complesso antigene anticorpo, infiammazione, danno dell’organo, in questo caso
del parenchima renale. Questo è un meccanismo che può spiegare la glomerulonefrite
post streptococcica che dicevamo l’altra volta come sequela della infezione da
streptococco. Sono meccanismi noti da tantissimo tempo.
Questo qua è il tipo quarto che è cellulo-mediata, cioè è una risposta che si chiama di
ipersensibilità di tipo ritardato. Questo tipo di risposta immune è stato descritto per la
prima volta dal famoso Koch, quello che ha studiato i micobatteri per tantissimi anni,
infatti Mycobacterium Tuberculosis si chiama anche bacillo di Koch. È stato il primo a
dimostrare in un sistema sperimentale, cioè in cavie infettate con micobatteri che se
somministrando un estratto di una coltura di questi batteri, facendo una iniezione
intradermica a queste cavie che erano infettate con i micobatteri, sviluppavano nel
punto in cui avevano inoculato questo estratto della coltura un brodo di micobatteri, si
sviluppava una reazione dopo circa 48h dall’iniezione di questo estratto che
praticamente era un antigene. Quindi le prime descrizioni di questo fenomeno risalgono
ai tempi di Koch a fine ‘800. Questa risposta viene chiamata ipersensibilità di tipo
ritardato perché si sviluppa almeno dopo 48h dalla somministrazione per via
intradermica per esempio, dell’incontro con l’antigene.
Questo è un esempio di risposta cellulo-mediata; i mediatori, i protagonisti di questa
risposta, abbiamo visto in questi tre tipi, primo secondo e terzo, in effetti sono mediati
da anticorpi o di classe IgE o da anticorpi che con l’aiuto del complemento lisano una
cellula oppure da immunocomplessi e sempre intervento di neutrofili e complemento,
qua invece quelli che mediano questa risposta sono linfociti T, alcuni tipi di linfociti T
non tutti naturalmente, macrofagi e citochine cioè quelle sostanze, glicoproteine che
vengono prodotte dalle cellule immunocompetenti e che sono alla base della
comunicazione tra i vari tipi cellulare. Questa viene chiamata risposta alla tubercolina ed
è un esempio di ipersensibilità di tipo ritardato. Questa è una colorazione di ZiehlNeelsen, questi sono un ammasso di micobatteri e questo è un tessuto di un paziente
con AIDS infettato da Mycobacterium Avium Complex. Mycobacterium Avium abbiamo
detto che è uno di quei micobatteri che non fanno parte del complesso tubercolare ma
che danno patologie gravissime in particolari soggetti. Questi sono gruppi di
micobatteri, di bacilli, colorati con la colorazione di Ziehl-Neelsen il cui principio è
basato, vi ricordate su cosa è basato? (un ragazzo risponde ma non si sente nulla) [#da
wikipedia: La colorazione di Ziehl-Neelsen è un esame di laboratorio che consente di
riconoscere la presenza dei micobatteri in un campione sfruttando la caratteristica
alcool-acido resistenza di tali microrganismi. I micobatteri, per la particolare struttura e
composizione della parete cellulare, hanno la capacità di trattenere la colorazione della
fucsina basica di Ziehl anche quando trattati con decoloranti come l'alcool o gli acidi
minerali.#]__ questo è uno schemino preso dal murray in cui vi parla di acidi micolici,
polipeptidici, il peptidoglicano c'è ma non è l'unico componente. Quindi è una struttura
molto più complessa di un gram positivo o negativo; questa è più complessa: non
hanno una capsula, non hanno membrana esterna perchè quella è solo dei gram
negativi, però la parete comprende tutte queste strutture che sono responsabili anche
della lentezza degli scambi metabolici fra una cellula ed un'altra o fra una cellula e
l'ambiente. Lentezza che poi si ripercuote sul fatto che i micobatteri, non tutti, ma molti
sono a crescita lenta.
