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bollettino
d’informazione
sui farmaci
ANNO XIV - N. 5 2007
BIMESTRALE DELL'AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
EDITORIALE
193 Quale ruolo per la ricerca indipendente
promossa dall’AIFA?
PANORAMI E PERCORSI
195 Medicinali di origine vegetale
tradizionali. Le nuove regole
AGGIORNAMENTI
200 Efficacia dei vaccini anti-HPV
ANNO XIV N.5 SETTEMBRE-OTTOBRE 2007 Bimestrale - Poste italiane s.p.a. Spedizione in abbonamento postale 70% - DCB Roma
206 I cannabinoidi nel trattamento
della sclerosi multipla
213 Tocolitici: farmaci davvero necessari?
HAI VISTO MAI?
221 Atorvastatina a dosi elevate:
quali rischi nasconde?
224 Errata corrige - BIF 4 2007
DALLA RICERCA ALLA PRATICA CLINICA
225 Lo studio TORCH: salmeterolo/fluticasone
propionato e mortalità nella BPCO
LA GALLERIA
231 La magia di Internet aiuterà la nostra
salute?
ATTIVITÀ EDITORIALI DELL’AIFA
237 Linea guida AIFA per le variazioni di tipo I
FARMACOVIGILANZA
217 Nimesulide: l’AIFA introduce ulteriori
limitazioni della dispensazione
220 Dear Doctor Letter
• Importanti indicazioni e informazioni di
sicurezza su Decongestionanti nasali a
base di simpaticomimetici per uso topico;
tonzilamina, lisozima, (p-ossifenil) propilamina iodidrato (Narlism®), micofenolato mofetile (CellCept®)
a proposito di…
205 Psocare
224 Yogurt e colesterolo
230 Isotretinoina
AGENZIA ITALIANA
DEL FARMACO
bollettino
d’informazione
sui farmaci
BIMESTRALE DELL’AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
Direttore responsabile
Nello Martini
Redazione editoriale
Il Pensiero Scientifico Editore
Via Bradano 3/c, 00199 Roma
Direttore scientifico
Antonio Addis
Tel. 06 86282335
Fax 06 86282250
Comunicazioni
e osservazioni
al Bollettino
dovranno essere
inoltrate presso:
[email protected]
Comitato scientifico
Francantonio Bertè
Marco Bobbio
Fausto Bodini
Franca De Lazzari
Albano Del Favero
Nicola Montanaro
Luigi Pagliaro
Paolo Preziosi
Alessandro Rosselli
Alessandro Tagliamonte
Gianni Tognoni
Francesca Tosolini
Massimo Valsecchi
Redazione
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Francesca Rocchi
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di chiusura in tipografia.
© Ministero della Salute
La riproduzione e la divulgazione dei
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Questo numero è stato chiuso
in dicembre 2007.
Redazione
Bollettino d’Informazione
sui Farmaci
Agenzia Italiana
del Farmaco
Via della Sierra Nevada, 60
00144 Roma
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www.agenziafarmaco.it
A questo numero, oltre ai
componenti del comitato
scientifico e della redazione,
hanno contribuito:
M.C. Barbera, B. Bonomi,
M. Ciofi degli Atti, R. Cuscito,
T. D’Addetta, R. Di Pasquale,
S. Donati, E. Donnarumma,
S. Giacomelli, C. Gualano,
C. Macchiarulo, F. Mannino,
E. Marotta, E. Matarangolo,
G. Meregalli, P. Navarra,
F. Nonino, I. Pagano,
C. Panci, A. Regalia,
F. Renda, V. Sabatini,
L. Sagliocca, G. Traversa,
F. Trotta, M. Venegoni.
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Quale ruolo per la ricerca indipendente
promossa dall’AIFA?
Cappello editoriale
due anni di distanza dall’avvio dei bandi AIFA per
viene in due fasi distinte. La prima, che riguarda le letla ricerca indipendente sui farmaci, e con il terzo
tere di intenti, è effettuata dalla CRS: ciascuna lettera
bando nella fase di valutazione delle lettere di intenti,
è preliminarmente valutata da 3 componenti della CRS.
può essere utile una riflessione su ciò che finora è staA seguito di una discussione collegiale, si perviene poi
to fatto e su come è stato fatto, oltre a tentare un prialla identificazione dei progetti da ammettere alla semo bilancio sul rapporto fra bandi e attività regolatoconda fase, per i quali viene richiesto un protocollo
ria dell’Agenzia.
completo in lingua inglese. Questa seconda fase è svolPreliminarmente, vale anche la pena chiarire cosa si
ta da commissioni di esperti nominati ad hoc, di cui cirintenda per ricerca indipendente. Una ricerca può defica la metà appartiene a istituzioni straniere: anche in
nirsi tale quando siano rispettati congiuntamente diquesto caso, ciascun protocollo è valutato in modo inversi requisiti: il protocollo di studio è opera del ricerdipendente da 3 esperti e successivamente, nel corso di
catore (o del gruppo) proponente, a differenza di ciò
study session di 2-3 giorni che si tengono a Roma, si
che avviene nella ricerca commerciale, dove molto spesgiunge alla identificazione degli studi meritevoli di fiso il ruolo principale è svolto dall’azienda farmaceutica
nanziamento e alla definizione di una graduatoria. Sulche promuove lo studio; i dati sono di proprietà del rila base di tale graduatoria, il CdA procede al finanziacercatore, il quale è libero di analizzarli e di pubblicamento dei progetti più meritevoli fino all’esaurimento
re ogni risultato ritenuto di potenziale interesse senza
del fondo disponibile.
acquisire preliminarmente il consenso dello sponsor. Se
Le due fasi di valutazione, caratterizzate da comi criteri appena menzionati garantiscono l’autonomia e
missioni differenti, di cui la seconda con una rilevante
l’indipendenza del ricercatore, nel caso di finanziamenti
componente di esperti stranieri, hanno lo scopo di gapubblici, si deve anche aggiungere che la decisione di
rantire la qualità nella valutazione di merito e di renfinanziamento deve essere guidata unicamente dalla vadere massima la trasparenza delle decisioni. Nella sua
lutazione del merito scientifico della proposta.
“normalità” – operano in questo modo le principali istiAttraverso i bandi effettuati nel 2005
tuzioni di ricerca a livello internazionale
e nel 2006 l’AIFA ha finanziato, con ol– si tratta di un esempio abbastanza unitre 60 milioni di euro, 105 studi clinici,
co nel panorama nazionale. Non vi è dubL’esperienza
in parte in corso (per il bando 2005) e in
bio che se tutti i finanziamenti per la riparte in fase di avvio (per il bando 2006) mostra che
cerca, peraltro già limitati, venissero di(tabella). Le strutture sanitarie e di ri- questi
stribuiti secondo queste modalità, ci sacerca coinvolte sono oltre 500 e riguarrebbe non solo un reale riconoscimento del
programmi
dano tutte le regioni italiane.
merito, ma si otterrebbe anche un sistema
È di interesse presentare le modalità possono essere
più efficiente.
utilizzate sia nella identificazione dei temi realizzati con
Chiarito il “cosa” e il “come”, rimane
sui quali è stato effettuato il bando sia nelda argomentare se i temi e i progetti siala valutazione dei progetti. Innanzitutto, rigore e
no di interesse, sotto il doppio profilo della definizione dei temi è opera di una com- trasparenza, e ci
la rilevanza – per la conoscenza, la salute
missione indipendente – la Commissione
le implicazioni regolatorie per l’AIFA – e
si può attendere edell’assenza/limitazione
Ricerca e Sviluppo (CRS) – sulla base di indell’interesse
importanti
dirizzi del CdA dell’AIFA, dopo una fase di
commerciale. Uno studio finanziato all’indiscussione dove vengono acquisiti sugge- ricadute per i
terno dei bandi della ricerca indipendente
rimenti dei ricercatori e sono effettuate audeve, infatti, soddisfare congiuntamente
pazienti in aree
dizioni con istituzioni e associazioni.
entrambi i requisiti. In altri termini, deve
Una volta lanciato il bando – quello orfane di
essere un argomento rilevante, per il qua2007 è stato approvato dal CdA il 29 lule sono necessari nuovi studi e dai cui riricerca
glio – la valutazione delle proposte avsultati sono attesi effetti sulla pratica cli-
A
“
”
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nica e sull’attività regolatoria dell’AIFA. Deve, altresì,
essere un argomento dal limitato interesse commerciale, che può essere affrontato soprattutto grazie ad un
finanziamento pubblico.
A titolo di esempio, si consideri come si è giunti all’identificazione dei temi dell’area 1 del bando, relativa ai
farmaci orfani per la cura delle malattie rare e ai farmaci
per sottogruppi di pazienti non responder (per l’elenco
completo dei temi si veda il documento integrale del bando 2007 disponibile sul sito www.agenziafarmaco.it).
Rispetto ai farmaci orfani, nonostante gli incentivi riconosciuti nella legislazione internazionale, è evidente
un deficit di ricerca. Inoltre, anche quando siano presenti designazioni o approvazioni dell’Agenzia europea
dei medicinali (EMEA), si tratta spesso di riconoscimenti
piuttosto preliminari per i quali sono necessari ulteriori approfondimenti, relativi sia all’efficacia che alla sicurezza. È in questo punto che si inserisce il contributo della ricerca indipendente AIFA. Similmente, vi è uno
scarso interesse commerciale per studi aggiuntivi su
gruppi limitati di pazienti, quali i pazienti non responder. Infine, nel bando 2007, è stato inserito anche
il tema della TBC multiresistente, un problema clinico
emergente e con notevoli ricadute di sanità pubblica
per tutti i paesi. Con questo tema l’AIFA risponde appieno alle risoluzioni dell’Organizzazione Mondiale della Sanità che impegnano tutti i paesi membri ad avviare programmi di ricerca con ricadute di sanità pubblica
per i paesi in via di sviluppo.
Anche nelle altre due aree del bando, mirate rispettivamente agli studi comparativi fra farmaci e fra
strategie terapeutiche (area 2) e agli studi di farmacoepidemiologia e di promozione dell’appropriatezza
prescrittiva (area 3), la scelta dei temi è guidata dai
criteri illustrati in precedenza. È emblematico il caso
della neurologia, dove nel primo bando sono stati finanziati progetti relativi all’epilessia e alla sclerosi
multipla: in quest’ultimo caso, uno studio comparativo includeva la presenza di un farmaco equivalente,
un chiaro esempio di assenza di interesse commerciale. Nel secondo bando, invece, sono stati inclusi i temi
della terapia farmacologica dell’ictus negli anziani e
dei farmaci antipsicotici nel trattamento dei disturbi
del comportamento dei pazienti con demenza: in entrambi i casi, si tratta di popolazioni anziane di norma poco studiate dalla ricerca commerciale. Nel bando in corso, è stato incluso un tema relativo alla malattia di Parkinson, con l’obiettivo di confrontare strategie terapeutiche per l’ottimizzazione della terapia,
anziché limitarsi, come più spesso avviene nella ricerca
con indirizzo commerciale, alla valutazione di un singolo farmaco.
Si potrebbe obiettare che almeno una parte degli
studi finanziati dall’AIFA dovrebbe essere effettuata dalle aziende farmaceutiche: si pensi ad alcuni farmaci orfani o a studi comparativi di farmaci di recente immissione sul mercato. Tuttavia, cosa fare se questi studi
non vengono condotti? La scelta dell’AIFA è stata quella di seguire un comportamento pragmatico, in base al
quale l’assenza o la limitazione di interesse commerciale non si riferisce a una valutazione astratta – a un
“dover essere” delle aziende farmaceutiche – quanto
piuttosto a una valutazione concreta dei bisogni dei cittadini che ogni giorno assumono una terapia farmacologica. È pensando a questi bisogni che l’AIFA ha creato i programmi di ricerca indipendente sui farmaci. L’esperienza finora accumulata è indubbiamente positiva
e mostra che questi programmi possono essere realizzati con rigore e trasparenza, e ci si può attendere importanti ricadute per i pazienti in aree orfane di ricerca. Un impegno comune a livello internazionale, magari attraverso lo stesso meccanismo di finanziamento utilizzato in Italia – il 5% di quello che le aziende farmaceutiche impegnano in promozione verso i medici – potrebbe svolgere un effetto moltiplicativo e consentire
alla ricerca indipendente di dare una risposta a gran
parte dei bisogni di conoscenza che non trovano oggi
una risposta adeguata dalla ricerca commerciale.
Tabella – Progetti dei bandi AIFA 2005 e 2006 ordinati per Area.
Lettere
di intenti
Bando 2005
Protocolli
Protocolli
Finanziati
Lettere
di intenti
Bando 2006
Protocolli
Protocolli
Finanziati
Area 1: Farmaci orfani
150
31
20
184
38
24
Area 2: Confronto fra farmaci
80
25
13
121
24
16
Area 3: Farmacovigilanza e appropriatezza
172
45
21
149
37
11
Totale
402
101
54
454
99
51
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Medicinali di origine vegetale tradizionali.
Le nuove regole
Il Decreto Legislativo 219/2006 ha introdotto la possibilità di registrare, con una procedura semplificata, medicinali di
origine vegetale di uso tradizionale. La semplificazione, rispetto ai medicinali convenzionali, consiste nel fatto che i requisiti di efficacia e sicurezza dovranno essere supportati non da studi pre-clinici e clinici ma attraverso la dimostrazione
di un uso esteso e prolungato nel tempo; per quanto riguarda la qualità, invece, i requisiti sono sovrapponibili a quelli
dei medicinali convenzionali. Questi “nuovi” medicinali saranno prossimamente disponibili in farmacia e distinguibili
dai medicinali convenzionali attraverso una dicitura riportata in etichetta. Questo articolo si propone di informare farmacisti e medici sulle problematiche connesse all’uso non appropriato di questo tipo di prodotti, sui contenuti e le motivazioni della nuova norma e in cosa i medicinali vegetali tradizionali si differenziano o sono simili rispetto ai medicinali convenzionali.
Introduzione
delle norme che regolamentano tale settore.
In Italia l’uso di questi prodotti ha avuto in
passato una diffusione piuttosto limitata ma negli ultimi anni la situazione è rapidamente cambiata. Il rapporto ISTAT “Condizioni di salute e ricorso ai servizi sanitari 1999-2000” ha evidenziato che, nel triennio 1997-1999, il 15,6% della popolazione italiana – quasi il doppio rispetto al
1991 – ha fatto ricorso a terapie non convenzionali; di tale percentuale, la prevalenza della popolazione che ha utilizzato rimedi a base di erbe
era pari al 4,8%1. Una recente indagine ha confermato la rapida diffusione di questi prodotti evidenziando che nel 2003 l’Italia era al terzo posto
in Europa, dopo Germania e Francia, in termini
di volume di vendita di prodotti a base di erbe usati per l’automedicazione2.
Il fenomeno può essere attribuito a vari fattori tra cui una maggiore tendenza dei pazienti
ad autogestire la propria salute, secondo un’idea
di libertà di cura; l’accresciuto interesse per il
“naturale”, spesso considerato sinonimo di salutare; una certa diffidenza nei confronti dei farmaci convenzionali e degli effetti tossici ad essi
correlati. Proprio in relazione alla percezione di
innocuità dei prodotti a base di erbe, è significativo che frequentemente viene fatto ricorso a
questi prodotti quando l’utilizzo di medicinali
suscita maggiori timori in relazione alla loro possibile tossicità: nei bambini e durante la gravidanza3. A fronte della crescente popolarità dei rimedi a base di erbe, tuttavia, i pazienti generalmente non trovano, tra gli operatori sanitari, interlocutori adeguatamente preparati a fornire
informazioni utili per la tutela della loro salute,
sia per la mancanza di insegnamenti specifici nel
percorso formativo universitario, sia per la scar-
prodotti a base di erbe destinati ad un uso meIl’Unione
dicinale sono ampiamente disponibili nelEuropea, anche se utilizzati in misura e
con connotazione diverse nei vari paesi.
In Europa tutti i medicinali richiedono, per essere commercializzati, un’autorizzazione da parte
dell’Autorità Regolatoria, che verifica l’aderenza ai
requisiti di qualità, sicurezza ed efficacia previsti
dalla normativa comunitaria. Per la maggior parte
dei prodotti a base di erbe, tuttavia, sono generalmente disponibili limitati (se non assenti) studi preclinici e clinici a supporto della domanda di autorizzazione e i vari Stati Membri, in considerazione
delle diverse realtà nazionali e dei diversi atteggiamenti culturali nei confronti di questi prodotti,
hanno adottato nel tempo criteri di valutazione sostanzialmente diversi, creando sul territorio europeo una situazione di mercato disomogenea. Questo è il motivo per cui prodotti che in alcuni paesi
hanno la connotazione legale
di medicinale in altri
(compresa l’Italia)
sono in commercio in categorie
merceologiche diverse; ciò
ha reso
necessaria una
migliore
definizione a livello europeo
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corporato nelle preparazioni a base di erbe non il
farmaco come tale ma piuttosto derivati strettamente correlati chimicamente, forse nel tentativo
di rendere più difficile l’identificazione analitica o
di aggirare le restrizioni di legge. Un esempio è la
sostituzione della fenfluramina con la N-nitrosofenfluramina in rimedi di origine asiatica per la perdita di peso. Questo caso è particolarmente allarmante se si considera che gli N-nitroso derivati
sono considerati cancerogeni epatici5.
sità di un’informazione indipendente su queste
tematiche.
Di seguito verranno esaminati i principali problemi legati ai medicinali a base di erbe e la risposta normativa in questo settore indirizzata a
rendere più sicuro l’uso di questi prodotti.
Problemi legati alla qualità
Il controllo della qualità è un requisito fondamentale per assicurare che il medicinale a base di
erbe abbia gli effetti attesi e per ridurre il rischio
di effetti tossici legati a fattori diversi dalla sua
azione farmacologica. Oltre, infatti, ai rischi legati all’azione farmacologica propria del medicinale, esiste una serie di rischi connessa alla qualità
delle materie prime e alla preparazione del medicinale, alcuni dei quali sono esaminati di seguito.