Questa è la classificazione di Runyon in cui i micobatteri sono classificati in base al tipo
di crescita e poi in base alla produzione di pigmenti. L'interazione di questa cellula che
ha uno strato così spesso di componenti con l'ambiente è molto più lenta. Avete idea
quanto ci mette una cellula di escherichia coli a dividersi? Cioè a dar vita a due cellule?
Molto rapido, in un'ora produce due cellule figlie e quindi nel giro di circa 24h, o anche
meno, questi batteri formano sul terreno delle colonie visibili. Per vedere una colonia
visibile di micobatteri per esempio quelli della tubercolosi, ci vogliono dalle 4 alle 8
settimane e una cellula di micobatteri ci mette quasi 24h a riprodursi. Quindi da una
cellula ne vengono fuori due, poi quattro e così via, in tutto prendono un tempo infinito,
lunghissimo per questo poi le colonie si vedono dopo settimane sul terreno mentre per
gli alti batteri che non sono così complessi le colonie si sviluppano nel giro di 24/48h
comunque un tempo molto più breve di quello dei micobatteri, quindi tutte queste
componenti sono particolari dei micobatteri. Quà c'è un altro schema, questo è il famoso
acido micolico, naturalmente non dobbiamo imparare a memoria com'è fatto l'acido
micolico, però dobbiamo sapere che stiamo incontrando degli elementi che sugli altri
micobatteri non esistono. ci sono i corinebatteri che somigliano un pochino ai
micobatteri. Corynebacterium diphtheriae ne abbiamo parlato a proposito delle tossine
batteriche. i corinebatteri per certi versi assomigliano ai micobatteri e hanno dei
componenti simili per esempio l'acido corinemicolico, questo si chiama acido micolico,
mentre i corinebatteri hanno sulla superficie dei componenti che assomigliano a quelli
dei micobatteri e si chiamano acidi corinemicolici, comunque le differenze in sostanza si
fermano quà. Questa composizione particolare della cellula del micobatterio è alla base
di un tipo particolare di interazione di questi batteri con l'ospite, con il nostro sistema
immunocompetente; in effetti gran parte di questi componenti particolari sono fattori di
virulenza del micobatterio quindi inducono la produzione di PNF(?) hanno l' effetto di
inibire la fusione fagolisosomiale, per cui i micobatteri riescono a sopravvivere
all'interno del fagolisosoma. Il fagolisosoma è una struttira che è alla base, cioè la
possibilità di formare questo vacuolo all'interno del macrofago, del polimorfonucleato, è
alla base di uno dei meccanismi delle immunità naturali, uno dei meccanismi con cui
alcuni batteri, non solo i micobatteri, si difendono con questo meccanismo di difesa ed è
proprio l'inibizione della fusione del fagosoma con il lisosoma, per cui questi batteri
restano tranquillamente all'interno del fagosoma senza essere esposti al
bombardamento del contenuto dei lisosomi , cioè enzimi litici ph acido ecc. Questi
batteri resistono molto bene all'interno dei fagosomi e all'interno proprio di quelle cellule
che siamo abituati a considerare come la base della nostra difesa aspecifica. Cioè i
micobatteri quando entrano nel nostro organismo vanno ad infettare i macrofagi che
sappiamo sono cellule che sono alla base della risposta immune sia aspecifica che della
cooperazione con i linfociti T nella risposta specifica. E loro scelgono proprio come
cellula ospite, cioè la prima cellula che vanno ad infettare, sono i macrofagi, cosa che
fanno anche altri batteri non soltanto i micobatteri, e tutt questo è legato alla struttura.
La possibilità di resistere all'interno di un ambiente abbastanza ostile è legato a quest
componente, poi c'è il fattore cordale Vi ricordate i disegni di Koch fatti al microscopio in
cui si vedevano dei bacilli uniti a formare delle sorta di cordicelle microscopiche? Questa
caratteristica di crescere e di formare queste piccole corde è dovuta, è caratteristica di
quei ceppi di micobatteri più virulenti cioè quelli che danno la patologia più grave o che
hanno comunque una maggiore capacità di danneggiare l'ospite sono più più provvisti,
hanno una quantità maggiore di questo fattore corda o cordale che è tipico di questi
ceppi più virulenti. Allora cosa succede quando inaliamo un micobatterio? poi torniamo
alla reazione alla tubercolina. Le patologie infettive più diffuse a livello mondiale sono
tubercolosi, malaria e hiv. Sono vent'anni e più che è stato rilanciato l'allarme della
tubercolosi nei paesi industrializzati, poi se andiamo nei paesi in via di sviluppo lì non è
mai cessato. Si deve comunque tenere sottocontrollo il micobatterio perchè non è
affatto scomparso dai paesi industrializzati, in altre zone del mondo più estese non è
mai diminuito. Quello che è successo a Roma nel reparto di neonatologia è che c'era
un'infermiera con infezione tubercolare in fase attiva per cui ha infettato tanti bambini
neaonati ricoverati in quel reparto. Allora vediamo che il micobatterio si comporta per
certi versi come il toxoplasma, solo che quello è un protozoo e la via di infezione è
diversa da quella del Mycobacterium Tuberculosis, però il micobatterio proprio perchè ha
questa capacità di infettare il macrofago e di replicarsi in modo molto lento e tutti quei
fattori di virulenza, è in grado di contrarre con l'ospite che ha infettato un rapporto che
si prolunga anche per anni, si prolunga nel tempo, e alla fine quello che capita nella
maggiorparte dei soggetti è che il micobatterio resti poi silente come fa il toxoplasma. Vi
ricordate si nasconde e al momento opportuno cioè per motivi X ci può essere una
reinfezione endogena, oppure l'infezione può avvenire con il contatto con il soggetto che
tossisce ed espelle con la tosse i micobatteri e questa pioggia di micobatteri può
arrivare a distanze notevoli per cui chi passando inala il micobatterio si può infettare,
infezione però non vuol dire malattia. L'infezione da micobatterio è un esempio di quello
che sto dicendo: ci si può infettare sviluppando una risposta immune specifica che può
durare per tutta la vita ma il micobatterio non viene mai eliminato completamente. Lo
stesso discorso un pò l'abbiamo fatto per il toxoplasma che può persistere per tanti anni
senza dare la spia della propria presenza però casualmente ci può essere qualche
evento esterno che fa risvegliare questi micobatteri. Quà c'è un altro caso e quà parla di
una signora di 24 anni, l'altra volta avevamo accennato che ci sono delle popolazioni
che sono geneticamente più sensibili di altre all'infezione con certi microorgsnismi e
nell'ambito delle varie razze o etnie gli indiani per esempio, i neri sono più sensibili all'
infezione. Questo è il caso di una signora di 24 anni, casalinga e maestra di asilo che
aveva recentemento perso più del 10% del peso, aveva sudorazione notturna e si
sentiva febbricitante. Questi sono dei sintomi assolutamente aspecifici però aveva una
tosse che produceva un espettorato verdastro striato con sangue. Il suo medico
sospettò che potesse avere una forma di tubercolosi polmonare in base ai sintomi e le
prescrisse un test cutaneo alla tubercolina. 48h dopo la donna mostrò una forte
reazione cutanea, cioè arrossamento ed inspessimento nel punto in cui era stata
iniettata la tubercolina. Il medico la mandò in un usl dove le è stata confermata la
diagnosi di tubercolosi attraverso una radiografia del torace e la presenza di bacilli alcolacido resistenti in uno striscio del suo espettorato colorato con la corazione di ZiehlNeelsen. Allora abbiamo questa signora con sintomi aspecifici, cioè febbricola, perdita di
peso ecc., un sintomo che fa capire che è interessato una parte dell'apparato
respiratorio, c'è un espettorato striato di sangue, abbiamo un test alla tubercolina
positivo, un esame radiografico positivo e pure i bacilli alcol-acido resistenti nell
espettorato. In base a tutti questi esami di laboratorio è possibile fare una diagnosi di