Problemi legati alla sicurezza
Una delle più frequenti argomentazioni a sostegno della convinzione che i prodotti a base di erbe
siano sicuri è che l’esperienza dell’uso consolidato
rappresenti di per sé una prova sufficiente di sicurezza, anche in assenza di dati di tossicologia sull’animale. Questo tipo di evidenza, tuttavia, presenta diverse limitazioni. Infatti, è noto che se da
Standardizzazione
una parte è relativamente facile riconoscere una
La standardizzazione della composizione e delreazione avversa quando questa si presenta in forl’attività biologica è condizione essenziale per un
ma acuta, soprattutto se grave o in una larga fascia
uso efficace e sicuro di un agente terapeutico.
di utilizzatori, è tuttavia più difficile stabilire un
Tuttavia, raramente le preparazioni a base di erbe
rapporto di causa-effetto fra l’assunzione di una depossiedono sufficienti livelli di standardizzazione
terminata sostanza ed eventi avversi se questi si svia causa della variabilità della materia prima, delle
luppano lentamente nel tempo, si verificano con
diverse procedure di lavorazione, delle diverse tibassa frequenza o se sono presenti altre possibili
pologie di preparati e per le scarse conoscenze
cause; analogamente, le reazioni avverse ritardate,
circa i principi attivi responsabili dell’attività fartra cui gli effetti embriotossici, fetotossici e cancemacologica; è difficile, quindi, assicurare la riprorogeni, hanno scarse possibilità di essere associate
ducibilità della risposta farmacologica4.
all’assunzione di un determinato proPresenza di contaminanti
dotto. Per gli aspetti sopra elencati, la
I possibili contaminanti presenti
vigilanza post-marketing sugli effetti
I prodotti a
nelle preparazioni a base di erbe e reavversi dei medicinali può essere consponsabili di effetti tossici sono rapsiderata complementare alle informabase di erbe
presentati da una larga varietà di
zioni derivanti dalla ricerca pre-clinica
destinati
ad
un
composti: erbe tossiche diverse da
per la definizione del quadro tossicouso medicinale
quelle dichiarate, metalli pesanti, milogico di un medicinale. In aggiunta,
crorganismi patogeni, micotossine,
sono ampiamente quando si parla di rimedi a base di erbe
pesticidi, agenti fumiganti5.
è necessario fare ulteriori consideraziodisponibili
ni: a differenza di quanto avviene con
Adulterazione
i medicinali, chi commercializza pronell’Unione
Sono stati riportati numerosi casi
dotti a base di erbe non ha l’obbligo di
Europea, anche
di preparazioni a base di erbe conteraccogliere e trasmettere all’Autorità
se
utilizzati
in
nenti, illecitamente, medicinali conRegolatoria eventuali segnalazioni di
venzionali. Alcuni dei farmaci rilevareazioni avverse, anche se in Italia sono
misura e con
ti sono corticosteroidi, glibenclamide,
state avviate alcune iniziative di fitoviconnotazione
barbiturici, sildenafil, furosemide,
gilanza6. Infine, poiché i rimedi a base
di erbe sono ritenuti pregiudizialmenfenfluramina, efedrina, alprazolam ed
diverse nei vari
te sicuri, c’è una minore probabilità, rialtri4,5. Di recente, inoltre, è stato evipaesi
denziato che in alcuni casi veniva inspetto ai farmaci convenzionali, che
“
”
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stesso. Ad esempio, una “serie di casi senza controllo”, pur collocandosi ad un livello basso nella
gerarchia relativa alla forza del disegno sperimentale, può essere sufficiente nello stabilire l’efficacia di un trattamento quando il decorso della
malattia è rapido e prevedibile e il trattamento è
efficace nella gran parte dei pazienti 10. Nell’ambito dei prodotti a base di erbe che vantano
un uso tradizionale, l’uso prolungato potrebbe
essere assimilato ad una “serie di casi senza controllo” ed infatti, nel caso di disturbi i cui sintomi
e la cui risoluzione sono distintamente percepiti
dal paziente, non si può negare che l’uso empirico sia stato storicamente uno strumento
valido per l’individuazione di composti dotati di
efficacia. Risulta comunque ovvio che, nell’accettare un grado di evidenza soft, si deve anche
tenere conto del tipo di patologia, delle possibili
conseguenze di un fallimento terapeutico e della
disponibilità di medicinali di comprovata efficacia. L’uso tradizionale potrebbe quindi essere
considerato in alcuni casi una prova sufficiente
di efficacia ed il rapporto rischio/beneficio potrebbe essere considerato favorevole quando, a
fronte di adeguate garanzie di sicurezza, tali
prodotti sono destinati al trattamento di disturbi
lievi con decorso rapido.
In sostanza, dal momento che i requisiti convenzionali di efficacia non sono fini a se stessi ma
rappresentano uno strumento per la tutela della
salute pubblica, si potrebbe sostenere che l’allentamento di tali requisiti per i prodotti a base di
erbe, quando destinati al trattamento di patologie
lievi, risponda ad un principio di proporzionalità2. Tuttavia, per poter essere accettabile, il
principio di proporzionalità dovrebbe essere applicato anche al rapporto rischio/beneficio e cioè
il rischio accettabile nel trattamento di una sintomatologia lieve, per un prodotto con limitate
evidenze di efficacia, dovrebbe essere estremamente ridotto.
Va infine aggiunto che potrebbe essere discutibile, da un punto di vista etico, giustificare test
sugli animali e studi clinici sull’uomo per prodotti
per i quali è possibile avere indicazioni, seppure
incomplete, di sicurezza ed efficacia in base all’uso
di lunga data11. Le aziende farmaceutiche, dal
canto loro, sono poco inclini a condurre studi originali in quanto i prodotti di origine naturale
possono essere brevettati con maggiore difficoltà
rispetto ai farmaci di sintesi e quindi l’investimento economico non è compensato dall’esclusività di mercato12.
una reazione avversa venga attribuita dal paziente,
dal farmacista o dal medico al rimedio stesso.
Oltre alla tossicità intrinseca, ulteriori motivi di
preoccupazione derivano dai rischi indiretti rappresentati, innanzitutto, dalle possibili interazioni
dei prodotti a base di erbe con i farmaci7,8, dovute sia a meccanismi di tipo farmacocinetico (ad
esempio per induzione o inibizione degli enzimi
deputati al metabolismo dei farmaci) che farmacodinamico (ad esempio interazione con gli stessi
target recettoriali su cui va ad agire il medicinale).
Questo aspetto non dovrebbe quindi essere sottovalutato soprattutto se si considera che, in Italia, è stata rilevata una maggiore probabilità di uso
di terapie non convenzionali tra i soggetti che fanno uso di farmaci piuttosto che tra i soggetti che
non li usano9.
Un altro rischio indiretto associato all’uso di
un medicinale a base di erbe è rappresentato dalla possibilità che, con il ricorso ad un prodotto di
non provata efficacia, venga limitata, ritardata o
sostituita una terapia di riconosciuta efficacia, con
effetti tanto più gravi quanto maggiori sono la serietà e la gravità della patologia5. A questo riguardo, è bene precisare che nel nostro paese i medicinali a base di erbe vengono utilizzati prevalentemente per disturbi lievi e transitori1 ridimensionando almeno in parte i timori legati al ritardato od omesso uso di farmaci efficaci.
Problemi legati alla efficacia
Solo una piccola parte delle migliaia di erbe
utilizzate come medicinali è stata oggetto di studi
clinici controllati randomizzati ed è quindi ampiamente dibattuto se sia possibile attribuire a tali
prodotti uno status di farmaco, sulla base di
evidenze meno rigorose rispetto a quelle richieste
attualmente per i medicinali convenzionali: uno
degli aspetti più controversi, cioè, è se sia ammissibile l’applicazione di un doppio standard di
evidenze per i medicinali a base di erbe e per
quelli convenzionali.
Per quanto i risultati della sperimentazione preclinica e l’esperienza aneddotica possano sembrare
promettenti, secondo i principi dell’evidence
based medicine queste informazioni non sono comunque predittive rispetto ai risultati di studi adeguatamente disegnati, controllati e randomizzati5.
D’altro canto, è anche ampiamente accettato
che il grado di evidenza necessario per stabilire
se un medicinale è efficace non è sempre lo
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L’evoluzione normativa
strato che non sono nocivi nelle condizioni
d’uso indicate e i loro effetti farmacologici e la
loro efficacia devono risultare verosimili in base
all’esperienza e all’impiego di lunga data;
• deve esserne stato dimostrato l’impiego medicinale per almeno 30 anni, di cui almeno 15
nella Comunità Europea.
La Commissione Europea ha percepito le differenze esistenti tra i vari Stati Membri come un ostacolo al libero scambio nel settore dei medicinali
sul territorio della Comunità Europea e ha ritenuto che tali differenze potessero incidere negativamente sulla tutela della salute pubblica in quanto
qualità, sicurezza ed efficacia non risultano in questo modo costantemente garantite13. La Commissione ha quindi adottato misure normative per armonizzare le disposizioni nazionali in materia, recepite in Italia con il D.l.vo 219 del 200614. Questa norma prevede una procedura di registrazione
semplificata per quei medicinali vegetali tradizionali per i quali non esistono sufficienti dati per essere autorizzati attraverso le procedure già esistenti. Il presupposto su cui si basa la direttiva è che
l’uso tradizionale di un determinato medicinale
consente di limitare la necessità di sperimentazione clinica, se l’efficacia del medicinale risulta verosimile in base all’esperienza e all’impiego nel
lungo periodo; analogamente, non sono considerate necessarie prove pre-cliniche qualora il medicinale, in base alle informazioni sul suo impiego
tradizionale, abbia dimostrato di non essere nocivo nelle condizioni d'impiego indicate. Viene comunque riconosciuto che neppure una lunga tradizione d’uso è garanzia assoluta circa la sicurezza
del prodotto, e viene lasciata alle autorità competenti la facoltà di richiedere tutti i dati necessari
per la valutazione della sicurezza13.
I prodotti a base di erbe, per accedere alla registrazione semplificata devono soddisfare alcune
condizioni:
• devono contenere esclusivamente una o più sostanze vegetali o una o più preparazioni vegetali
(sono escluse, quindi, entità chimiche pure,
seppure di origine vegetale); è ammessa la
presenza di vitamine o minerali la cui sicurezza
sia ben documentata a condizione che la loro
azione sia secondaria rispetto a quella delle sostanze attive vegetali;
• devono avere indicazioni che non richiedano
l’intervento del medico per la diagnosi, la prescrizione o la sorveglianza nel corso del trattamento;
• devono prevedere la somministrazione solo ad
un determinato dosaggio e schema posologico,
e devono essere destinati all’uso orale, esterno
o inalatorio;
• devono essere disponibili sufficienti dati di uso
tradizionale ed in particolare deve essere dimo-
La direttiva ha previsto che questi medicinali
siano sottoposti agli stessi requisiti di qualità rispetto ai medicinali convenzionali e, dopo la commercializzazione, allo stesso regime di farmacovigilanza previsto per gli altri medicinali.
L’etichettatura ed il foglio illustrativo riporteranno inoltre una dicitura che precisa che il prodotto è un medicinale di origine vegetale d’uso
tradizionale e che le indicazioni sono basate esclusivamente sull’impiego di lunga data.
Conclusioni
La nuova normativa, oltre ad armonizzare i vari
stati europei nei confronti dell’autorizzazione dei
prodotti a base di erbe, si propone come uno strumento volto a migliorare la tutela della salute.
Viene infatti garantito, al pari dei farmaci convenzionali, un controllo delle caratteristiche biologiche e chimico-farmaceutiche, riducendo il rischio che possano raggiungere il mercato prodotti di dubbia qualità o contenenti contaminanti o
adulteranti.
L’obbligo del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio a condurre una sorveglianza post-marketing e a segnalare tutte le sospette reazioni avverse permette una verifica della sicurezza del medicinale e individua i responsabili della commercializzazione.
Al di là dei benefici attesi la nuova normativa
lascia ancora aperte diverse perplessità. Rimane
innanzitutto la possibilità che prodotti analoghi
a quelli registrati come medicinali possano continuare ad essere commercializzati in categorie merceologiche diverse.
Va poi sottolineato che la possibilità di commercializzare medicinali sulla base del loro uso tradizionale potrebbe rappresentare un ulteriore disincentivo per l’industria a condurre sperimentazioni cliniche randomizzate, in quanto non richiesti, e/o a migliorare le caratteristiche farmaceutiche del prodotto attraverso i processi industriali, in quanto ciò rappresenterebbe uno scostamento rispetto alla formulazione utilizzata nel-
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l’impiego tradizionale e non sarebbe quindi più
possibile rivendicare l’uso medicinale trentennale.
È infine possibile che, una volta assunta la veste di medicinale, il prodotto a base di erbe acquisti un carattere di artificiosità per il paziente,
il quale potrebbe orientare le sue preferenze verso prodotti analoghi ma presentati in forma “più
naturale”.
I medicinali a base di erbe potrebbero essere
considerati “i più convenzionali tra gli approcci
terapeutici non convenzionali”, dal momento che
i meccanismi d’azione alla base della loro attività
sono del tutto sovrapponibili a quelli dei medicinali convenzionali.
Nonostante il grado di evidenza di efficacia e
sicurezza da esigere per questi prodotti sia ancora
oggetto di ampio dibattito, la nuova normativa, introducendo una procedura semplificata, ha riconosciuto di fatto un valore, seppure delimitato, alle
prove di natura empirica.
Questa novità normativa, quindi, non ignorando che tali prodotti hanno ormai una diffusio-
199
2007
ne molto ampia, può rappresentare un approccio
realistico ed eticamente accettabile che tiene conto sia delle aspettative del paziente, sia dei vantaggi
in termini di qualità e di vigilanza acquistati in
una prospettiva di tutela della salute pubblica.
In questo contesto, risulta di notevole rilevanza una corretta informazione di medici e farmacisti su queste problematiche, in modo che possano a loro volta informare il paziente in maniera equilibrata e responsabile.
Bibliografia
1. Menniti-Ippolito F, Gargiulo L, Bologna E, Forcella E,
Raschetti R. Use of unconventional medicine in Italy: a
nation-wide survey. Eur J Clin Pharmacol 2002; 58: 61-4.
2. De Smet PA. Herbal medicine in Europe: relaxing regulatory standards. N Engl J Med 2005; 352: 1176-8.
3. Uso dei fitoterapici in gravidanza e durante l’allattamento.
Farmacovigilanza News 2005; 12/13: 15-6.
4. Marcus DM, Grollman AP. Botanical medicines: the need
for new regulations. N Engl J Med 2002; 347: 2073-6.
5. De Smet PA. Health risks of herbal remedies: an update.
Clin Pharmacol Ther 2004; 76: 1-17.
6. www.epicentro.iss.it/focus/erbe/fitosorveglianza.asp
(ultimo accesso verificato il 6 dicembre 2007).
7. Garattini S, Nobili A. Interazione tra farmaci. Istituto di
Ricerche Farmacologiche Mario Negri. Pavia, Selecta
Medica 2003; 184-187. La prescrizione dei farmaci.
Manuale per il medico pratico.
8. Interazioni tra farmaci e “altri prodotti”. Farmacovigilanza
News 2005; 12/13: 8-9.
9. Menniti-Ippolito F, Bologna E, Gargiulo L, Forcella E,
Sabbadini LL, Raschetti R. Caratteristiche individuali e
familiari degli utilizzatori di terapie non convenzionali in
Italia. Ann Ist Super Sanità 2004; 40: 455-61.
10. Bobbio M. Trial clinici. Come interpretare e applicare i
risultati di una ricerca scientifica. Torino: Editore Centro
Scientifico, 1997.
11. Silano M, De Vincenti M, De Vincenti A, Silano V. The new
European legislation on traditional herbal medicines: main
features and perspectives. Fitoterapia 2004; 75: 107-116.
12. De Smet PA. Herbal remedies. N Engl J Med 2002; 347:
2046-56.
13. Direttiva 2004/24/CE del 31 marzo 2004; Gazzetta ufficiale dell’Unione europea - L 136, 30/4/2004, p. 85-90.
14. Decreto Legislativo 24 aprile 2006, n. 219. Attuazione
della direttiva 2001/83/CE (e successive direttive di modifica) relativa ad un codice comunitario concernente i
medicinali per uso umano, nonché della direttiva
2003/94/CE.; Gazzetta Ufficiale n. 142 del 21 giugno
2006 - Supplemento Ordinario n. 153.
…la paziente riferisce che,
dietro suggerimento di un’amica,
fino a circa 4 mesi prima,
aveva acquistato e assunto
una preparazione
a base di estratto standardizzato
di Hypericum perforatum…
Se vuoi cimentarti con questo
nuovo caso clinico visita il sito
http://aifa.progettoecce.it
Per approfondire
troverai, tra gli altri,
ìI nterazione tra farmaci a base
di iperico e contraccettivi orali”
• Silano M, Silano V. Prodotti di origine vegetale in medicina,
alimentazione, erboristeria e cosmetica. Aspetti normativi,
scientifici e tecnici relativi a qualità, sicurezza ed efficacia
dei diversi usi delle piante officinali in Italia e nell’Unione
Europea. Milano: Editore Tecniche Nuove, 2006.
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AGGIORNAMENTI
2007
Efficacia dei vaccini anti-HPV
Riassunto
lesions in vulnerable patients during 3 years following the
vaccination. The protection level diminished noticeably if
lesions associated with virus types not covered by the
vaccine are also taken into account (efficacy of 27%). This
decrease is more evident if patients who have a sexual activity are also included in the analysis (efficacy of 18%).
Data confirm that the infection is rapidly acquired after
the beginning of a sexual activity and that virus types not
covered by the vaccine play a significant role in HPV infections. Therefore, vaccination of young patients before
virus exposition represents the most effective and efficient
way of cover.
Severe adverse events associated with vaccine utilization
have not occurred. The main areas of uncertainty are the
duration of immunity and the impact that the vaccination
may have on the prevention of mortality associated with the
infection. Moreover, the knowledge available at present
makes results expected from the vaccination of exposed
cohorts uncertain.
For the national health system vaccination should represent a circumstance to include patients in a program of
counselling and secondary prevention with regular PAP test
screening, which remains the most effective intervention in
the reduction of cervical cancer mortality at the moment.
L’articolo offre un aggiornamento sulle conoscenze
relative al profilo beneficio-rischio del vaccino anti-HPV
ed evidenzia, attraverso due scenari di utilizzo, alcuni
elementi rilevanti per il counselling e per la gestione di
un programma di vaccinazione.
Il vaccino ha una elevata efficacia (compresa fra il
98 e il 100%) nel prevenire le infezioni da ceppi 16 e
18 e lo sviluppo di lesioni di alto grado nelle ragazze
suscettibili nei tre anni successivi alla vaccinazione.
Questo livello di protezione si riduce in modo rilevante
quando consideriamo anche le lesioni prodotte da
ceppi virali non coperti dal vaccino (efficacia del 27%)
e ancor più quando nell’analisi si includono anche
ragazze che hanno già iniziato l’attività sessuale (efficacia del 18%).
Questi dati confermano che l’infezione viene acquisita rapidamente dopo l’inizio dell’attività sessuale e
che i ceppi non coperti dal vaccino hanno un ruolo significativo nelle infezioni da HPV. La vaccinazione delle
bambine prima dell’esposizione rappresenta quindi la
modalità più efficace ed efficiente di copertura.