infezione tubercolare, in questo caso di malattia conclamata perche la signora aveva
tutti i sintomi, ha la reazione all tubercolina positiva. Come si fa questa reazione alla
tubercolina? Tubercolinae è il nome che Koch diede a questo estratto di una
brodocoltura di micobatteri che però è un estratto bruto, che conteneva tutta una serie
di componenti dei micobatteri e non si usa più; lui lo usava per fare un test sulle cavie
infettate da micobatteri, è la prima descrizione di una risposta di immunità cellulomediata. Adesso questa tubercolinae nn si chiama più così ma si chiama, ha una sigla,
si chiama PPD e sta per derivato proteico purificato che in inglese è Purified Protein
Derivative. E' una sigla che indica un derivato purificato proteico della vecchia
tubercolina di Koch, soltanto proteine prodotte da micobatteri in coltura che vengono
purificate ed impiegate per fare questo famoso test che si fa per vedere se l'individuo
che (ha cambiato discorso!). Il significato di questo test può essere diverso. Può essere
un test di screening cioè valutazione su una popolazione di quanti hanno mai incontrato
nella loro vita un micobatterio, cioè non di chi ha la malattia tubercolosi, screening vuol
dire di questi 150 ragazzi quanti hanno incontrato un micobatterio durante la propria
vita. Perche si può incontrare un micobatterio, ci si può infettare ma non è detto che chi
si infetta si ammala di tubercolosi anzi questo succede in una percentuale bassissima.
Quindi il significato può essere questo, un test di screening. Oppure può avere un
significato diagnostico per esempio in questo caso di questa signora si è visto che
questa reazione era positiva e quindi è stato un indizio in più per arrivare al tipo di
patologia che la signora aveva cioè la malattia tubercolare. Come si fa questo test?
Intanto si chiama reazione di Mantoux e si fa iniettando per via intradermica una piccola
quantità di questo antigene, questo è un antigene, sono proteine. Ci può non essere
nessuna reazione nel punto in cui è stato inoculato l'antigene, che viene guardato dopo
48h, se non c'è reazione locale, arrossamento e inspessimento della zona in cui si è
iniettato l'antigene, significa che la persona non ha mai incontrato un micobatterio in
vita sua perchè non ha neanche un linfocito T che è in grado di riconoscere
quell'antigene e di mettersi in movimento, (.40:20..?) di produrre citochine, richiamare
macrofagi, di dare l'allarme insomma, quindi la reazione può essere negativa ed è
negativa nei soggetti che non hanno mai incontrato un micobatterio e che non hanno
linfociti T che lo possono riconoscere e quindi non sviluppano questa reazione locale che
si sviluppa in 48h e per questo viene chiamata ipersensibilità di tipo ritardato rispetto a
quella di tipo immediato che si sviluppa in mezz'ora/un'ora perchè il meccanismo è
diverso. E allora questo soggetto non ha mai incontrato un micobatterio e questo
significa che appena incontrerà qualcuno che tossirà anche a 20m di distanza, emetterà
dei micobatteri e se inalerà i micobatteri potrebbe capitare che si infetti, non che si
ammali e che il micobatterio poi faccia quelloche ha fatto infettando chissà quando
questo signore. Il test alla tubercolina si fa iniettando questi antigeni purificati proteici di
micobatteri, Mycobacterium Tuberculosis Hominis nell'avambraccio per via intradermica
e dopo 48h si va a vedere quello che succede. Nel caso di positività questo indica un
incontro pregresso con un micobatterio oppure nel caso della risposta tipo quella della
signora indica una infezione abbastanza recente o in atto addirittura; quindi l'area, il
tipo di arrosamento o di inspessimento sono cose che vedrete in pneumologia. Questo è
un correlato della risposta cellulo-mediata del soggetto. Non mi venite a rispondere ai
quiz che i mediatori della reazione di Mantoux sono gli anticorpi perche gli anticorpi non
centrano assolutamente niente, questo è un tipo reazione cellulo-mediata, in cui gli
anticorpi non intervengono, è mediata dai linfociti T, macrofagi e citochine. Anzi la
prima citochina che è stata scoperta tantissimi anni fa e poi ha dato la ...?(42:45) alla
scoperta di questa serie quasi infinita di interleuchine, si chiamava MIF fattore di
inibizione macrofagico ed è stato descritto nel '68 più o meno. (domanda di un ragazzo
ma non si sente cosa chiede).
Ci sono dei microorganismi nei confronti dei quali è molto importante la risposta
mediata da anticorpi (es. stafilococchi e aspergilli cioè quelle muffe che possono
comportarsi da opportunisti ) e leucociti neutrofili. Essi , inducono nell’ospite un tipo di
risposta medita da leucociti neutrofili, anticorpi e leucociti B però altri microorganismi
fra i quali la maggior parte sono intracellulari e si comportano come i micobatteri cioè
quando entrano nel nostro organismo infettano i macrofagi. Di microorganismi che
hanno come cellula bersaglio i macrofagi ce ne sono tanti. Cellula bersaglio vuol dire che
i microorganismi vanno a infettare i macrofagi nella sede in cui sono entrati, per
esempio i micobatteri quando vengono inalati vanno a infettare i macrofagi alveolari.
Però i macrofagi non riescono a distruggerli e trovano un modo di entrare nel nostro
organismo, l’interazione con il macrofago processa ed espone gli antigeni sulla superficie
della propria membrana e li presenta insieme agli antigeni di istocompatibilità ai linfociti
T che poi li riconoscono e sviluppano una risposta cellulo mediata specifica mediata da
linfociti T. Questo tipo di comportamento dei batteri (non solo dei batteri), induce
prevalentemente, se parliamo di risposta protettiva, una risposta efficace nei confronti
di questi microorganismi che si comportano in questo modo cioè che infettano il
macrofago che poi espone i loro antigeni sulla membrana e stimola la risposta cellulomediata. Questi microorganismi anche se inducono una risposta anticorpale, inducono
una risposta che non è protettiva (es. mycobacterium lepre). A secondo del tipo di
risposta indotta dal micobatterio ci sono 2 forme cliniche di lebbra molto diverse. Con il
test (forse dice Dukan, nn si capisce) si potrebbe andare a dosare gli anticorpi verso un
micobatterio, solo che gli anticorpi possono essere una spia di infezione ma non
indicano lo stato immune di quel soggetto nei confronti del micobatterio, quindi non
dicono molto. C’è un altro test che si chiama Quantiferon (il nome ricorda l’interferone
gamma). Stimolando in vitro dei linfociti T se sono prelevati da un soggetto che ha
avuto a che fare con il micobatterio non produrranno interferone gamma perché il
soggetto non ha mai incontrato un micobatterio quindi quando i linfociti incontrano
l’antigene proteico del micobatterio non rispondono perché non l’hanno mai visto, quindi
non c’è una immunità cellulo mediata nei confronti di quell’antigene, cioè il soggetto non
ha mai incontrato un micobatterio oppure potrebbe averlo incontrato ed aver perso
l’immunità. Invece, se il soggetto è immune nei confronti dei micobatteri la stimolazione
in vitro dei linfociti T porterà alla produzione di una serie infinita di citochine fra cui l’
interferone gamma. Questo test è molto più sensibile rispetto agi altri.