L’uso del vaccino non ha evidenziato al momento
l’insorgenza di eventi avversi gravi. Le due principali
aree di incertezza riguardano la durata dell’immunità
e l’impatto complessivo che la vaccinazione avrà sulla
prevenzione della mortalità correlata all’infezione.
Inoltre, le conoscenze al momento disponibili
rendono incerti i risultati che è possibile attendersi
dalla vaccinazione di coorti già esposte all’infezione.
La vaccinazione deve rappresentare per i servizi del
Servizio Sanitario Nazionale un’occasione per includere
le ragazze in un programma che dia anche, nelle età successive alla vaccinazione, un’offerta attiva di counselling
e prevenzione secondaria attraverso il PAP test, che al
momento resta l’intervento più efficace per la riduzione
della mortalità associata al cancro della cervice.
Introduzione
a disponibilità di un vaccino per la prevenzione
primaria di un tumore frequente nelle donne ha
generato grande entusiasmo e aspettative da parte
della popolazione e naturalmente attenzione da
parte delle istituzioni al fine di garantirne l’accessibilità secondo strategie che utilizzino al meglio le
conoscenze disponibili.
D’altra parte, così come è accaduto per altri nuovi vaccini, le informazioni scientifiche a nostra disposizione sono derivate da un numero limitato di
studi, e da un periodo di osservazione relativamente breve per avere dati su efficacia e sicurezza
a lungo termine. Inoltre la possibilità di intervenire sulle lesioni precancerose impedisce ovviamente di poter valutare l’incidenza di tumore invasivo
come end point primario degli studi clinici. In ogni
caso, utilizzare come misura di esito surrogata lo
sviluppo di lesioni di alto grado è scientificamente
valido ed eticamente giustificato. Ne deriva che le
decisioni sono assunte in presenza di alcune que-
L
Abstract
The article presents a revision of the benefit-risk profile
of anti-HPV vaccine and underlines some relevant elements
to the counselling and managing of vaccination programs.
The vaccine efficacy is considerably high (between 98
and 100%) in the prevention of infections associated with
HPV type 16 and 18 variants and the development of severe
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stioni aperte (box). Tra queste, in particolare, la durata dell’immunità con l’esigenza di eventuali dosi
di richiamo e soprattutto l’impatto complessivo
che la vaccinazione avrà sull’incidenza del tumore
invasivo e la mortalità correlata.
Un ulteriore aspetto da considerare è che l’uso
di questo vaccino deve essere contestualizzato all’interno di interventi efficaci e non alternativi di
prevenzione secondaria (screening tramite Paptest). Inoltre, è importante che la vaccinazione
non crei un senso di falsa sicurezza, che porti a ridurre l’uso di misure di prevenzione primaria
(quali, ad esempio, l’uso del profilattico), utili per
ridurre il rischio di tutte le malattie sessualmente
trasmesse (MST).
In questa fase, un aggiornamento critico delle
conoscenze può essere molto utile ad operatori e
cittadini per partecipare in modo informato e consapevole al migliore utilizzo possibile della vaccinazione. Per questo motivo l’AIFA ha ospitato (il
24 luglio 2007) un seminario di aggiornamento
scientifico e regolatorio sul vaccino HPV. Sulla
base delle riflessioni sviluppate nella giornata di
studio, il Bif ha ritenuto opportuno ritornare su
questo argomento, già affrontato nel Bif 1/2007,
al fine di fornire un sintetico aggiornamento, tentando soprattutto di applicare queste informazioni ad alcuni scenari di utilizzo e verificare quali
sono le implicazioni che le nuove conoscenze possono avere sull’organizzazione e le strategie.
Efficacia dei vaccini anti-HPV nella prevenzione primaria
Nella tabella I1 sono riportati i risultati dei trial
clinici randomizzati che hanno valutato l’efficacia
dei vaccini anti-HPV quadrivalente (6/11/16/18) e
bivalente (16/18) nella prevenzione delle lesioni
cervicali e ano-genitali2-7 in donne tra 15 e 26 anni.
Questi dati (oltre ad altri che hanno valutato l’immunogenicità e la protezione rispetto alle infezioni persistenti) mostrano che il vaccino è in grado
di prevenire, nei tre anni successivi, l’insorgere della quasi totalità (98-100%) delle lesioni precancerose (CIN 2+) specifiche da HPV 16/18 nelle donne suscettibili (popolazione per protocollo per i
ceppi 16 e 18).
Per leggere attentamente questo dato è utile
tenere presente che, quando consideriamo in
questa fascia di età le lesioni prodotte da tutti i
virus indipendentemente dai ceppi contenuti nel
vaccino ed includiamo anche coloro che avevano già l’infezione al momento della vaccinazione, l’efficacia si riduce al 17-20% (popolazione
intention-to-treat per qualunque HPV). Quando
consideriamo il gruppo non ancora esposto o la
popolazione intera arruolata, la grande differenza di efficacia tra le due popolazioni potrebbe essere spiegata dalla rapidità con la quale si acqui-
I vaccini
Oggi sono disponibili due vaccini (Gardasil®
quadrivalente per i ceppi 6/11/16/18 e Cervarix®
per i ceppi 16/18) per la prevenzione primaria del-
QUESTIONI
2007
l’infezione da HPV. Entrambi sono rivolti ai due
ceppi a maggior prevalenza, il 16 e il 18, ritenuti
responsabili di circa il 70% dei tumori della
cervice. Sono simili per la tecnologia ricombinante utilizzata e differiscono per il tipo di
adiuvante. Al momento non sappiamo se i due
vaccini sono intercambiabili ed è raccomandato
utilizzare lo stesso vaccino per completare il ciclo
vaccinale. La protezione verso ceppi non inclusi
nel vaccino non è al momento dimostrata e, se
esiste, è senz’altro parziale.
Principali risultati degli studi clinici rilevanti:
riepilogo sintetico
Box
201
HPV
RILEVANTI SUI VACCINI
1. Durata della risposta immunitaria ed eventuale necessità
di dosi di richiamo
2. Tollerabilità e sicurezza valutate su un più elevato numero
di pazienti con un tempo di follow up più lungo
IN ATTESA DI RISPOSTE
4. Efficacia contro altri tumori legati a HPV (es. testa e collo)
5. Aumento della prevalenza dei tipi di virus non contenuti
nel vaccino dopo una diffusa vaccinazione
6. Impatto sull’adesione allo screening per il tumore della cervice
3. Impatto sull’incidenza dei tumori della cervice e anogenitali
7. Impatto sulle opinioni e sui comportamenti sessuali degli
adolescenti
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AGGIORNAMENTI
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Tabella I – Trial randomizzati sull’efficacia dei vaccini contro l’HPV.
Studio
Tipo
N. partecipanti
Età (anni) Follow up
di vaccino (gruppo per-protocol)
Gruppo
Gruppo
vaccinato di controllo
Koutsky, 20072
3
Endpoint
6/11/16/18
6087
6080
15-26
3 anni
CIN 2/3, AIS
Efficacia del vaccino
(percentuale, IC 95%)
Per-protocol
Intention-to-treat
(efficacia per specifico (efficacia per qualunque
tipo di vaccino HPV)
tipo di vaccino HPV)
98 (86-100)
17 (1-31)
Ault, 2007
6/11/16/18
10291
10292
16-26
3 anni
CIN 2/3, AIS
99 (93-100)
18 (7-29)
Garland, 20074
6/11/16/18
2241
2258
16-24
3 anni
CIN 2/3, AIS
100 (94-100)
20 (8-31)
2261
2279
16-24
3 anni GW, VIN 1-3, VaIN 1-3
100 (94-100)
34 (15-49)
Joura, 20075
6/11/16/18
7811
7785
16-26
3 anni
VIN 2/3, VaIN 2/3
100 (72-100)
49 (18-69)
16/18
481
470
15-25
4-5 anni
481
470
7788
7838
7788
7838
Harper, 20066
Paavonen, 20077
16/18
15-25
15 mesi
CIN 1-3
NR
NR
CIN 2/3
NR
NR
CIN 1-3
NR
NR
CIN 2/3
NR
NR
CIN = neoplasia intraepiteliale cervicale; AIS = adenocarcinoma in situ; GW = escrescenze nell’area genitale; VIN = neoplasia intraepiteliale vulvare; VaIN = neoplasia intraepiteliale genitale;
NR = non riportato. Modificata da Kahn JA, et al. Lancet 2007; 369: 2135-7.
sisce l’infezione e la mancata copertura verso
ceppi oncogeni non protetti dal vaccino.
Queste stime sono limitate a tre anni di osservazione, e sarà importante monitorare a maggiore distanza nel tempo l’andamento dell’efficacia.
Sono per questo in corso studi post-marketing.
Sicurezza dei vaccini anti-HPV
I dati derivati dagli studi clinici randomizzati
mostrano che gli eventi frequenti significativamente associati alla vaccinazione sono le
reazioni locali nella sede di iniezione (83-84%
nelle vaccinate, rispetto a 76-78% in chi aveva ricevuto il solo adiuvante)2. Anche per il vaccino bivalente contro gli HPV 16 e 18 è riportata una percentuale significativamente più elevata di reazioni
locali tra i soggetti
vaccinati rispetto a
L’uso di questo quelli che avevano
ricevuto il vaccino
vaccino deve
contro l’epatite A7.
I dati derivati da
essere
questi
studi non
contestualizzato hanno evidenziato
un
all’interno di
eccesso di eventi avversi
gravi nella popointerventi
lazione vaccinata
efficaci e non
(figura 1)9.
alternativi di
Dopo l’immissione
in commercio, i
prevenzione
dati di farmacovigisecondaria
lanza statunitensi
(VAERS), riferiti ad
oltre 5 milioni di dosi distribuite, non hanno ad
oggi mostrato segnali di allarme. La maggioranza delle segnalazioni ha riguardato reazioni locali nella sede di iniezione, e sono stati segnalati dei casi di svenimento dopo vaccinazione10.
Per questo, le norme di buona pratica vaccina-
Efficacia terapeutica dei vaccini anti-HPV
Un recente trial clinico8 di grandi dimensioni
effettuato su 2189 donne con infezione (HPV
DNA positive all’ingresso e dopo 6 mesi di follow
up) ha valutato la clearance virale a 6 e 12 mesi e
non ha evidenziato una maggiore capacità di
clearance nel gruppo dei vaccinati per cui il
vaccino non ha alcun effetto terapeutico (tabella II).
“
Immunogenicità dei vaccini anti-HPV
Al momento il tempo a disposizione ha consentito di verificare che il vaccino conferisce immunità per almeno 4 anni e quindi non siamo in
grado di prevedere se la frequente esposizione a infezioni naturali funzionerà da richiamo spontaneo
o se sarà necessario effettuare dosi booster. La somministrazione di una dose di richiamo evoca una
efficiente risposta secondaria. Migliorare le conoscenze su questo aspetto è particolarmente importante per l’impatto complessivo della vaccinazione, in quanto il rischio di acquisire una nuova
infezione è massimo nei 10-15 anni successivi all’inizio dell’attività sessuale. È quindi fondamentale garantire la protezione almeno per questo intervallo di tempo.
”
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2007
Tabella II – Trial randomizzato sull’efficacia del vaccino HPV 16/18 nella clearance virale a 6 e 12 mesi.
Durata del follow up
N. pazienti con clearance/Infezioni totali (%)
% (IC 95%)
Gruppo trattato
con vaccino HPV
Gruppo
di controllo
HPV-16
6 mesi
12 mesi
47/172 (27,3)
54/123 (43,9)
61/222 (27,5)
73/159 (45,9)
-0,2 (-13,2-11,3)
-3,7 (-28,2-16,1)
HPV-18
6 mesi
12 mesi
35/76 (46,1)
32/54 (59,3)
34/76 (44,7)
37/61 (60,7)
2,4 (-30,5-27,0)
-3,5 (-62,0-33,8)
HPV-16/18
6 mesi
12 mesi
82/248 (33,4)
86/177 (48,8)
95/298 (31,6)
110/220 (49,8)
2,5 (-9,8-13,5)
-2,0 (-24,3-16,3)
Modificata da Kahn JA, et al. Lancet 2007; 369: 2135-7.
Figura 1 – Metanalisi di eventi avversi gravi e decessi in studi selezionati sulla vaccinazione profilattica contro infezioni
e patologie connesse ad HPV.
Studio
Odds ratio secondo Peto
(IC 95%)
ⱖ 1 eventi avversi gravi
Koutsky et al.11 1,36 (0,31-5,98)
0,83 (0,42-1,64)
Harper et al.6
1,01 (0,14-7,19)
Villa et al.12
1,07 (0,71-1,61)
FUTURE I4
0,83 (0,56-1,24)
FUTURE II2
1,02 (0,88-1,20)
PATRICIA7
Totale
1,00 (0,87-1,14)
Decessi
Harper et al.6
FUTURE I4
FUTURE II2
PATRICIA7
Totale
N. di
eventi
N. di
partecipanti
Vaccino
Controllo
Risultati
favorevoli
al vaccino
Risultati
favorevoli
al controllo
4/1130
3/1150
16/373
19/371
2/272
2/274
48/2673
45/2672
45/6019
54/6031
330/9319 323/9325
I2 = 0
Non stimabile
1,00 (0,14-7,10)
1,40 (0,45-4,34)
0,30 (0,05-1,74)
0,91 (0,39-2,14)
0/373
2/2673
7/6019
1/9319
I2 = 0
0/371
2/2672
5/6031
4/9325
0,01
0,1
1
10
Odds ratio secondo Peto e IC 95%
100
I2 = Misura che indica l’eterogeneità degli studi inclusi nella metanalisi.
le prevedono che le persone vaccinate restino
per almeno 15 minuti dopo la somministrazione nell’ambulatorio dove la vaccinazione è stata eseguita13.
Sono stati inoltre segnalati 13 casi di Sindrome
di Guillan Barrè e quattro decessi in associazione
temporale con la vaccinazione. Questi casi sono
stati analizzati in dettaglio; in particolare i decessi
sembrano essere associabili rispettivamente ad
un’embolia polmonare, una miocardite, un disturbo della coagulazione, un’infezione da virus
dell’influenza B, successivamente complicata da
infezione stafilococcica. Non vi sono evidenze di
un’associazione causale con la vaccinazione.
Sulla base della valutazione di questi dati, che
aggiornano lo stato dell’arte della nuova vaccinazione, abbiamo provato a percorrere due diversi
scenari che mettono a confronto la scelta “coperta”
attualmente dal Servizio Sanitario Nazionale, e
un’altra comunque compatibile con l’autorizzazione al commercio, e l’indicazione terapeutica
registrata dall’EMEA.
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AGGIORNAMENTI
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SCENARIO 2. Una ragazza di 18-26 anni
Nei primi anni successivi all’inizio dell’attività sessuale si registra la più elevata incidenza di infezione da virus
HPV (50% di infezioni nei primi due anni). La rapidità
con la quale si acquisisce l’infezione spiega la differenza
di efficacia tra quella stimata nelle ragazze suscettibili per
i virus specifici di oltre il 98% e quella osservata del 18%
nell’analisi intention-to-treat per tutti i virus. Distinguere
le ragazze già immuni o con infezione da quelle suscettibili per offrire la vaccinazione selettivamente solo a queste ultime non è oggi realizzabile perché entrambe negative al test del DNA e perché gli attuali test sierologici
non sono sufficientemente accurati per essere proposti
come test screening di possibile esposizione e pregressa
immunità.
L’ipotesi che la vaccinazione potesse avere un effetto
sull’immunità cellulo-mediata e quindi essere potenzialmente utile nel favorire la clearance del virus nelle donne
con infezione persistente non è stata confermata dalle sperimentazioni eseguite. Con
l’aumentare dell’età, il
rischio di acquisire nuove infezioni si riduce
presumibilmente per
una maggiore stabilità
nei rapporti e per una
migliore capacità di utilizzare altre misure di
prevenzione.
Queste sono le ragioni principali che
rendono il profilo beneficio-rischio della
vaccinazione in età
giovane adulta ancora
troppo incerto e bisognoso di ulteriori conoscenze. Anche l’Organizzazione Mondiale della Sanità indica che il
catch-up delle giovani donne rappresenta un’opzione
poco efficiente.
In un programma complessivo di prevenzione del
cancro della cervice a questa età (e ancor più nelle età
successive), la vaccinazione non ha premesse sufficienti
per ridurre in modo rilevante l’incidenza del tumore della
cervice. Piuttosto, è necessario investire risorse per
aumentare l’adesione allo screening che ha margini rilevanti di miglioramento. Ad oggi infatti si stima che in
Italia circa il 30% delle donne in età 25-65 anni non esegue il Pap test.
SCENARIO 1. Una pre-adolescente di 11-12 anni
Dal momento che l’infezione si trasmette con i rapporti
sessuali e l’esposizione è molto frequente, si stima che circa il 50% delle donne sessualmente attive contragga
un’infezione da HPV nei tre anni successivi all’inizio dell’attività sessuale. La vaccinazione a questa età è certamente più vantaggiosa perché precede l’inizio dei rapporti
sessuali. Il vaccino produce una risposta immunitaria nelle quasi totalità della bambine e quindi non è necessario
effettuare alcun test di verifica della risposta immunitaria.
Il vaccino, per i dati a nostra disposizione, non ha evidenziato rischi clinicamente rilevanti, a parte alcuni effetti collaterali locali o sistemici di scarsa importanza. La vaccinazione a questa età elimina il rischio di vaccinare durante una gravidanza non riconosciuta o la necessità di richiedere l’adesione ad un programma di contraccezione.
Questa vaccinazione copre solo una parte delle infezioni
che rappresentano un fattore di rischio per il tumore della
cervice e non ha naturalmente alcun effetto protettivo per
le altre infezioni sessualmente trasmesse. La vaccinazione a
questa età sarà in grado di prevenire circa un terzo delle
lesioni di alto grado (stima del 27% di efficacia nella popolazione per protocol verso tutti i tipi di HPV – studio
FUTURE II). Per prevenire tutte le altre infezioni MST ed intervenire precocemente sulle lesioni provocate dagli altri
virus HPV sarà necessario che nelle età immediatamente
successive alla vaccinazione venga fornito un adeguato
counselling sulle misure di prevenzione aspecifiche e sul
programma periodico di screening secondo l’attuale
strategia di offerta attiva e gratuita dall’età di 25 anni.
La vaccinazione che oggi viene offerta alle bambine in
età prepubere, oltre all’obiettivo di protezione individuale,
ha anche un obiettivo di sanità pubblica in quanto si
ritiene che con la vaccinazione si riesca ad ottenere una
copertura molto più ampia di quella che oggi osserviamo
per lo screening condotto con regolarità. In questo modo
sarà possibile prevenire una parte consistente di tumori invasivi in quelle donne che non effettueranno, o non effettueranno con regolarità, lo screening.
In un programma di sanità pubblica è necessario
iniziare da una coorte di età, e quella delle 12enni concentra i maggiori benefici per la risposta immunitaria, per
i rischi di una gravidanza non riconosciuta, per la logistica
dell’offerta attiva durante la scuola dell’obbligo, e per la
positiva esperienza acquisita dal precedente programma
di vaccinazione HBV che è stato in grado di raggiungere
elevate coperture in tutte le regioni italiane. Il raggiungimento di coperture molto elevate è un requisito necessario per ottenere benefici aggiuntivi all’attuale programma di screening e per evitare che una scarsa adesione
selettiva aumenti ancora di più le differenze nel rischio di
cancro della cervice nella popolazione con diversa condizione socio-economica.
“
Distinguere
le ragazze già
immuni o
con infezione da
quelle suscettibili
per offrire
la vaccinazione
selettivamente
solo a queste
ultime non è oggi
realizzabile
”
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2007
4. Garland SM, Hernandez-Avila M, Wheeler CM, for the
Females United to Unilaterally Reduce Endo/Ectocervical
Disease (FUTURE) I Investigators. Quadrivalent vaccine
against human papillomavirus to prevent anogenital diseases. N Engl J Med 2007; 356: 1928-43.
5. Joura EA, Leodolter S, Hernandez-Avila M, et al. Efficacy of a
quadrivalent prophylactic human papillomavirus (types
6,11,16 and 18) L1 virus-like particles vaccine against high
grade vulval and vaginal lesions. Lancet 2007; 369: 1693-702.
6. Harper DM, Franco EL, Wheeler CM, et al. HPV Vaccine
Study Group. Sustained efficacy up to 4.5 years of a
bivalent L1 virus like particle vaccine against human
papillomavirus types16 and 18: follow-up from a randomised control trial. Lancet 2006; 367: 1247-55.
7. Paavonen J, Jenkins D, Bosch FX. For the PATRICIA study
group. Efficacy of a prophylactic adjuvanted bivalent L1
virus-like particle vaccine against infection with human
papillomavirus types 16 and 18 in young women. Lancet
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8. Hildesheim A, Herrero R, Wacholder S, et al. For the Costa
Rican HPV Vaccine Trial Group. Effect of human papillomavirus 16/18 L1 viruslike particle vaccine among young
with preexisting infection: a randomized trial. JAMA 2007;
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9. Rambout L, Hopkins L, Hutton B, Fergusson D.
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infection and disease in women: a systematic review of
randomized controlled trials. CMAJ 2007; 177: 469-79.
10. Isklander J, ACIP, 28 giugno 2007. Disponibile on-line
all’indirizzo: www.cdc.gov/vaccines/recs/acip/downloads
/mtg-slides-jun07/35-hpv3-iskander.pdf (ultimo accesso
verificato il 6 dicembre 2007).
11. Koutsky LA, Ault KA, Wheeler CM, et al. A controlled trial
of a human papillomavirus type 16 vaccine. N Engl J Med
2002; 347: 1645-51.
12. Villa LL, Costa RL, Petta CA, et al. Prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1
virus-like particle vaccine in young women: a randomised
double-blind placebo-controlled multicentre phase II efficacy trial. Lancet Oncol 2005; 6: 271-8.
13. Network Italiano Vaccinazioni (NIV). Guida alle controindicazioni alle vaccinazioni. 3 edizione, maggio 2005.
Disponibile on-line all’indirizzo:
www.levaccinazioni.it/Professionisti/FilesUploaded/200
1~4~13~11~6~42~2032/GuidaAlleControindicazioni200
5.pdf (ultimo accesso verificato il 6 dicembre 2007).
Conclusioni
Dalle riflessioni esposte finora emerge che i risultati attesi dipendono anche dalla capacità dei
servizi pubblici di individuare le coorti a cui viene
offerta la vaccinazione, di verificarne l’adesione e di
predisporre richiami attivi, sia per eventuali dosi di
richiamo che per gli interventi successivi di informazione e inviti allo screening.
Questa vaccinazione va contestualizzata all’interno di un più ampio intervento di prevenzione
ed è necessario adeguare la formazione dei pediatri
che vaccinano.
Le strategie di offerta del vaccino a più coorti
(ad esempio 12enni e 18enni) utilizzate per aumentare la velocità di copertura della popolazione esposta non hanno particolare valore in
quanto la vaccinazione riguarderebbe popolazioni troppo eterogenee per rischio. Nelle
donne che hanno già iniziato l’attività sessuale
sembra al momento più efficace ed efficiente utilizzare le risorse per promuovere lo screening e le
misure di prevenzione primaria basate su
strategie non immunitarie.
Bibliografia
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Lancet 2007; 369: 2135-7.
2. The FUTURE II Study Group. Quadrivalent vaccine against
human papillomavirus to prevent high-grade cervical
lesions. N Engl J Med 2007; 356: 1915-27.
3. The Future II Study Group. Effect of prophylactic human
papillomavirus L1 virus-like-particle vaccine on risk of cervical intraepithelial neoplasia grade 2, grade 3, and adenocarcinoma in situ: a combined analysis of four randomised clinical trials. Lancet 2007; 369: 1861-68.
a proposito di…
Psocare
Sul sito dello Studio Psocare (www.psocare.it), al quale si può accedere anche attraverso il sito dell’Agenzia Italiana del
Farmaco, sono disponibili le informazioni più aggiornate sugli eventi avversi e sull’uso in gravidanza dei farmaci impiegati nel trattamento della psoriasi.
In particolare, nella sezione relativa ai segnali dalla letteratura, è stata pubblicata una raccolta sistematica degli eventi
avversi non frequenti o rari associati all’uso dei farmaci biologici. Le informazioni inserite nell’archivio sono il risultato della
selezione e dell’analisi di articoli contenuti nel database PubMed. La ricerca di tali articoli è stata effettuata associando al
termine case le seguenti parole chiave: efalizumab, infliximab, etanercept e adalimumab.
Nella sezione sopra citata viene inoltre fornita una sintesi dei principali dati sull’uso in gravidanza dei farmaci per il trattamento sistemico della psoriasi. Per ognuno dei farmaci descritti viene indicata la classe di rischio per la gravidanza, l’eventuale passaggio del farmaco nel latte materno e le raccomandazioni.
Tra le novità introdotte nel sito vi sono anche un’area relativa ai farmaci in studio per la psoriasi e la pagina relativa all’evento “Prima Giornata Psocare” tenutosi presso gli Istituti Fisioterapici Ospitalieri (IFO) di Roma. In tale pagina sono riportate le esperienze dei Centri Psocare delle varie Regioni ed è reso disponibile il Secondo Rapporto Psocare “Trattamento
della psoriasi con farmaci sistemici in Italia” a cura del Gruppo di lavoro Psocare, istituito presso l’AIFA.
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I cannabinoidi nel trattamento
della sclerosi multipla
Riassunto
several countries, together with the main natural psychoactive
substances derived from Cannabis (delta-9-tetrahydrocannabinol and cannabidiol).
At present no drug containing cannabinoids is registered
in Italy.
Available evidences on the efficacy of cannabinoids for the
treatment of MS symptoms come from few valuable studies
presenting cases with a low number of patients and whose
results are often difficult to interpret. More favourable data
come from studies investigating the use of cannabinoids in
the treatment of spasticity and associated pain. Nevertheless,
at present we cannot recommend their use for symptomatic
treatment of MS, since their benefit-risk profile and role
compared to other analgesics need to be clarified.
La sclerosi multipla (SM) si associa molto frequentemente a dolore, sia di origine centrale sia come conseguenza dell’ipertono muscolare spastico. La Cannabis
sativa (CS), usata per millenni come terapia erboristica
per svariate patologie e sintomi, è annoverata tra le sostanze illegali in quanto il suo uso a scopo voluttuario
può provocare abuso e dipendenza.
Negli ultimi anni ricerche sperimentali hanno
portato a ipotizzare un ruolo della Cannabis e dei suoi
derivati di sintesi nella terapia del dolore e dell’emesi associata a chemioterapia. Oltre alle principali sostanze
psicoattive naturali derivate dalla Cannabis (delta-9 tetraidrocannabinolo e cannabidiolo), in alcuni Paesi sono
registrati e commercializzati i derivati di sintesi quali il
dronabinolo e il nabilone. In Italia, attualmente, non è
registrato alcun farmaco contenente cannabinoidi.
Le prove disponibili sull’efficacia dei cannabinoidi
nel trattamento dei sintomi della SM derivano da una
letteratura scarsa, con pochi studi validi, che presentano
casistiche di ridotta numerosità e i cui risultati sono
spesso di difficile interpretazione. I dati più promettenti
provengono dagli studi che hanno indagato l’utilità dei
cannabinoidi nella spasticità e nel dolore ad essa associato. Al momento non è, tuttavia, possibile formulare
raccomandazioni relativamente al loro uso nel trattamento sintomatico dei disturbi della SM, in quanto il
bilancio benefici/rischi e il ruolo rispetto agli altri analgesici disponibili rimane da chiarire.
Introduzione
a sclerosi multipla (SM) è una malattia immuL
no-mediata a eziologia sconosciuta che colpisce la sostanza bianca del sistema nervoso cen-
trale (SNC). In genere, compare tra la seconda e
la terza decade con difetti neurologici focali ad
esordio acuto o subacuto che tendono successivamente a stabilizzarsi e a regredire spontaneamente nell’arco di qualche settimana. I sintomi
d’esordio colpiscono più di frequente il nervo ottico, il tronco encefalico e il midollo spinale. Accanto a questa forma “recidivante-remittente”,
che colpisce circa l’80% dei malati, esiste una forma a decorso secondariamente progressivo (gli attacchi tendono a lasciare sequele con un conseAbstract
guente stato permanente di malattia) e una più
rara forma, primariamente progressiva, a localizMultiple sclerosis (MS) is frequently associated to pain,
zazione spesso midollare ed esordio tardivo. Alla
both of central origin or due to hypertonic spastic muscle.
disseminazione delle lesioni nel SNC fa riscontro
Cannabis sativa (CS), used for ages as a herbal remedy for
un notevole polimorfismo delle manifestazioni
the treatment of several pathologies and
cliniche: segni focali (neurite ottica,
symptoms, is considered an illegal substance
oftalmoplegia o altre neuropatie crabecause it may cause abuse and dependence
niche) si possono associare a sindroIn
Italia
non
if used as a luxury drug.
mi complesse midollari o cerebellari,
Lately, experimental research led to
con atassia, spasticità, faticabilità, doè registrato
assume that Cannabis and its synthesis delore, turbe minzionali, ecc. La proalcun farmaco
rivates may be used for the treatment of pain
gnosi della SM è molto variabile, sia
and emesis associated to chemotherapy.
per l’imprevedibile progressione della
contenente
Synthesis derivates, such as dronabinol and
malattia sia per la variabilità indivicannabinoidi
nabilone, are authorized and marketed in
duale della risposta ai trattamenti1.
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di riso, distorsione nella percezione
Mentre gli attacchi acuti vengono
trattati con corticosteroidi, i farmaci
Tra i numerosi temporale.
I più frequenti effetti avversi assoregistrati in Italia per la prevenzione
farmaci
ciati al consumo di CS comprendono:
delle ricadute sono, nella forma recidivante-remittente, il glatiramer acesperimentati per riduzione dei tempi di reazione, ansia, pensieri paranoidi, depressione,
tato, gli interferoni beta-1a e beta-1b
il
trattamento
disforia e sintomi psicotici (depersoricombinanti e il natalizumab e, nelsintomatico dei
nalizzazione, delirio, allucinazioni);
le forme secondariamente progressive, il solo interferone beta-1b ricomdisturbi associati circa il 17% dei consumatori abituali
di marijuana riferisce di averli speribinante (nota AIFA 65).
alla
SM
vi
sono
i
mentati almeno una volta.
Mediamente il 50% dei malati di
derivati della
Casistiche americane mostrano
SM accusa dolore, con una variabiche
il 32%-46% della popolazione gelità, a seconda delle casistiche, dal
Cannabis sativa
nerale ha provato almeno una volta la
10% all’86%2,3. Il dolore può essere
una conseguenza diretta delle lesiomarijuana, con un consumo prevani a livello del SNC (dolore “centrale”), oppure eslente nella fascia di età compresa tra i 18 e i 25
sere associato ai deficit neurologici e alla conseanni e un netto declino dopo i 34 anni. Circa il
guente disabilità, in particolar modo, alla spasti10% dei consumatori di CS tende a sviluppare una
2
cità muscolare .
dipendenza. In utilizzatori abituali di CS, la soUna casistica italiana, comprendente oltre
spensione provoca una sindrome da astinenza lie1600 malati, mostra che il dolore ha una prevave se confrontata ai sintomi causati dalla sospenlenza del 43% ed è secondario a ipertono muscosione di alcool o eroina, che si manifesta sopratlare spastico nell’11% dei pazienti, mentre il dotutto con irrequietezza, irritabilità, lieve agitaziolore a genesi centrale si manifesta come disestesia
ne, insonnia, nausea e crampi muscolari5. Inoltre,
sembra che il consumo di CS possa aumentare il
nel 18%, fenomeno di Lhermitte nel 9% e nerischio di sviluppare sindromi psicotiche cronivralgia trigeminale nel 2%3. Quindi, i malati di SM
spesso necessitano di un trattamento sintomatico
che, quali schizofrenia o depressione, con un efrelativamente a sindromi dolorose a patogenesi
fetto dose-risposta6.
Le ipotesi su un possibile ruolo terapeutico dei
complessa.
derivati della CS provengono, oltre che da risconTra i numerosi farmaci sperimentati per il trattri aneddotici, da sperimentazioni su animali che
tamento sintomatico dei disturbi associati alla SM
hanno mostrato un effetto analgesico legato all’avi sono i derivati della Cannabis sativa (CS), o canzione modulatoria sui meccanismi nocicettivi.
nabinoidi, per i quali da tempo si ipotizza un ruoGli effetti dei cannabinoidi sono legati all’aziolo nell’alleviare il dolore di origine centrale e quelne su due tipi di recettori: CB1, presenti a livello
lo da spasticità muscolare.
del SNC (ippocampo, corteccia cerebrale, area olfattiva, gangli della base, cervelletto e midollo spiAspetti clinici
nale) e CB2, strettamente correlati alle cellule del
sistema immunitario, in particolare, macrofagi.
La CS viene utilizzata da millenni come teraSugli stessi recettori agiscono anche cannabipia per svariate malattie e sintomi: dall’isteria, alla
noidi endogeni (anandamide, 2-arachidonilglinausea, al glaucoma e, fin dall’inizio del XX secerolo, palmitoiletanolamide), il cui ruolo non è
colo, è stata impiegata in Europa e in USA come
del tutto chiaro, anche se le prove disponibili sugsedativo e antidolorifico. Tuttavia, nei successivi
geriscono un coinvolgimento nell’elaborazione
decenni la disponibilità di nuove molecole di
degli stimoli dolorifici, nei processi cognitivi, nelanalgesici ne ha progressivamente ridotto l’uso,
la regolazione dell’attività locomotoria e in alcumentre il diffusissimo abuso a scopo voluttuario
ne funzioni autonomiche (appetito, vomito, moha spinto i governi a dichiararne l’illegalità, potilità intestinale, broncodilatazione, tono uterinendola tra le sostanze stupefacenti e psicotrope4.
no, pressione intraoculare), oltre che nei procesFumare la CS (hashish, marijuana) e i suoi derisi infiammatori e nella modulazione dell’attività
vati produce un immediato effetto euforizzante,
immunitaria7.
I derivati della CS possono essere distinti in cancaratterizzato da senso di benessere e di amplifinabinoidi naturali e di sintesi. I cannabinoidi natucazione percettiva e sensoriale, logorrea, attacchi
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farmaco contenente cannabinoidi come principio
attivo. Il D.M. 18 aprile 200712 ha, tuttavia, introdotto il THC, il dronabinol e il nabilone nella tabella II, sezione B delle sostanze stupefacenti e psicotrope creando così le basi normative per la loro
autorizzazione all’immissione in commercio nel
mercato italiano. Nella terapia farmacologica di alcune malattie (tra cui la SM) è, quindi, possibile utilizzare i derivati della CS, che possono attualmente essere importati, previa autorizzazione dell’Ufficio Centrale Stupefacenti del Ministero della Salute, nel caso in cui il medico ritenga dover sottoporre
i propri pazienti al trattamento con tali sostanze.
rali vengono prodotti dalle ghiandole epidermiche
della CS, situate a livello di diversi organi vegetali
(foglie, stelo e brattea). Le principali sostanze psicoattive naturali derivate dalla CS sono il delta-9 tetraidrocannabinolo (THC), il cannabidiolo (CBD) e
il cannabinolo.
Il THC e il CBD in associazione sono commercializzati per il trattamento del dolore in pazienti
affetti da cancro e da SM sotto forma di spray buccali, in quanto l’assorbimento per via orale di tali
sostanze è molto scarso a causa di un importante
effetto di primo passaggio epatico.
La ricerca di agonisti e antagonisti del recettore CB1 ha portato alla scoperta di numerosi cannabinoidi di sintesi, tra i quali il trans-delta-9-tetraidrocannabinolo (dronabinol) e il nabilone
hanno indicazioni approvate in alcuni Paesi. Altri cannabinoidi di sintesi quali il levonantradol,
l’acido ajulemico e il dexanabinol non sono al
momento disponibili in commercio ma sono oggetto di studi come antidolorifici8, antiemetici9,10
e neuroprotettori11.
Cannabinoidi e sclerosi multipla: quali prove?
Le ipotesi sull’efficacia terapeutica della CS e
derivati nella terapia sintomatica del dolore e della spasticità associate alla SM sono nate da esperienze aneddotiche di pazienti che, dopo aver fumato marijuana, riferivano un miglioramento del
dolore associato alla spasticità. Tuttavia, fumare la
CS non è attualmente considerato un metodo teAspetti medico-legali
rapeutico accettabile in quanto comporta gli ormai noti danni da fumo e introduce nell’organiIl diffuso uso voluttuario della CS e le restriziosmo, oltre ai cannabinoidi, altre sostanze conteni imposte dalle legislazioni dei governi sulle sonute nella pianta di CS, molte delle quali biolostanze stupefacenti sono alla base di un paradosgicamente attive e potenzialmente dannose.
so riguardante le conoscenze disponibili su efficaNelle principali linee guida e documenti di
cia e sicurezza dei cannabinoidi in campo medico.
technology assessment sulla terapia della SM, i canInfatti, a fronte di un abuso estremamente diffunabinoidi non vengono riportati tra le terapie conso (la CS è al terzo posto tra le sostanze usate a scosigliate bensì citati come possibili strategie terapo voluttuario, dopo tabacco e alcool)11, gli studi
peutiche sintomatiche (soprattutto per la spasticlinici sull’utilizzo della CS in campo medico sono
cità e il dolore ad essa associato) per le quali, tutscarsi soprattutto se rapportati alla rapida espantavia, non esistono ancora prove sufficienti per forsione della ricerca di base. La conduzione di studi
mulare raccomandazioni13,14.