Se il soggetto non ha l’immunità cellulo mediata e ha gli anticorpi non ha nessuna
protezione. Non è solo il micobatterio a comportarsi in questo modo, cioè a infettare i
macrofagi quando entra nel nostro organismo. C’è tutta una serie di altri organismi
che si comporta allo stesso modo. Fra i quali ci sono salmonelle (enterobatteriacee),
leismania, istoplasma (fungo).
L’istoplasma è un fungo dimorfo (dimorfo significa che questo fungo può presentarsi
sia come lievito sia come muffa). Quando viene inalato si trasforma nel nostro
organismo in una forma di lievito che infetta i macrofagi e si comporta come i
micobatteri tanto è vero che nelle zone endemiche spesso è necessario fare la
diagnosi differenziale fra una tubercolosi e una istoplasmosi. L’istoplasmosi nelle
nostre zone non esiste, però in certe zone degli stati uniti è endemica. Endemico
significa che chi abita li rischia di contrarre l’infezione da istoplasma.
La salmonella si comporta allo stesso modo infettando i macrofagi, la brucella, altro
tipo di microorganismo che infetta i macrofagi, ce ne sono tantissimi e sono tutti
esempi di microorganismi nei confronti dei quali è importante una immunità protettiva
nei confronti del microorganismo. Se si trovano gli anticorpi il soggetto ha già
incontrato i micobatteri ma non ha nessuna protezione, è molto più importante vedere
se c’è produzione di citochine.
Il mycobatterium tuberculosis hominis entra nel nostro organismo per via inalatoria,
viene inalato con l’aria contaminata e poi ci infetta. C’è un altro micobatterio
importante, il micobatterio della tubercolosi bovina che non viene inalato, ma viene
ingerito con latte e latticini non sterilizzati. Quindi viene ingerito e origina, a livello
dell’apparato intestinale, un processo simili a quello del tuberculosis hominis a livello
dell’ apparato respiratorio, cioè induce una infezione e eventualmente una malattia
che si chiama tubercolosi intestinale.
Il mycobacterium lepre, agente eziologico della lebbra viene inalato. Quando i
micobatteri vengono inalati vanno per prima cosa a infettare i linfonodi alveolari, cioè i
macrofagi residenti negli alveoli, poi si portano ai linfonodi satelliti.
Dopo l’infezione, il macrofago alveolare è la prima cellula infettata, poi si sviluppa
un’immunità più specifica mediata dai linfociti T che man mano cominciano a
riconoscere questi micobatteri a livello dei linfonodi mediastinici, avviene la
presentazione dell’antigene.
Alla fine di questo processo, che può richiedere molto tempo per svilupparsi, compare
questa ipersensibilità di tipo ritardato, cioè compare questa immunità specifica che
protegge dalla malattia cioè blocca l’infezione, tutto questo nel giro di un bel po’ di
tempo e avviene in una quantità elevata di individui normali. L’individuo normale
riesce a contenere l’infezione. Normale vuol dire che il soggetto non ha nessun
problema a livello del sistema immunocompetente e che non è mal nutrito. La
malnutrizione è una causa importantissima di deficit immunologico. Nella maggior
parte degli individui sani il micobatterio riesce a indurre una risposta specifica ed
efficace nella protezione dell’individuo. Si forma una struttura che viene chiamata
complesso primario. Alla fine si è visto che nel 90 per cento dei casi i soggetti infettati
non sviluppano la malattia. Sviluppano una immunità che li protegge per tutto il resto
della loro vita. Nel restante 10 per cento, una piccola percentuale cioè circa il 6 per
cento del totale sviluppa la malattia conclamata, il 3 per cento se ne va. Queste
percentuali si rilevano in popolazioni non mal nutrite.