Nella tabella I vengono riportate due revisioni
sui cannabinoidi è problematica soprattutto a causistematiche e una metanalisi sull’uso
sa delle restrizioni regolatorie e legadei cannabinoidi in pazienti con SM.
li vigenti su queste sostanze5.
Una revisione sistematica8 sul ruoUna revisione sistematica15 e la
lo dei cannabinoidi nel controllo del
metanalisi2 hanno valutato i risultati
A
fronte
di
di studi randomizzati controllati
dolore ha identificato solamente 9 stu(RCT) sull’efficacia di tali farmaci, ridi di buona qualità pubblicati tra il
un abuso
spettivamente nel trattamento dell’a1975 e il 1997, per un totale di 222 paestremamente
tassia e del dolore; gli autori hanno
zienti reclutati.
2
diffuso,
gli
studi
sottolineato la scarsità di studi metoUna più recente metanalisi , focalizzata sull’uso della CS nel trattaclinici sull’utilizzo dologicamente validi e il limitato numento del dolore neuropatico e assomero di pazienti inclusi.
della CS in
ciato a SM, ha identificato 7 studi,
Per quanto riguarda l’atassia di oricampo medico
con un totale di 298 pazienti inclusi.
gine cerebellare (anormalità nell’eseIn Italia, l’uso della CS è illegale e
cuzione dei movimenti volontari che
sono scarsi
ad oggi non è stato registrato alcun
può includere incoordinazione, di-
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Tabella I – Revisioni sistematiche e metanalisi di studi sui cannabinoidi nella sclerosi multipla.
Sintomo
Autore
Farmaco/controllo
N pazienti
Durata
Risultati
Atassia cerebellare
Mills 200715
DRO,
THC+CBD/placebo
43*
2-10 settimane
Nessuno dei 3 RCT
ha riscontrato differenze
significative utilizzando
diversi metodi validati
di valutazione del tremore.
Dolore neuropatico
e associato a SM
Iskedjian 20072
THC+CBD, CBD,
DRO/placebo
298
1-7 settimane
I cannabinoidi producono
un miglioramento di 1,5 punti
su una VAS (0-10 punti).
Il placebo produce un
miglioramento di 0,8 punti
Spasticità
Shakespeare 200316
THC, CBD,
THC+CBD/placebo
34
2-4 settimane
Differenze non significative
nei punteggi della scala di
Ashworth tra intervento
e controllo.
DRO=dronabinol; VAS=scala analogico-visiva; *30 pazienti in cross-over.
tive tra i pazienti trattati con cannasmetria, adiadococinesia o tremore),
binoidi e quelli del gruppo placebo in
i risultati cumulati di 3 RCT non moLa ricerca
di spasticità, misurata mestrano differenze statisticamente siclinica sull’uomo termini
diante i punteggi della scala
gnificative tra il gruppo di trattanon ha finora
Ashworth.
mento e il placebo. In tutti gli studi
Questi risultati vanno interpretati
è stato valutato l’effetto della terapia
prodotto risultati
alla luce di un’importante limitazione
sul tremore, la cui entità è stata miconvincenti
dello studio: l’elevata incidenza di efsurata mediante svariate metodiche
fetti avversi lievi associati all’assunvalidate15.
La metanalisi di Iskedjian, relativa al dolore
zione di cannabinoidi (disequilibrio, sonnolenza,
neuropatico associato a SM, misurato mediante
ecc.), come osservato dagli stessi autori, ha perscala visuale-analogica a 11 punti, mostra, invemesso ai pazienti e ai medici di immaginare quace, differenze a favore dei cannabinoidi che, pur
le dei trattamenti veniva utilizzato, inficiando così
raggiungendo una significatività statistica, posla cecità dello studio17.
Un altro RCT18 cross-over, effettuato su 50 pasiedono una dubbia rilevanza clinica. Infatti, tra
zienti trattati con estratto di CS, contenente THC
inizio e fine dello studio, vi è un miglioramento
e CBD, non mostra differenze statisticamente sidi 1,5 punti nel gruppo di intervento e di 0,8 pungnificative rispetto al placebo sulla spasticità miti nel gruppo placebo, con un effetto terapeutico
surata mediante scala Ashworth.
netto di 0,8 punti a favore dei cannabinoidi2.
La revisione sistematica16, riferita agli agenti anAl contrario, i risultati di un recente RCT19 evitispastici nella SM, ha reperito solamente due studenziano che la somministrazione di THC in asdi cross-over (per un totale di 34 pazienti affetti da
sociazione con CBD (Sativex®) per 6 settimane
produce un miglioramento statisticamente signiSM e trattati con THC, CBD o una loro associaficativo, ancorché di dubbia rilevanza clinica, delzione) con risultati contrastanti, sui quali non è
la spasticità misurata mediante una scala numestato possibile effettuare un’analisi quantitativa.
rica a 11 punti (riduzione di 1,8 punti nel gruppo
Altri studi clinici più recenti, non inclusi neldi intervento e di 0,63 punti nel gruppo placebo).
la revisione, forniscono risultati discordanti.
In un RCT20 cross-over, 13 pazienti affetti da
Lo studio CAMS17 ha arruolato 667 pazienti
con SM clinicamente stabile e spasticità che sono
spasticità dolorosa associata a sindrome del primo
stati trattati con estratti medicinali della CS, dromotoneurone sono stati randomizzati a ricevere
nabinol o placebo. Dopo 15 settimane non sono
nabilone o placebo per 9 settimane. I risultati mostate rilevate differenze statisticamente significastrano un miglioramento consistente in una dif-
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Conclusioni
ferenza statisticamente significativa (riduzione
mediana di 2 punti) del punteggio di una scala
analogico-visuale a 11 punti. Purtroppo solo 7 dei
13 pazienti inclusi nello studio erano affetti da SM
e i risultati di questo sottogruppo non sono stati
calcolati.
Attualmente non è quindi possibile una valutazione accurata del ruolo della CS nella terapia
della spasticità sia a causa di una scarsa comprensione della sua fenomenologia (fisiopatologia
e ricadute delle manifestazioni cliniche sulla vita
di relazione), sia di un’inadeguatezza degli strumenti a disposizione per misurarla. La validità della scala di Ashworth, lo strumento maggiormente usato negli studi sulla spasticità, è stata infatti
messa in discussione; inoltre, i metodi per applicarla e tradurre in punteggio gli elementi clinici
sono variabili da uno studio all’altro, rendendo
difficile o impossibile una valutazione quantitativa cumulativa16.
L’efficacia dei cannabinoidi sui disturbi della
minzione è stata indagata da Freeman et al. in un
sottogruppo di pazienti reclutati nella studio
CAMS17, che presentavano incontinenza urinaria
da urgenza21. I risultati hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo dell’outcome primario (riduzione degli episodi di incontinenza da urgenza registrati dal paziente mediante un diario) sia nei due bracci di trattamento sia nel gruppo placebo. Inoltre, entrambi i gruppi sottoposti a trattamento con cannabinoidi hanno mostrato un miglioramento significativo rispetto al placebo. Questi risultati, peraltro promettenti, vanno valutati alla luce delle limitazioni dello studio CAMS precedentemente descritte.
Gli effetti avversi associati all’uso di cannabinoidi sono frequenti ma di lieve entità: sonnolenza (12%-40%), vertigini (35%-50%), astenia (42%),
turbe gastroenteriche (37%), cefalea (13%)2,17.
Un solo studio in aperto22 ha valutato la sicurezza a lungo termine (media 434 giorni) degli
estratti medicinali della CS (THC+CBD) su 137 pazienti con SM già reclutati in uno studio precedente23. Il tasso di abbandono complessivo è stato del 42,3% (58 pazienti, dei quali 24 per mancanza di efficacia e 17 per effetti avversi). Dei 292
effetti avversi segnalati, l’86% erano classificabili
come lievi o moderati; tuttavia, il verificarsi di 4
prime crisi epilettiche richiede ulteriori approfondimenti sulla sicurezza dei cannabinoidi a
lungo termine.
Le basi biochimiche del meccanismo d’azione
e i dati derivati da sperimentazioni su animali suggeriscono che i cannabinoidi potrebbero svolgere
un ruolo utile nella terapia di alcuni sintomi della SM come la spasticità e il dolore.
La ricerca clinica sull’uomo, pur mostrando in
qualche caso modesti benefici rispetto al placebo,
non ha finora prodotto risultati convincenti, a
causa di casistiche ridotte e frequenti limitazioni
metodologiche degli studi.
Inoltre, non esistono confronti diretti tra i derivati della CS e gli altri analgesici disponibili.
Questi dubbi sull’efficacia assumono particolare importanza in considerazione del profilo di sicurezza dei cannabinoidi che, pur essendo globalmente ben tollerati durante brevi periodi di somministrazione, presentano un rischio di abuso e dipendenza e potrebbero associarsi, specialmente a
lungo termine, a effetti avversi anche gravi.
Il potenziale ruolo di questi composti nella terapia sintomatica della SM potrà essere chiarito
da sperimentazioni cliniche controllate adeguatamente condotte, utilizzando composti di sintesi e da eventuali nuove acquisizioni sulla biochimica dei cannabinoidi endogeni e dei loro recettori.
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bollettino d’informazione sui farmaci
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cannabis extract in the treatment of spasticity in
patients with multiple sclerosis: a randomized, doubleblind, placebo-controlled, crossover study. Mult Scler
2004; 10: 417-24.
Davide, studente universitario
di 24 anni, si è recato preoccupato
dal proprio medico di famiglia
perché di colpo ha iniziato
a vedere doppio…
Raccolta una breve anamnesi
e vista la giovane età del paziente,
il medico consiglia a Davide
di andare da un oculista
e gli preannuncia che potrebbe
essere poi utile avere
il parere di un neurologo…
Segui la storia
di Davide su:
http://aifa.progettoecce.it
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Chi ha tempo
non aspetti tempo...
Abbiamo prorogato il concorso fotografico
“FOTOGRAFARE L’ERRORE”.
Ora puoi inviarci le tue foto fino al 31 marzo 2008. Affrettati!
Consulta il regolamento in questa pagina oppure sul sito
dell’Agenzia Italiana del Farmaco (www.agenziafarmaco.it)
Art. 1 L’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), attraverso il Bollettino d’Informazione sui Farmaci (BIF), nell’ambito della rubrica “La
galleria”, indice un nuovo concorso fotografico sul tema “Fotografare l’errore in medicina”.
Al concorso potranno partecipare i lettori del BIF, ossia medici e
farmacisti che ricevono gratuitamente i fascicoli del Bollettino.
Art. 2 Le foto dovranno avere come tema “L’errore in medicina”.
Gli autori dovranno sentirsi liberi di esprimere la propria creatività; pertanto le foto non dovranno essere necessariamente realistiche e/o di contenuto medico-scientifico.
Non saranno comunque ammesse fotografie il cui contenuto violi la normativa vigente, offensive e/o lesive del pubblico pudore.
Art. 3 Le foto dovranno essere in bianco e nero, accompagnate
da didascalia, nome, cognome, recapito postale, telefono, e-mail
e qualifica dell’autore, nonché dalla liberatoria firmata dal soggetto eventualmente fotografato.
I partecipanti che inviano materiale fotografico che ritrae minori
di 18 anni devono allegare obbligatoriamente la liberatoria all’impiego della fotografia, sottoscritta da uno dei genitori.
In mancanza della liberatoria, le fotografie non saranno ammesse a partecipare al concorso.
Il fotografo garantisce, dunque, che il materiale fotografico presentato per la partecipazione al concorso che ritrae persone fisiche è stato riprodotto con il preventivo consenso dei soggetti raffigurati e che gli stessi sono stati preventivamente o successivamente informati della destinazione, dell’utilizzo e della diffusione
della propria immagine per le finalità connesse alla partecipazione al concorso fotografico.
Ai sensi dell’art. 97, 1 comma della Legge 633/41: Protezione del
diritto d’autore e di altri diritti connessi al suo esercizio, “non occorre il consenso della persona ritratta quando la riproduzione dell’immagine è giustificata dalla notorietà o dall’ufficio pubblico coperto, da necessità di giustizia o di polizia, da scopi scientifici, didattici o culturali, o quando la riproduzione è collegata a fatti, avvenimenti, cerimonie di interesse pubblico o svoltisi in pubblico”.
Art. 4 I partecipanti al concorso garantiscono la propria paternità
sulle fotografie inviate.
I partecipanti al concorso garantiscono di essere titolari esclusivi
di tutti i diritti d’autore e di utilizzazione economica connessi alle
fotografie inviate.
L’AIFA è esentata da ogni responsabilità civile o penale, domanda o rivendicazione che venga avanzata da terzi sul materiale inviato in ordine alla paternità dell’opera o alla titolarità di diritti
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I partecipanti al concorso autorizzano l’AIFA ad utilizzare e a riprodurre con qualsiasi mezzo e in qualsiasi modalità il materiale
fotografico inviato, per le finalità e le attività connesse al concorso, nonché per le iniziative di promozione delle future edizioni del
concorso.
Per le predette finalità, le fotografie potranno essere utilizzate in
ogni tempo senza necessità di preventivo preavviso dell’autore.
L’autorizzazione all’utilizzo delle fotografie è concessa all’AIFA a
titolo gratuito.
Art. 5 Si potrà partecipare con un massimo di 2 foto (in bianco
e nero). Le foto potranno essere fornite sia in formato a stampa
(in 2 copie) sia digitale. Il formato di quelle a stampa dovrà essere 18x24; la risoluzione minima di quelle digitali dovrà essere
1280x1024 a 300 DPI.
Art. 6 Le foto in formato a stampa dovranno essere inviate al seguente indirizzo postale:
Concorso fotografico Bollettino di Informazione sui Farmaci
“Fotografare l’errore in medicina”
c/o Il Pensiero Scientifico Editore s.r.l.
Via Bradano, 3/C – 00199 Roma
Le foto in formato digitale dovranno essere inviate al seguente indirizzo e-mail:
[email protected]
specificando in oggetto:
“Fotografare l’errore in medicina”.
Art. 7 I materiali inviati non saranno restituiti.
L’AIFA è esentata da ogni responsabilità nei confronti dei partecipanti per la perdita o distruzione del materiale inviato.
Art. 8 Il giudizio di qualità sulle foto sarà compito di una giuria
composta da 5 esperti, nominata con provvedimento del Dirigente dell’Ufficio Informazione e Comunicazione. Questi individueranno un vincitore e segnaleranno 10 foto meritevoli. L’esito
del concorso verrà comunicato sul BIF, unitamente alla pubblicazione della foto vincitrice corredata da un commento della giuria. Sulla versione online del BIF, oltre a quella vincitrice, verranno altresì pubblicate le foto menzionate come meritevoli.
Ai componenti della giuria non sarà corrisposto alcun compenso.
Art. 9 Le foto partecipanti al concorso dovranno pervenire entro
e non oltre il 31 dicembre 2007.
Art. 10 L’autore della foto vincitrice riceverà in premio una fotocamera digitale semiprofessionale.
Agli autori delle 10 foto meritevoli verrà inviato in dono un gadget del BIF.
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Tocolitici: farmaci davvero necessari?
Riassunto
Further investigations will hardly solve the uncertainties
regarding the efficacy of the oral administration of ritodrine
e isoxsuprine in pregnant women with preterm birth risk. The
emerging dubious risk-benefit profile does not justify the large
use of tocolytic agents observed in Italy.
Il parto pretermine è una complicanza della gravidanza che porta a morbilità e mortalità perinatale ed
è una tra le maggiori cause di morbilità per le donne in
gravidanza.
La terapia di emergenza si basa sull’uso di farmaci tocolotici con attività miorilassante sull’utero per prolungare la permanenza del feto nell’utero materno per
il tempo necessario a consentire la somministrazione di
glucocorticoidi che accelerano la maturazione del
polmone.
I beta-mimetici ritodrina e isossisuprina sono i
farmaci di prima linea più utilizzati nella terapia d’emergenza del parto pretermine.
Nel 2003 un allarme sulla sicurezza ha dato l’avvio
ad una rivalutazione del profilo rischio-beneficio della
ritodrina e di tutta la classe dei tocolitici. Sono state rivalutate entrambe le forme farmaceutiche a base di ritodrina e di isossisuprina, parenterale ed orale, in seguito
a parecchie incertezze relative all’efficacia della somministrazione orale.
Le incertezze sull’efficacia di ritodrina ed isossisuprina ad uso orale nelle donne in gravidanza con minaccia di parto pretermine difficilmente potranno essere
risolte da ulteriori indagini. Il profilo di beneficio-rischio
molto dubbio che emerge non giustifica l’ampio uso dei
tocolitici osservato in Italia.
Introduzione
ei Paesi occidentali il parto pretermine, inteso come parto precedente la 37a settimana,
rappresenta una delle principali cause di mortalità neonatale e disabilità neurocomportamentale, oltre che di paralisi cerebrale e ritardo mentale. Costituisce inoltre una causa importante di patologia polmonare cronica, disturbi visivi ed altre
patologie croniche in età pediatrica. Le conseguenze della prematurità sono quindi considerevoli sia dal punto di vista sanitario che sociale.
Si calcola che la frequenza a livello mondiale
di parti pretermine si aggiri tra il 5% e 11%. Alcuni fattori di rischio noti (fecondazione in vitro,
gravidanze multiple, parto cesareo elettivo) sono
in aumento, soprattutto nei Paesi industrializzati.
Diversi punteggi sono stati messi a punto per cercare di identificare le pazienti a rischio, ma non
si sono dimostrati utili, in quanto il 50% dei parti prematuri avviene in donne senza eventi avversi precedenti.
In caso di parto pretermine la terapia di emergenza si basa soprattutto sull’uso di farmaci tocolotici, farmaci con attività miorilassante sull’utero, allo scopo di prolungare la permanenza del feto
nell’utero materno il tempo necessario per poter
somministrare cure come i glucocorticoidi che accelerano la maturazione del polmone. Vari farmaci tocolitici sono stati usati in terapia: beta-mimetici, calcio antagonisti, inibitori della sintesi delle
prostaglandine, magnesio solfato, donatori di ossido nitrico e antagonisti dei recettori dell’ossitocina. Attualmente i beta-mimetici, in particolare
ritodrina e isossisuprina, sono i farmaci di prima
linea e i più utilizzati nella terapia d’emergenza del
parto pretermine.