L’evento infausto è quando non si sviluppa l’immunità cellulo mediata dopo l’infezione,
ma si sviluppa una malattia sistemica chiamata tubercolosi miliare, i micobatteri
invadono tutto l’ospite e formano delle piccolo strutture nei tessuti che ai vecchi
anatomopatologi hanno ricordato dei granuli di miglio. L’evoluzione può essere diversa
a seconda di tante cose, della c0ndizione dell’ospite e della virulenza del ceppo che lo
sta iniettando. È sempre n rapporto a 2 questa interazione fra l’ospite e il
microorganismo. La situazione peggiore è l’ospite immunocompromesso e un
microorganismo molto virulento. Il microorganismo molto virulento può causare una
patologia molto grave anche nell’ospite immunocompetente proprio perché è in grado
di danneggiarlo.
Tornando al caso di prima, eravamo arrivati al punto in cui il test della tubercolina era
positivo. Il test della tubercolina rispecchia qual è il correlato in vitro che si chiama
Quantiferon. A questo punto il problema è come a fatto a infettarsi questa signora. La
storia naturale dell’infezione da micobatterio è questa: infezione chi sa quando,
sviluppo di una risposta, il micobatterio si nasconde all’interno di strutture che si
chiamano granulomi tubercolari. Una storia accurata (importanza dell’anamnesi) ha
rivelato che fra i 10 e i 12 anni (questa signora adesso ne ha 24 quindi si parla di più
di 10 anni fa) aveva vissuto insieme ad una zia, adesso deceduta, che si diceva
avesse avuto la tubercolosi, quindi probabilmente anni prima questa ragazza si era
infettata con la zia. La storia naturale dell’infezione aveva avuto esito positivo fino ad
un certo periodo, poi per cause X (per esempio lo stress, trattamenti con
immunosoppresori, farmaci antitumorali, antibiotici prolungati o radiazioni) il
micobatterio si è risvegliato. Non è sempre facile capire perché un micobatterio dopo
tanti anni si risveglia. Cause di stress ce ne sono tantissime. Lo stress però non si può
quantizzare. Tante volte si invoca lo stress per dire che il soggetto è debole. Ma non si
può dire che un soggetto si è ritrovato con la tubercolosi in fase attiva perché era
stressato. Se il soggetto ha un infezione da HIV e dopo un po’ sviluppa anche un’
infezione da tubercolosi allora quello è il caso classico della reinfezione endogena
perché le difese sono diminuite. Oppure se una ha avuto una neoplasia e ha subito
una terapia radiante o con farmaci antitumorali, in quel caso può essere anche una
reinfezione. Si tratta di farmaci che agiscono sulle nostre difese perché agiscono sulle
cellule in generale non solo su quelle tumorali. La signora evidentemente ha avuto
una reinfezione endogena perché quando aveva 12 anni abitava con questa sua zia, si
sarà infettata, ha sviluppato la risposta alla tubercolina, poi motivo X si è riinfettata
però dall’interno cioè il micobatterio è uscito dal granuloma e ha cominciato a
riprodursi. Questa signora era preoccupatissima, essendo una maestra di scuola e
rappresentando un rischio per i bambini e avendo pianificato con il marito di mettere
al mondo un figlio. Questa patologia, infatti, non ci sta molto con la gravidanza,
almeno in fase acuta. Quindi bisogna fare comunque una terapia che ha delle buone
probabilità di successo se fatta per tanti mesi. Questa è una storia a lieto fine ma non
tiene conto del fatto che ci sono dei ceppi di micobatteri che stanno diventando
resistenti ai farmaci. LA tubercolosi comunque non è più lo spettro che era nel 1800
perché farmaci ce ne sono tanti, alcuni sono antibiotici come gli aminoglicosidi come la
streptomicina che però non si usa più perché ha un effetto tossico sul nervo acustico.
Altri antibiotici sono l’acido paraminosalicidico (PAS), la cicloserina, l’etanbutolo ecc..
Sono dei farmaci un po’ particolari perché hanno un certo tipo di meccanismo d’azione
e un effetto ristretto ai micobatteri.
I micobatteri essendo dei batteri diversi, a parte qualche antibiotico che agisce anche
sugli altri, necessitano delle molecole che agiscono in modo specifico su alcuni loro
componenti che invece non sono presenti in altri batteri. Per questo si usano questi
farmaci associati fra loro, in modo che se si crea una resistenza verso uno, l’altro
interviene.
TPD (derivato proteico purificato) è l’antigene che si usa per fare il test della
tubercolina. BCG sta per bacillo Calmette- Guèrin, 2 studiosi francesi che studiarono
la tubercolosi bovina e fecero dei passaggi in vitro. I passaggi in vitro fanno perdere la
virulenza ai batteri. Uno pneumococco coltivato in vitro e ripassato più volte sulle
piastre alla fine perde la capacità di produrre la capsula perché in vitro non gli serve.
I due studiosi passando numerose volte in vitro il micobatterio della tubercolosi bovina
hanno ottenuto un micobatterio che non era in grado di produrre patologia, in pratica
un micobatterio addomesticato che però manteneva i suoi antigeni che tra l’altro sono
abbastanza simili a quelli del mycobacterium tuberculosis hominis. Alla fine è stato
prodotto un microorganismo attenuato, non patogeno che può essere usato come
vaccino. Il vaccino vivo, attenuato, è un vaccino che per definizione è più efficace
rispetto a quelli che contengono cellule morte, perché è un antigene che si riproduce
nell’ospite quindi stimola la risposta immune per più tempo però se viene
somministrato ad un soggetto immunocompromesso il soggetto rischia la malattia.
Il mycobacterium tuberculosis non da solo malattie all’apparato respiratorio, esitono
tutta una serie di altre localizzazioni. Si può avere una meningite tubercolare, una
tubercolosi renale, una tubercolosi ossea o a livello cutaneo.
La diagnosi si fa isolando il microorganismo da materiali biologici e si fa un esame
colturale. Ci sono metodi rapidi di diagnosi, per cui invece di aspettare un mese e
mezzo si può usare la PCR o dei test basati sull’incorporazione di metaboliti marcati
però si deve comunque fare l’esame colturale.
Il mycobacterium lepre è un micobatterio a tutti gli effetti, quindi è alcol acido
resistente, in vivo si comporta più o meno come il tuberculosis, da soprattutto
infezione a livello cutaneo perché sta meglio ad una temperatura più bassa rispetto
agli altri micobatteri quindi si localizza sotto il livello della cute. Ha come cellule
bersaglio macrofagi e cellule Schwann(guaina mielinica). Non si può coltivare in vitro.
Da tantissimo tempo si sa che la lebbra in effetti si manifesta con 2 forme cliniche che
vengono chiamate tubercoloide e lebromatosa. Nella forma tubercoloide a livello
cutaneo si formano dei granulomi anche di grosse dimensioni e si sviluppa una forte
immunità cellulo mediata nei confronti del mycobacterium lepre e clinicamente questa
forma è molto circoscritta, però c’è un correlato negativo perché c’è un
coinvolgimento dei nervi periferici per cui si creano delle zone di iposensibilità e
questo è dovuto alla risposta immune. Infatti, i micobatteri infettano i macrofagi e la
guaina mielinica e inducono la risposta del linfocita che va a danneggiare la guaina
mielinica perché non è in grado di distinguere l’antigene del micobatterio e
risparmiare il nervo. In questo caso c’è una risposta cellulo mediata che ha come
corrispettivo positivo per l’ospite la localizzazione delle lesioni però dall’ altro lato ha
una lesione dei nervi periferici. La forma lepromatosa, invece, è una dimostrazione del
fatto che gli anticorpi non servono a niente nella protezione perché il correlato di
laboratorio di questa forma in cui ci sono delle vaste zone di cute coinvolte è assenza
di risposta cellulo-mediata, presenza di anticorpi anche in quantità elevate. Da una
biopsia in queste zone non ci sono granulomi ma c’è un elevato numero di
micobatteri.
Angela Micalizzi