Una revisione sistematica1 di studi controllati e randomizzati (RCT) ha dimostrato una riduzione significativa della probabilità di parto entro le 24 ore, 48 ore e 7 giorni nelle donne con
minaccia di parto pretermine, ma non ha dimo-
N
Abstract
Preterm labour refers to a complex situation of the pregnancy representing the single largest cause of mortality and
morbidity for newborns and a major cause of morbidity for
pregnant women.
The rescue therapy is based on the use of tocolytic agents
that can slow down or suppress the contractions of the uterus
in order to allow the fetus to mature more before being born
and enhance lung maturation by antenatal corticosteroid administration.
The first choice betamimetic drugs ritodrine e isoxsuprine
are the most used compounds in the rescue therapy of preterm
labour.
In 2003 a safety alarm has led to a revaluation of the
risk-benefit profile relative to the ritodrine and the whole tocolytic agents group. Both intravenous and oral pharmaceutical formulations of ritodrine and isoxsuprin have been
revaluated following the several uncertainties regarding the
efficacy of the oral administration.
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parato la ritodrina con il placebo o nessun tratstrato un miglioramento della mortalità e della
tamento e 2 hanno comparato la terbutalina
morbilità fetale e soprattutto non ha dimostrato
con placebo o nessun trattamento. Nessuna difun’efficacia nel ridurre il rischio di parto preceferenza si è evidenziata anche sulla mortalità pedente la 37a settimana di gravidanza.
rinatale e la morbilità. La comparsa di tachicarGli effetti collaterali che possono limitare il
dia materna era più frequente nei gruppi trattatrattamento con ritodrina sono più frequenteti con beta-mimetici rispetto ai gruppi trattati
mente di lieve entità (dispnea, tachicardia, palcon placebo o altri tipi di tocolitici.
pitazioni, tremori, ipotensione, nausea), mentre
più rari, ma potenzialmente più gravi, sono gli
effetti cardiovascolari (angina, ischemia, aritmie)
I tocolitici in Italia
così come le alterazioni elettrolitiche (ipokalemia), l’iperglicemia e l’edema polmonare.
In Italia, l’isossisuprina è stata autorizzata alLe evidenze di efficacia con i limiti sopra cil’immissione in commercio agli inizi degli anni
tati sono relative alle forme ad uso endovenoso,
’70, mentre la ritodrina nel 1980: entrambe le moche tuttavia devono essere utilizzate in ambienlecole esplicano un’azione di rilassamento della
te ospedaliero e sotto stretto controllo medico.
muscolatura liscia uterina determinando una diI beta-mimetici vengono anche utilizzati nelminuzione della forza e della frequenza delle conla terapia di mantenimento nelle donne con
trazioni.
episodi di minaccia di aborto, o dopo un tratLe indicazioni terapeutiche per le specialità
tamento di emergenza per rischio di parto premedicinali a base di ritodrina sono: minaccia d’atermine. L’utilità di somministrare tocolitici in
borto, parto prematuro e prevenzioseguito ad esito positivo del trattane del parto prematuro. La ritodrina
mento d’urgenza è oggetto di conè controindicata prima della 20a settroversie. Il razionale del loro utiL’utilità
di
timana di gravidanza e nei casi in cui
lizzo si basa sul concetto che le
il prolungarsi della gravidanza può ricontrazioni uterine possano persisomministrare
sultare pericoloso per la madre e per
stere o ricorrere in quanto l’utero
tocolitici in
il feto; è controindicata in caso di prepotrebbe essere predisposto a una
seguito ad esito
eclampsia moderata e grave, sanguimaggiore contrattilità dovuta annamento vaginale, malattie cardiache ad un effetto feed-back legato
positivo del
che, ipertensione polmonare, ipertialle contrazioni stesse. Per esempio
trattamento
roidismo, diabete mellito, distacco inè noto che un tasso elevato di prod’urgenza è
tempestivo di placenta, condizioni
staglandine in circolo provoca un
cliniche preesistenti nelle quali un
aumento dei recettori per l’ossitooggetto di
agonista beta adrenergico può avere
cina. Il trattamento di mantenicontroversie
un effetto avverso, morte intrauterimento si basa sull’assunzione orana del feto e corioamniotite.
le giornaliera di compresse a base
L’isossisuprina è indicata per minaccia di pardi isossisuprina e ritodrina. Le evidenze di effito pretermine e minaccia di aborto e risulta concacia relative alle forme farmaceutiche ad uso
troindicata nelle seguenti condizioni: emorragia
orale sono esigue; in particolare per la ritodriarteriosa in atto, emorragia cerebrale recente, imna non si raggiungono le concentrazioni emamediato periodo post-partum, ipersensibilità intiche necessarie per l’azione tocolitica2. Inoltre
poiché questi farmaci sono in grado di attradividuale accertata verso i componenti o sostanversare la barriera placentare espongono il feto
ze strettamente correlate dal punto di vista chiad eventuali effetti tossici3.
mico. I dati di consumo di questi farmaci sono riUna revisione Cochrane di studi controllati
portati in tabella.
3
e randomizzati ha preso in considerazione 11
Revisioni
studi nei quali l’attività dei beta-mimetici veniva confrontata con placebo o nessun trattaNel 2003, a seguito di segnalazioni di sospette
mento. Non è stata rilevata alcuna differenza
reazioni avverse, è stata avviata in Italia una rivanella frequenza di ricovero nella terapia intenlutazione del profilo rischio-beneficio della ritosiva neonatale. Il tasso di parto prematuro non
drina e di conseguenza a tutta la classe dei tocoè risultato diverso in 4 RCT, di cui 2 hanno com-
“
”
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ricaduta/parto è stato di 5,8 giorni nel gruppo trattato con placebo contro 25,9 giorni in quello trattato con la formulazione orale di ritodrina. Sembra
Ritodrina*
Isossisuprina*
che la terapia di mantenimento diminuisca l’inci2005
2006
2005
2006
denza di parto prematuro, ricorrente in pazienti
Confezioni
80.318
72.420
397.476 388.684
che hanno avuto un’iniziale tocolisi. Il ruolo giocato da un’iniziale tocolisi avvenuta con successo
DDD/1000
ab die
0,019
0,017
0,186
0,179
e sulle modalità con cui abbia potuto influenzare i
Fonte: elaborazione OsMed.
risultati finali rimane da chiarire. Il basso numero
*Nota: specialità medicinali in commercio in Italia: Miolene® (ritodrina, classe A)
e Vasosuprina® (isossisuprina, classe C)
di donne arruolate e l’assenza di studi di conferma
hanno reso l’interpretazione dello studio menzionato dubbiosa. Da un punto di vista regolatorio rilitici, dato che le specialità medicinali attualmensulta difficile mantenere l’indicazione approvata
te autorizzate in Italia sono: Miolene® a base di risulla base di un singolo studio, specialmente quan®
todrina e Vasosuprina a base di isossisuprina, endo sono emersi nuovi problemi di sicurezza come
trambe con azione beta adrenergica. Tra l’aprile
in questo caso.
del 1981 e il dicembre del 2002 i dati presentati
Un altro studio5, con un disegno simile allo
studio condotto da Creasy et al., ha ottenuto ridall’azienda titolare dell’autorizzazione all’imsultati meno chiari in termini di ritardo del parmissione in commercio per la specialità a base di
to, sebbene venga trascurato un altro obiettivo
ritodrina riportavano 6 casi di reazione avversa:
primario come l’incremento del numero di neodue casi di edema polmonare in pazienti trattate
nati con un peso alla nascita di 2,500 Kg o più o
con ritodrina e corticosteroidi; un caso di concon un incremento nell’età gestionale.
vulsioni jacksoniane in una donna che assumeva
Un terzo studio6 presentato è risultato l’unico
contemporaneamente Nitrodur® transdermico 10
mg; un caso di eruzione eritematosa e test di funnel quale si utilizza solo la formulazione orale per
zionalità epatica alterati; un caso di rabdomiolisi
investigare i suoi possibili effetti nel prevenire il
ed un caso di infarto miocardico acuto non onda
parto prematuro.
Q (non Q-IMA) in una donna trattata con ritoIn un articolo di Schiff et al.2 è stato indicato
che l’inefficacia della formulazione orale di ritodrina e corticosteroidi. La valutazione effettuata
drina nell’eliminare la problematica del parto preha permesso di confermare un rapporto beneficiotermine può essere dovuta alla concentrazione
rischio favorevole per le forme ad uso parenteraplasmatica subterapeutica.
le di ritodrina e isossisuprina per le quali si è coDue volte su tre risulta necessario l’incremenmunque reso necessario un aggiornamento degli
to nella dose massima raccomandata, specialstampati (G.U. n.166 del 19/7/2003). La ritodrina
mente per pazienti che hanno avuto bisogno di
è la sostanza tocolitica più frequentemente valualte dosi di infusione. L’incremento della dose astata in studi clinici randomizzati, ma soprattutto
sunta per via orale ha sollevato importanti pronelle forme farmaceutiche parenterali.
blemi di sicurezza.
La formulazione orale della ritodrina è stata scarNell’ambito della valutazione effettuata dalla
samente studiata e non risultava essere menzionafarmacovigilanza italiana, la docuta negli studi inclusi nella revisione simentazione scientifica sulla farmastematica.
cocinetica non ha condotto a conUno studio condotto da Creasy et
4
Per
le
forme
clusioni sulla dose corretta ed efficaal. ha valutato l’efficacia della ritodrina come terapia di mantenimento
ce di ritodrina da somministrare nelfarmaceutiche
nella prevenzione del ricorrente parla forma orale e risulta mancante di
ad uso orale
to prematuro dopo il trattamento delstudi dose-finding. La formulazione
rimane
quindi
l’episodio iniziale di parto prematuro
orale presenta una biodisponibilità
con la forma intramuscolare. Nel
del 30% rispetto alle formulazioni
una grande
gruppo trattato con la forma orale di
parenterali.
incertezza sul
ritodrina si è verificato un esiguo nuPer quanto riguarda l’opportunità
mero di ricadute, comparato al grupdi proseguire la terapia tocolitica per
reale beneficio
po placebo, e l’intervallo medio tra l’ivia orale dopo la risoluzione dell’eterapeutico
nizio del trattamento orale e la prima
vento acuto esistono tre revisioni che
Tabella – Consumi totali di ritodrina e isossisuprina
in Italia nel periodo 2005-2006
“
”
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hanno cercato di valutare l’efficacia della terapia
di mantenimento. In due di queste revisioni7,8
non è stato metodologicamente possibile effettuare una metanalisi per l’estrema eterogeneità degli studi considerati, cha ha impedito di fatto l’accorpamento dei risultati dei singoli studi. L’unica
metanalisi9 di 12 studi sulla tocolisi di mantenimento (10 sui beta-mimetici, 1 sul sulindac, 1 sull’atosiban), che coinvolgeva 1590 pazienti, ha
concluso che la terapia tocolitica di mantenimento non migliora nessuno degli esiti neonatali considerati. Analogamente, la revisione Cochrane non ha dimostrato vantaggi in termini di
prolungamento della gravidanza dopo terapia di
mantenimento con beta-mimetici per via orale6.
Per le forme farmaceutiche ad uso orale di ritodrina ed isossisuprina rimane quindi una grande
incertezza sul reale beneficio terapeutico; in parte
per l’assenza di evidenze scientifiche ed in parte per
il problema della concentrazione plasmatica subterapeutica, evenienza che potrebbe anche spiegare (a prescindere dal fenomeno dell’under reporting)
perché solo raramente vengono segnalate reazioni
avverse. D’altra parte, mancano i dati di sicurezza
relativi a dosaggi più elevati di quelli approvati e
mancano prove documentate sull’assenza dell’effetto terapeutico. Tali prove difficilmente potrebbero rendersi disponibili attraverso la sorveglianza
post-marketing come segnalazioni di parto pretermine nelle pazienti trattate e uno studio clinico per
chiarire questi aspetti è improponibile.
In questo contesto si deve ricordare che esistono diverse sostanze che agiscono diminuendo la
contrazione uterina e che la minaccia d’aborto e
di parto pretermine sono complicanze della gravidanza presenti in ogni parte del mondo anche nei
paesi in cui questi farmaci non sono registrati.
nelle donne in gravidanza con minaccia di parto
pretermine. Le incertezze sull’efficacia di ritodrina ed isossisuprina da uso orale sono molte e difficilmente potranno essere risolte da ulteriori indagini. Emerge quindi un profilo di beneficio-rischio molto dubbio che non giustifica l’ampio uso
dei tocolitici osservato in Italia.
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9. Sanchez-Ramos L, Kaunitz AM, Gaudier FL, Delke I. Efficacy
of manteinance therapy after acute tocolysis: a meta-analysis. Am J Obstet Gynecol 1999; 181: 484-90.
Conclusioni
Attualmente non sono disponibili studi clinici randomizzati e controllati che giustifichino l’uso di un trattamento con tocolitici per via orale
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2007
Nimesulide: l’AIFA introduce ulteriori
limitazioni della dispensazione
Agenzia Italiana del Farmaco ha modificato
una peculiarità rispetto ad altri Fans e ai coxib.
la classificazione del regime di fornitura dei
Nella figura 1 è riportato il numero delle confemedicinali contenenti nimesulide con il passagzioni vendute, per mese, di nimesulide confrongio della dispensazione da ricetta ripetibile a ritato con il numero delle confezioni di coxib e
cetta utilizzabile una sola volta1, dopo l’opiniodegli altri Fans a partire dal gennaio del 2000. Si
ne espressa dal Comitato per i medicinali ad uso
può notare che la nimesulide ha subito una flesumano (CHMP) dell’Agenzia Europea dei Medisione delle vendite ad aprile 2002, epoca del pricinali (EMEA) sul mantenimento in commercio
mo referral europeo conseguente alla sospensiodei farmaci contenenti nimesulide. L’EMEA ha
ne della commercializzazione in Finlandia. Qualdeciso anche misure di limitazione della durata
che mese dopo tale flessione era rientrata e, a
di trattamento e di modifica degli stampati, che
parte limitate riduzioni osservate nei mesi di agosono in attesa della decisione vincolante per tutsto quando in generale diminuisce il consumo
ti gli Stati Europei da parte della Commissione
dei farmaci, il consumo di nimesulide ha moEuropea.
strato un progressivo e costante trend in auTale azione è finalizzata a limitare l’esposiziomento fino al giugno 2007, mese successivo alla
ne dei pazienti scoraggiando fenomeni di uso imsospensione in Irlanda e all’attivazione della seproprio e/o abuso del medicinale, soprattutto nei
conda procedura di rivalutazione a livello eurocasi in cui i sintomi presentati possono essere tratpeo. Da allora il consumo di nimesulide si è attati con farmaci da banco. Contestualmente, l’intestato intorno a valori ridotti di circa il 40% ritervento dell’AIFA lascia la disponibilità del mespetto ai consumi dei corrispondenti mesi deldicinale ai pazienti ritenuti idonei per una terapia
l’anno precedente.
con nimesulide.
Diverso è stato l’andamento dei consumi di
Va infatti ricordato che, caso unico nel panocoxib: introdotti sul mercato a metà del 2000, hanrama europeo, la nimesulide è l’antinfiammatono subito un notevole incremento fino a raggiunrio più usato in Italia, e il suo utilizzo (sia consigere un plateau nel giro di qualche mese. Il 30 setderando il consumo a carico del Servizio Sanitatembre del 2004 è stato ritirato dal mercato monrio Nazionale sia quello privato) espresso in DDD
diale il rofecoxib e nei mesi successivi sono stati
è passato dalle 327.635.333 DDD del 2000 a
adottati diversi interventi regolatori per altri coxib3.
Le confezioni vendute di questi farmaci, che nel
388.946.688 nel 2006, con un incremento della
2
maggio 2004 erano pari a 1.143.048, hanno subiquota di consumo privato di circa il 34% . Questo aumento del consumo privato si
to un progressivo calo nei mesi sucè accentuato con la comparsa dei gecessivi e si sono stabilizzate intorno alle
nerici e il concomitante calo del
300.000 confezioni mensili, con increL’AIFA
ha
prezzo. Tenendo conto che la nimemento del consumo degli altri Fans,
sulide non deve essere somministrache non ha compensato completamodificato la
ta a pazienti sofferenti di epatopatie,
mente la riduzione d’uso dei coxib.
classificazione
a coloro che assumono altri farmaci
A partire dal 2005 si è verificata una
del regime di
epatotossici e a chi ha una storia di
stabilizzazione dei consumi (figura 2);
potus, è legittimo il sospetto che quein questo caso si notano per tutte e tre
fornitura dei
sto uso così esteso (10 milioni di utile serie alcuni mesi con riduzione di
medicinali
lizzatori nel 2006) possa interessare
utilizzo (per lo più corrispondenti ai
anche persone a rischio.
mesi di agosto e dicembre) fino al calo
contenenti
Inoltre, l’andamento temporale
di giugno 2007 della nimesulide, che
nimesulide
dei consumi di nimesulide mostra
è continuato nei mesi successivi.
L’
“
”
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L’analisi delle prescrizioni dei Fans e dei coxib
mostra che non solo l’azione regolatoria restrittiva, come il ritiro di un farmaco, modifica il
comportamento prescrittivo dei medici. Anche le
restrizioni d’uso, le modifiche degli stampati hanno effetto sul comportamento dei medici a patto che siano adeguatamente spiegate e pubblicizzate. Tali effetti non sono però duraturi: per
esempio l’aumento così marcato delle prescrizioni di nimesulide, complice il calo del prezzo (nel
2006 rappresentano in termini di DDD il 40% del
consumo di tutti i Fans), fa sospettare per la nimesulide una percezione di innocuità e di utilizzo simile a quella di un farmaco da banco. Sembrerebbe che dopo un primo impatto negativo,
la tradizionale utilizzazione della nimesulide ven-
ga ripresa e il problema di sicurezza superato, dimenticato o non considerato. Va ricordato, invece, che la nimesulide non è un farmaco da banco, ma soggetto a prescrizione medica che va effettuata dopo attenta valutazione del profilo
complessivo di rischio del singolo paziente, e
deve essere assunta per il minor tempo possibile
ed in ogni caso per una durata di trattamento non
superiore a quindici giorni.
La prescrizione medica da rinnovare volta
per volta, prevista in particolare per i medicinali già soggetti a prescrizione il cui uso continuato può comportare stati tossici o rischi particolarmente elevati per la salute, ripropone in
modo più restrittivo il significato della necessità di una ricetta, con un maggiore coinvolgi-
Figura 1 – Confezioni di nimesulide, altri Fans e coxib vendute nel periodo gennaio 2000-maggio 2007.
7.000.000
Nimesulide
Altri FANS
COXIB
6.000.000
Numero confezioni
5.000.000
4.000.000
3.000.000
2.000.000
1.000.000
Anni
Fonte: elaborazione OsMed.
Agenzia Italiana del Farmaco
Mag 2007
Gen 2007
Set 2006
Mag 2006
Gen 2006
Set 2005
Mag 2005
Gen 2005
Set 2004
Mag 2004
Gen 2004
Set 2003
Mag 2003
Gen 2003
Set 2002
Mag 2002
Gen 2002
Set 2001
Mag 2001
Gen 2001
Set 2000
Mag 2000
Gen 2000
0
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mento anche della responsabilità del farmacista che deve ritirare e conservare la ricetta non
ripetibile per sei mesi.
Nel caso della nimesulide, va trattenuta e
conservata dal farmacista che, solo nel rispetto
di questa modalità, potrà dispensarla. In un primo momento le confezioni potranno essere
commercializzate anche senza la specifica frase
nell’imballaggio esterno “da vendersi dietro
presentazione di ricetta medica utilizzabile una
sola volta”.
In conclusione, l’introduzione della ricetta
non ripetibile per la nimesulide è un ulteriore intervento cautelativo che coinvolge diverse figure
– medici, farmacisti, pazienti, aziende e autorità
sanitarie e regolatorie – e che richiama tutti gli
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2007
operatori sanitari a vigilare sull’uso appropriato
di questo medicinale.
Gli effetti di questa limitazione in termini di
tutela della salute pubblica dipenderanno ovviamente anche dal comportamento responsabile dei
singoli soggetti, ognuno per la propria parte.
Bibliografia
1. Modifica del regime di fornitura dei medicinali contenenti il
principio attivo nimesulide/nimesulide betaciclodestrina ad
uso sistemico. Determinazione AIFA del 18/10/2007 (G.U.
n. 250/07).
2. Nimesulide ed epatotossicità. Bollettino d’Informazione sui
Farmaci 2007; 3: 112-6.
3. Dichiarazione pubblica dell’EMEA su inibitori Cox-2. Bollettino
d’Informazione sui Farmaci 2005; 1: 23.
Figura 2 – Andamento dei consumi, espresso in numero di DDD/1000 abitanti, nel periodo gennaio 2005-gennaio 2007.
35,00
Nimesulide
Altri FANS
COXIB
30,00
DDD/1000 ab die
25,00
20,00
15,00
10,00
5,00
0
Gen
2005
Apr
2005
Lug
2005
Ott
2005
Gen
2006
Apr
2006
Lug
2006
Anni
Fonte: elaborazione OsMed.
Agenzia Italiana del Farmaco
Ott
2006
Gen
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Apr
2007
Lug
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DEAR DOCTOR LETTER
Si pubblicano di seguito, in forma sintetica, Dear Doctor Letter (DDL) recentemente inviate ai medici per diffondere
tempestivamente nuove evidenze sulla sicurezza di alcuni medicinali.
Le DDL sono concordate con lÕAIFA che quindi ne condivide i contenuti; con la loro pubblicazione sul Bollettino
d’Informazione sui Farmaci si intende sottolinearne l’importanza e facilitarne l’archiviazione. Le versioni integrali
sono disponibili sul portale dell’AIFA (www.agenziafarmaco.it) nella sezione dedicata alla Farmacovigilanza.
Si ricorda inoltre che per ulteriori informazioni ci si può rivolgere via fax all’Ufficio Farmacovigilanza:
06/59784142 o al numero verde del Servizio d’Informazione sul Farmaco Farmaci-line: 800 571661.
Specialità:
Specialità:
Specialità:
DECONGESTIONANTI NASALI A
NARLISM® (BAMBINI GOCCE NASALI)
CELLCEPT®
BASE DI SIMPATICOMIMETICI PER
Principio attivo:
tonzilamina, lisozima, (p-ossifenil) propilamina iodidrato.
Azienda:
Laboratori Baldacci S.p.A.
Principio attivo:
micofenolato mofetile.
Azienda:
Roche.
USO TOPICO (ELENCO COMPLETO
DISPONIBILE SUL SITO DELL’AIFA).
Principio attivo:
efedrina, fenilefrina, tuaminoeptano, (p-ossifenil) propilamina
iodidrato, ossimetazolina, xilometazolina, nafazolina, tetrizolina, tramazolina, clonazolina.
Aziende:
elenco completo disponibile sul
sito dell’AIFA.
Indicazioni: decongestionanti della
mucosa nasale indicati prevalentemente per alleviare i sintomi del raffreddore, soprattutto l’ostruzione
nasale.
Informazioni di sicurezza: introduzione di una nuova controindicazione al di sotto dei 12 anni di età.
I dati a supporto dell’efficacia di
questi farmaci nei bambini sono
molto scarsi e il rischio di reazioni
avverse gravi, pur molto ridotto, ne
controindica l’impiego. Le reazioni
segnalate alla Rete Nazionale di Farmacovigilanza dell’AIFA sono state
principalmente a carico della cute
(eritema, eruzione cutanea), del
SNC (ipotonia, contrazioni muscolari involontarie, iporesponsività,
torpore, atassia, sonnolenza, eccitabilità), dell’apparato cardiovascolare
(bradicardia), dell’apparato respiratorio (dispnea, edema della faringe).
Indicazioni: decongestionante della mucosa nasale, soprattutto in
caso di raffreddore.
Informazioni di sicurezza: introduzione di una nuova controindicazione al di sotto dei 12 anni
di età e modifica del regime di fornitura da farmaco da banco a obbligo di ricetta ripetibile.
La controindicazione è stata introdotta a seguito di una rivalutazione
del profilo rischio/beneficio eseguita dall’AIFA che è risultata sfavorevole per Narlisim® così come per
tutti gli altri decongestionanti nasali simpaticomimetici per uso topico. Le reazioni gravi segnalate per
Narlisim® bambini sono state principalmente a carico dell’apparato
respiratorio (dispnea, edema della
faringe e del naso, sofferenza respiratoria, congestione nasale), della
cute (eruzione cutanea) e del sistema nervoso (ipotonia, iporeattività). I farmacisti sono obbligati a
dispensare il medicinale solo dietro
presentazione di ricetta ripetibile.
settembre 2007
ottobre 2007
Agenzia Italiana del Farmaco
Indicazioni: farmaco immunosoppressivo indicato in associazione
con ciclosporina e corticosteroidi
per la profilassi del rigetto acuto in
pazienti che ricevono un allotrapianto renale, cardiaco o epatico, e
in bambini e adolescenti (2-18 anni)
che ricevono un trapianto renale.
Informazioni di sicurezza: una revisione globale degli esiti delle gravidanze di donne esposte a CellCept® durante la gestazione ha
evidenziato un aumentato rischio di malformazioni congenite (incluse malformazioni alle
orecchie, in particolare orecchio
esterno/medio formato in modo
anormale o assente).
Per questo motivo l’utilizzo di
CellCept® non è raccomandato
durante la gravidanza. Prima di
iniziare la terapia con CellCept®, le
pazienti in età fertile devono accertarsi che il test di gravidanza sia
negativo e devono usare un contraccettivo efficace prima dell’inizio della terapia, per la sua intera
durata e per sei settimane dopo
l’interruzione della terapia.
novembre 2007
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HAI VISTO MAI?
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2007
Atorvastatina a dosi elevate:
quali rischi nasconde?
Cosa convince un prescrittore a segnalare una reazione avversa? Un segnale presente in letteratura? Una reazione già
presente nella scheda tecnica? O forse anche solo il meccanismo di azione del farmaco o di reazione dell’individuo? Quest’ultimo scenario è di solito il più difficile e comporta un ragionamento attento ed “esperto” sul medicinale sulla base
di dati di letteratura, diretti o indiretti.
La nuova rubrica proverà a mettere insieme una serie di elementi per stimolare i lettori ad una caccia alla reazione avversa
che verifichi, sulla base dei ragionamenti e dei dati, la plausibilità di un nuovo rischio inatteso associato all’uso dei farmaci.
pretato i risultati dello studio SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels).
Si tratta di uno studio prospettico, randomizzato e controllato, disegnato per verificare gli
effetti dell’atorvastatina nella prevenzione secondaria dello stroke o TIA, confrontando la dose
giornaliera di 80 mg della statina verso placebo in
4731 pazienti in un periodo di 4,9 anni.
I pazienti studiati erano per il 60% maschi con
un’età media di 63 anni ed avevano al baseline in
media un livello sierico di 133 mg/dl di C-LDL.
La media del C-LDL raggiungeva i valori di 73
mg/dl durante il trattamento con atorvastatina e
129 mg/dl durante trattamento con placebo.
Lo studio ha dimostrato che, in una popolazione di pazienti con un pregresso recente stroke
o TIA (entro i sei mesi precedenti) ma senza coronaropatia, l’assunzione di 80 mg di atorvastatina al
giorno riduceva l’incidenza complessiva di stroke
ischemico, TIA, eventi coronarici e procedure di rivascolarizzazione in confronto al placebo.
L’endpoint primario di stroke fatale o non
fatale veniva ridotto del 15% nel gruppo atorvastatina rispetto al placebo (HR 0,85; 95% IC, 0,721,00; p=0,05 o 0,84; 95% IC, 0,71-0,99; p=0,03
dopo aggiustamento per fattori di base), mentre
non era dimostrata alcuna riduzione della mortalità globale.
Nonostante il complessivo significativo beneficio in termini di riduzione di rischio di stroke,
principalmente dovuto a una riduzione dello stroke
ischemico, un’analisi per sottogruppi ha evidenziato un incremento statisticamente significativo del rischio di stroke emorragico, con atorvastatina 80 mg rispetto al placebo, alto in pazienti
con una storia precedente di stroke emorragico o
infarto lacunare. Degli 88 pazienti che avevano
avuto almeno uno stroke emorragico, 55 erano nel
gruppo atorvastatina e 33 nel gruppo placebo.
Dosaggi elevati di atorvastatina possono far aumentare il rischio di stroke emorragico ricorrente
in pazienti con un pregresso episodio di stroke
emorragico o infarto lacunare?
all’ultimo rapporto OsMed sul consumo dei
D
farmaci in Italia nell’anno 2006 risulta che le
statine sono state in termini assoluti i farmaci car1
diovascolari che hanno determinato la maggiore
spesa territoriale e, in particolare, l’atorvastatina è
stata quella più prescritta (21,9 DDD/1000 ab die).
A fronte di un consumo così diffuso, nella Rete
Nazionale di Farmacovigilanza (RNF), ad ottobre
2007, non sono state rilevate segnalazioni di sospette reazioni avverse riconducibili allo stroke
emorragico associate all’assunzione di atorvastatina. La mancanza di tali segnalazioni comunque potrebbe essere dovuta al fatto che tali
eventi possono essere considerati dal medico una
normale evoluzione della patologia di base
(maggiore probabilità di recidiva in pazienti con
precedente episodio di stroke o attacco ischemico
transitorio - TIA) ovvero possono essere attribuiti
a fattori di rischio come l’ipertensione arteriosa,
trattamenti concomitanti a base di acido acetilsalicilico, anticoagulanti o fibrinolitici, spesso
presenti in questo tipo di pazienti.
La conoscenza di un probabile rischio, descritto in letteratura, di stroke emorragico associato all’atorvastatina ad alte dosi in pazienti a
rischio di stroke ricorrente, può essere di estrema
utilità per l’operatore sanitario.
Il punto di partenza
Un articolo pubblicato su New England Journal
of Medicine in agosto 20062 ha descritto e inter-
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Nel dettaglio i risultati dello studio possono
essere così riassunti:
• tra i pazienti con una storia precedente di
stroke emorragico si verificavano 7/45 stroke
emorragici nel gruppo atorvastatina verso
2/48 stroke emorragici nel gruppo placebo;
• tra i pazienti con una storia precedente di
infarto lacunare o dei piccoli vasi si registravano 20/708 stroke emorragici nel
gruppo atorvastatina verso 4/701 nel gruppo
placebo;
• tra i pazienti con una storia di stroke lacunare
o dei piccoli vasi, il trattamento con atorvastatina determinava una riduzione del rischio
di stroke ischemico abbastanza in linea con
l’intera popolazione in studio. Il numero di
stroke ischemici per pazienti con precedente
stroke emorragico (3 verso 2) era troppo basso
per permettere conclusioni, ma non si osservava alcun decremento (in realtà un
piccolo incremento) del rischio;
• tra i pazienti con una precedente storia sia di
infarto lacunare sia di stroke emorragico, i pazienti in trattamento con atorvastatina mostravano una riduzione del rischio di eventi
coronarici allineata con la popolazione totale
dello studio; tuttavia, per gli eventi coronarici maggiori, nessuna riduzione del
rischio era evidente per i pazienti con una
precedente storia di stroke emorragico, ma
anche qui il numero di eventi era troppo
piccolo per permettere conclusioni;
• tra i pazienti con una precedente storia di altro
tipo di stroke ischemico (non dei piccoli vasi)
o TIA l’incidenza di stroke emorragico era
simile nei due gruppi.
mandano di considerare il rischio di una
emorragia cerebrale ricorrente in un paziente
che abbia già sofferto di un precedente episodio,
quando si sta per iniziare il trattamento con la
statina.
I medicinali contenenti atorvastatina appartengono alla classe degli inibitori della 3-idrossi
3 metil CoA reduttasi e sono autorizzati per il
trattamento dell’ipercolesterolemia in aggiunta
alla dieta e per la prevenzione della malattia
cardiovascolare in pazienti ad alto rischio per
un primo evento cardiovascolare in aggiunta
alla correzione di altri fattori di rischio.
In Italia le dosi autorizzate sono 10-20-40-80
mg e i medicinali sono rimborsati dal SSN con
nota A13.
Lo stroke, dal punto di vista patogenetico, può
essere suddiviso in ischemico (approssimativamente il 75-80% in Europa) ed emorragico (approssimativamente il 20-25%, di cui circa il 5% è
rappresentato da emorragie subaracnoidee).
Lo stroke ischemico può essere determinato da
una meccanismo tromboembolico dei grossi vasi,
o dall’occlusione di piccole arterie terminali
(stroke lacunare) su base arteriosclerotica.
La fisiopatologia dell’infarto lacunare non è conosciuta completamente, ma l’ipertensione è considerata un importante fattore di rischio e l’infarto
lacunare può, in alcuni pazienti, rappresentare un
fattore di rischio per microemorragie e stroke
emorragico.
In generale i fattori di rischio più comuni per
stroke sono rappresentati da età avanzata, ipertensione, ipercolesterolemia, diabete, abitudine al
fumo, eccessiva assunzione di alcool e pregresso
stroke o TIA.
Il trattamento con statine è stato associato ad
una riduzione del rischio complessivo di stroke in
un grande numero di trial come CARDS3 (atorvastatina: riduzione del 48%), LIPID4 (pravastatina:
riduzione del 19%), 4S5 (simvastatina: riduzione
del 30%) e HPS 6 (simvastatina: riduzione del
25%). È stato anche riportato che l’effetto protettivo sul rischio di stroke è dovuto alla riduzione
del rischio di infarto cerebrale, principalmente
correlato al grado di riduzione dei livelli di LDL
colesterolo da parte delle statine7. Altri meccanismi pleiotropici delle statine possono essere
coinvolti8 ed è descritto in letteratura un effetto
sulla funzione piastrinica con riduzione dell’aggregazione piastrinica9.
Nel sottogruppo di pazienti con pregresso
stroke emorragico la mortalità per tutte le cause
era del 15,6% (7/45) per atorvastatina verso 10,4%
(5/48) e nei pazienti con storia di infarto lacunare
era del 10,9% (77/708) per atorvastatina verso
9,1% (64/701) per placebo.
I pazienti trattati con atorvastatina che andavano incontro ad uno stroke emorragico
avevano più frequentemente bassi valori di colesterolo al baseline, pressione arteriosa elevata (o
una storia di ipertensione) ed una storia al baseline di stroke emorragico o infarto lacunare.
Sulla base dei risultati dello studio, gli autori
concludono che, dopo un evento di stroke o TIA,
il trattamento con atorvastatina dovrebbe essere
iniziato il più presto possibile. Tuttavia, racco-
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A fronte di una provata efficacia delle statine
nella riduzione del rischio complessivo di stroke,
l’efficacia delle statine nella prevenzione secondaria dello stroke o TIA non è stata ancora dimostrata. Lo studio SPARCL, disegnato con questo
scopo, ha confermato gli effetti protettivi dell’atorvastatina al alte dosi, ma ha evidenziato un
rischio di emorragia cerebrale, in un sottogruppo
di pazienti, che non può essere assolutamente sottovalutato.
Altri studi effettuati con dosi di 80 mg di atorvastatina10-12 non hanno evidenziato un rischio di
stroke emorragico, ma il numero degli eventi era
troppo basso e comunque questi studi non erano
disegnati per questo scopo, quindi non possono
completamente escluderlo per alte dosi.
Un incremento nell’incidenza di stroke emorragico in pazienti con malattia cerebrovascolare
trattati con simvastatina 40 mg era stato notato
nello studio HPS6, ma questi risultati come anche
quelli dello studio PROSPER13, che non hanno
evidenziato lo stesso rischio in questo sottotipo di
pazienti, meritano di essere confermati.
È stata ipotizzata una possibile associazione tra
bassi livelli di colesterolo ed emorragie cerebrali,
ma la letteratura a questo riguardo è controversa
e, mentre i risultati di alcuni studi epidemiologici
sono a favore di questa ipotesi14-16, altri studi
condotti su pazienti senza malattia cerebrovascolare hanno evidenziato una riduzione del colesterolo LDL indotta da statine senza aumento di
incidenza di stroke emorragico17-19.
I risultati dello studio SPARCL sull’atorvastatina e rischio di stroke emorragico e i dati,
finora non conclusivi, presenti in letteratura sulle
altre statine, hanno fatto pensare ad un possibile
effetto di classe: questa problematica attualmente
è in fase di valutazione al Pharmacovigilance
Working Party dell’Agenzia europea dei medicinali
(EMEA). Per decisione dell’EMEA intanto i risultati dello studio SPARCL stanno per essere inseriti nel riassunto delle caratteristiche del
prodotto dell’atorvastatina in quanto hanno evidenziato un rischio, per pazienti selezionati, che
i medici devono conoscere all’atto della prescrizione.
223
2007
Bibliografia
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Osservatorio Nazionale sull’impiego dei medicinali
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Treating to New Targets (TNT) Investigators. Intensive
lipid-lowering with atorvastatin in patients with stable
coronary disease. N Eng Med 2005; 352: 1425-35.
12. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, et al. for the
Myocardial Ishemia Reduction with Aggressive
Cholesterol Lowering (MIRACL) Study Investigators.
Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events
in acute coronary syndromes: the MIRACL study: a randomized controlled trial. JAMA 2001; 285: 1711-8.
13. Shepeherd J, Blaw GJ, Murphy MB, et al. for the PROSPER
(PROspective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk)
Study Group. Pravastatin in elderly individuals at risk of
vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial.
Lancet 2002; 360: 1623-30.
14. Iso H, Jacob DR Jr, Wentworth D, Neaton JD, Cohen JD.
Serum cholesterol levels and six-year mortality from stroke
in 350,977 men screened for the Multiple Risk Factor
Interventetion Trial. N Engl J Med 1989; 320: 904-10.
15. Yano K, Reed DM, MacLean CJ. Serum cholesterol and
hemorrhagic stroke in the Honolulu Heart Program.
Stroke 1989; 20: 1460-5.
Se nella vostra attività doveste osservare
casi analoghi a quelli riportati nella presente
rubrica, vi invitiamo a segnalarli
al Responsabile di Farmacovigilanza
della vostra struttura.
Agenzia Italiana del Farmaco
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Pagina 224
HAI VISTO MAI?
Bif XIV N. 5
2007
16. Lee SH, Bae HJ, Yoo BW, Kim H, Kim DE, Roh JK. Low
concentration of serum total cholesterol is associated with
multifocal signal loss lesion on gradient-echo magnetic
resonance imaging: analysis of risk factors for multifocal
signal loss lesion. Stroke 2002; 33: 2845-9.
17. Wiviott SD, Cannon CP, Arrow DA, et al. Can low-density
lipoprotein be too low? The safety ed efficacy of achieving very low-density lipoprotein with intensive statin therapy; a PROVE IT-TIMI 22 substudy. J Am Coll Cardiol
2006; 47: 472.
18. Waters DD, Schwarts GG, Olsoon AG, et al. Effects of
atorvastatin on stroke in patients with unstable angina or
non W-wave myocardial infarction: a Myocardial Ischemia
Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) substudy. Circulation 2002; 106: 1690-5.
19. Waters DD, LaRosa JC, Barters P, et al. Effects of intensive
lipid lowering with atorvastatin on cerebrovascular events
in patients with stable coronary disease: a Treating to New
Targets (TNT) substudy. Circulation 2005; 112: 2020.
Nel giugno 2005, la ditta produttrice ha rinunciato
volontariamente all’Autorizzazione all’Immissione in
Commercio, per cui la specialità Rayzon® non è mai
stata commercializzata né in Europa né in Italia dove
risulta però ancora autorizzata.
Umano (CHMP) dell’EMEA a causa di un aumento del
rischio di reazioni avverse cardiovascolari e di
comparsa di gravi reazioni cutanee. Il CHMP, al
termine della revisione, ha controindicato l’impiego
di questi farmaci nei pazienti affetti da malattia
cardiaca ischemica e/o da malattie cerebrovascolari e
con malattia arteriosa periferica e ne ha raccomandato un impiego cauto nei pazienti con fattori di
rischio per malattie cardiache quali ipertensione, iperlipidemia diabete e abitudine al fumo. La revisione ha
infine confermato il maggior rischio di reazioni di
ipersensibilità e di rare, ma gravi e talvolta fatali,
reazioni cutanee.
Nello stesso anno i Cox 2 inibitori, tra i quali anche il
parecoxib, sono stati oggetto di una rivalutazione da
parte del Comitato Europeo per i Medicinali ad Uso
In Italia attualmente risulta in commercio una sola
specialità contenente parecoxib, non rimborsata dal
Servizio Sanitario Nazionale (fascia C).
ERRATA CORRIGE - BIF 4 2007
Sul BIF n. 4/2007 a pag. 146, nella tabella Medicinali
e composti autorizzati, ritirati per motivi di sicurezza o
inefficacia, è stata riportata erroneamente come “ritirata” la specialità medicinale Rayzon®, contenente
parecoxib.
a proposito di…
Yogurt e colesterolo
Negli ultimi anni lo slogan “uno yogurt al giorno contro il colesterolo” ha trovato ampio consenso sul mercato alimentare.
Molti prodotti, tra cui Danacol e Pro-Activ, contengono diverse sostanze naturali, tra cui gli “steroli vegetali” che, limitando
l’assorbimento del colesterolo cattivo nell’intestino (LDL), potrebbero ridurne il livello nel sangue.
D’altra parte, le pubblicità attualmente trasmesse potrebbero risultare confondenti per il cittadino/consumatore, inducendolo a credere che il prodotto abbia l’indicazione terapeutica di ipocolesterolemizzante.
A tale proposito, a seguito di una segnalazione, l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) è intervenuta invitando i responsabili della pubblicità sul sito web del prodotto Danacol a precisare che il prodotto è un alimento e come tale non può
essere sostituito ad un trattamento farmacologico per la riduzione del colesterolo.
L’AIFA incoraggia la diffusione di un’informazione corretta e completa. La promozione di tali prodotti deve essere sempre
accompagnata da un messaggio in cui si sottolinea l’importanza di associare una dieta sana ed equilibrata ad uno stile
di vita attivo e non sedentario.
Agenzia Italiana del Farmaco
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DALLA RICERCA ALLA PRATICA CLINICA
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2007
Lo studio TORCH: salmeterolo/fluticasone
propionato e mortalità nella BPCO
a broncopneumopatia croL
nica-ostruttiva (BPCO) è attualmente la malattia polmonare cronica più comune, e nel
2020 è previsto che sia la terza
causa di morte nel mondo. È
caratterizzata da un progressivo decadimento del volume
espiratorio forzato in un secondo (FEV1 o VEMS) e, negli
ultimi stadi, da ipertensione
polmonare e insufficienza respiratoria ipossiemica cronica.
Nei pazienti affetti da BPCO1
solo la cessazione del fumo riduce il declino del FEV1, la
mortalità per patologia cardiovascolare e per neoplasia polmonare. Due studi randomizzati e controllati hanno dimostrato che l’ossigenoterapia domiciliare a lungo termine migliora la sopravvivenza nei pazienti affetti da BPCO complicata da insufficienza respiratoria cronica ipossiemica2,3.
Dato che solo pochi interventi hanno dimostrato di poter influenzare la mortalità e il
declino del FEV1 nei pazienti
affetti da BPCO, sono stati studiati altri outcome come la frequenza delle riacutizzazioni e
la qualità della vita, strettamente associati tra loro4. Nello
studio ISOLDE (Inhaled corticoSteroids in Obstructive Lung
Disease in Europe), è stato dimostrato che gli steroidi inalatori5 riducono il declino della
qualità della vita nel tempo e
riducono la frequenza delle riacutizzazioni. Ulteriori analisi
statistiche hanno dimostrato
che l’effetto dei corticosteroidi
sulla qualità della vita è dovuto al loro effetto sulla frequenza delle riacutizzazioni6. Studi
recenti hanno chiarito il legame tra frequenza delle esacerbazioni, mortalità e declino
della funzionalità polmonare,
dimostrando che i pazienti con
storia clinica di frequenti esacerbazioni hanno un declino
del FEV1 accelerato7,8 e un aumento della mortalità 9 . Da
questi dati ci si dovrebbe aspettare che gli interventi che riducono le riacutizzazioni della
BPCO riducano anche la mortalità nei pazienti affetti da
BPCO. La metanalisi di Sin per
la prima volta ha mostrato una
riduzione della mortalità per
qualsiasi causa nei pazienti affetti da BPCO trattati con steroidi inalatori10. In base a queste premesse è stato disegnato
lo studio TORCH (TOwards a
Revolution in COPD Health),
con l’ambizioso obiettivo principale di valutare, in pazienti
BPCO, gli effetti di un’associazione tra steroide inalatorio e
betadue long acting sulla mortalità per tutte la cause, rispetto al placebo11.
NEJM
TITOLO
SPONSOR
Lo studio TORCH: salmeterolo e fluticasone propionato e mortalità nei
pazienti affetti da Broncopneumopatia Cronica Ostruttiva (BPCO).
(Titolo originale: Salmeterol and fluticasone propionate and survival in Chronic Obstructive Pulmonary Disease).
GlaxoSmithKline
AUTORI
Calverley PM, Anderson JA, Celli B,
Ferguson GT, Jenkins C, Jones PW,
Yates JC, Vestbo J.
RIVISTA
N Engl J Med 2007; 356: 775-89.
RELAZIONI
FINANZIARIE
Il Dr. Calverley riferisce di aver ricevuto compensi per consulenze dall’AstraZeneca, GlaxoSmithKline,
Pfizer e Hoffmann-La Roche, compensi per conferenze da Altana,
Chiesi, GlaxoSmithKline e Pfizer, e
grant da Altana e GlaxoSmithKline.
Il Dr. Celli compensi per consulenze
e conferenze da Altana, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim e
GlaxoSmithKline e grant da Boehringer Ingelheim e GlaxoSmithK-
Agenzia Italiana del Farmaco
line. Il Dr. Ferguson compensi per
consulenze e conferenze da Boehringer Ingelheim, GlaxoSmithKline,
Novartis e Schering-Plough, e grant
da Altana, Boehringer Ingelheim,
Emphasis Medical, Mannkind e
Oscient. Il dr. Jenkins compensi per
conferenze e consulenze da Altana,
AstraZeneca, Boehringer Ingelheim
e GlaxoSmithKline, e grant da
GlaxoSmithKline. Il Dr. Jones compensi per consulenze da AstraZeneca, GlaxoSmithKline, Novartis e
Hoffman-La Roche, compensi per
conferenze da AstraZeneca e GlaxoSmithKline, e grant da Boehringer
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DALLA RICERCA ALLA PRATICA CLINICA
2007
Ingelheim e GlaxoSmithKline. Il Dr.
Vestbo compensi per consulenze da
AstraZeneca, Boehringer Ingelheim
e GlaxoSmithKline e Hoffman-La
Roche, compensi per conferenze da
AstraZeneca, Boehringer Ingelheim
e GlaxoSmithKline e grant da GlaxoSmithKline. Ms. Anderson e Ms.
Yates sono dipendenti e possiedono
hold stock della GlaxoSmithKline.
Contesto e motivazione
della ricerca
I betadue agonisti long-acting e gli
steroidi inalatori sono utilizzati per il
trattamento della broncopneumopatia cronica-ostruttiva (BPCO), ma il
loro effetto sulla sopravvivenza è
ignoto. Gli autori hanno ipotizzato
che l’associazione di salmeterolo e
fluticasone propionato riduca la mortalità nei pazienti affetti da BPCO, rispetto alla terapia usuale.
Metodi
Sono stati reclutati pazienti fumatori o ex fumatori, almeno 10 packyear (quantità totale di sigarette fumate per dieci anni), di età tra 40 e
80 anni, con diagnosi di BPCO, con
volume espiratorio forzato in un secondo (FEV1) pre broncodilatatore di
meno del 60% del valore predetto,
aumento del FEV1 dopo broncodilatatori di meno del 10%, e rapporto
FEV1/FVC o CVF (Capacità Vitale Forzata) uguale o meno di 70. Lo studio,
multicentrico (444 centri in 42 paesi),
è stato condotto secondo un disegno
in doppio cieco, intention-to-treat,
randomizzato, controllato con placebo, a gruppi paralleli, della durata di
tre anni. Comprende una casistica di
6112 pazienti affetti da BPCO di grado moderato-grave (III-IV stadio
GOLD), con FEV1 post broncodilatatore medio 1,220 cc. I pazienti eleggibili sono stati assegnati random a
uno dei seguenti gruppi di tratta-
mento:
• salmeterolo 50 mcg + fluticasone 500 mcg bid (gruppo
SALM/FP)
• fluticasone 500 mcg bid
(gruppo FP)
• salmeterolo 50 mcg bid
(gruppo SALM)
• placebo bid (gruppo PL).
Nel corso dello studio erano permesse terapie usuali per la BPCO quali teofillina, anticolinergici, steroidi
orali per brevi periodi, salbutamolo al
bisogno.
Obiettivo primario era la misurazione della mortalità per tutte le cause, nel triennio.
Obiettivi secondari erano la frequenza delle riacutizzazioni (definite
come deterioramento dei sintomi tale
da richiedere un trattamento antibiotico, con steroidi sistemici, l’ospedalizzazione, o una combinazione di questi), e qualità della vita valutata tramite un questionario specifico per la patologia respiratoria, il St. Gorge Respiratory Questionnarie (SGRQ). Le dimensioni del campione e la durata dello studio sono state calcolate partendo
da un’ipotesi di lavoro definita sulla
base dello studio ISOLDE, ossia assumendo che la mortalità per tutte le
cause a tre anni nel gruppo placebo
fosse almeno del 17%, e che la terapia
di combinazione (SALM/FP) riducesse
il rischio di morte di 4,3 punti percentuali, pari al 25%.
Risultati
END POINT PRIMARIO: MORTALITÀ
La proporzione di morte per ogni
causa a tre anni era 12,6% nel gruppo
SALM/FP (associazione di salmeterolo
e fluticasone), 15,2% nel gruppo PL
(placebo), 13,5% nel gruppo SALM
(salmeterolo), e 16,0% nel gruppo FP.
La riduzione assoluta del rischio di morte nel gruppo in terapia con l’associazione, rispetto al placebo era 2,6%,
(rapporto di rischio = 0,825; 95% CI
0,681-1,002; P = 0,052), corrispon-
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dente ad una riduzione del rischio di
morte del 17,5%. Non c’era interazione con l’età, il sesso, la nazione di residenza, il FEV1 basale, lo stadio GOLD,
il body-mass index, i pack-years. Il rischio di morte nel gruppo salmeterolo e nel gruppo fluticasone non differiva significativamente da quello del
gruppo placebo. Il rischio di morte nel
gruppo in terapia di associazione non
differiva significativamente da quello in
terapia con salmeterolo, ma i pazienti
in terapia di associazione avevano
meno probabilità di morire dei pazienti
in terapia con fluticasone (rapporto di
rischio di morte 0,774; 95% CI 0,6410,934; P=0,007). Complessivamente il
27% delle morti era riferibile a cause
cardiovascolari, 35% a cause polmonari, 21% a neoplasia, 10% ad altre
cause, 7% non definibili.
END POINT SECONDARI
Il tasso annuale di riacutizzazioni
era 0,85 nel gruppo in terapia di
combinazione, 1,13 nel gruppo placebo (P<0,001), con una riduzione
del 25%, corrispondente alla necessità di trattare 4 pazienti per ottenere una riacutizzazione in meno di un
anno di terapia. Anche nel gruppo
salmeterolo e nel gruppo fluticasone
il tasso annuale di riacutizzazioni era
significativamente inferiore rispetto al
gruppo placebo. Complessivamente
il 26% dei pazienti è stato ospedalizzato almeno una volta nel corso dei
tre anni di studio. Il tasso annuale di
ricovero ospedaliero è stato del 17%
inferiore nel gruppo in terapia di
combinazione e nel gruppo salmeterolo, rispetto al placebo, corrispondente alla necessità di trattare 32 pazienti per prevenire una ospedalizzazione in un anno.
La qualità della vita, misurata tramite il St. George’s Respiratory Questionnarie, mediamente nei tre anni
nel gruppo in terapia di combinazione è stata significativamente migliore
rispetto ai gruppi in terapia con salmeterolo, fluticasone o placebo (tabella I, II).
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bollettino d’informazione sui farmaci
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2007
Tabella I – Risultati delle analisi di mortalità.
Gruppo
placebo
(N = 1524)
Gruppo
salmeterolo
(N = 1521)
Gruppo
Gruppo
Confronto
fluticasone terapia combinata
(N = 1534)
(N = 1533)
N. di decessi per ogni causa
231
205
246
193
Probabilità di decesso a 3 anni – %
15,2
13,5
16,0
12,6
Hazard
ratio
(95% IC)
P Value
0,825
(0,681-1,002)
0,052
Terapia combinata
0,820
vs. placebo (non corretto) (0,677-0,993)
0,04
Analisi di mortalità
Terapia combinata
vs. placebo (corretto)*
Terapia combinata
vs. salmeterolo
Probabilità di decesso a 3 anni
(valore corretto) – %†
12,6
10,9
13,3
10,3
0,932
(0,765-1,134)
0,48
Terapia combinata
0,774
vs. fluticasone propionato (0,641-0,934)
0,007
Salmeterolo vs. placebo
0,879
(0,729-1,061)
0,18
Fluticasone propionato
vs. placebo
1,060
(0,886-1,268)
0,53
Terapia combinata
vs. placebo
0,811
(0,670-0,982)
0,03
Terapia combinata
vs. salmeterolo
0,946
(0,777-1,151)
0,58
Terapia combinata
0,768
vs. fluticasone propionato (0,636-0,927)
0,006
Salmeterolo vs. placebo
0,857
(0,710-1,035)
0,11
Fluticasone propionato
1,056
vs. placebo
(0,883-1,264)
0,55
Decessi correlati alla COPD
N. decessi
91
93
106
72
Probabilità di decesso a 3 anni – %
6,0
6,1
6,9
4,7
Terapia combinata
vs. placebo
0,78
(0,57-1,06)
0,11
Terapia combinata
vs. salmeterolo
0,77
(0,56-1,04)
0,09
Terapia combinata
0,67
vs. fluticasone propionato (0,50-0,90)
0,008
Salmeterolo vs. placebo
1,01
(0,76-1,35)
0,93
Fluticasone propionato
vs. placebo
1,16
(0,88-1,53)
0,30
Principali cause di decesso oltre i 3 anni - N. (%)
Cardiovascolare
71 (5)
45 (3)
61 (4)
60 (4)
Polmonare
74 (5)
80 (5)
91 (6)
61 (4)
Cancro
45 (3)
44 (3)
51 (3)
44 (3)
Altre
23 (2)
22 (1)
30 (2)
11 (1)
Sconosciute
18 (1)
14 (1)
13 (1)
17 (1)
*Solo i confronti principali sono stati corretti perché sono state effettuate analisi ad interim. Per il confronto sono stati forniti i risultati non corretti relativi all’end point principale.
†
La probabilità di decesso corretta è stata calcolata con un’analisi di Cox.
‡
Le cause dei decessi sono state accertate dalla commissione clinica end point.
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DALLA RICERCA ALLA PRATICA CLINICA
2007
Tabella II – Risultati delle analisi di efficacia per le riacutizzazioni.
Gruppo
placebo
(N = 1524)
Gruppo
salmeterolo
(N = 1521)
Gruppo
Gruppo
Confronto
fluticasone terapia combinata
(N = 1534)
(N = 1533)
Rate
ratio
(95% IC)
P Value
Terapia combinata
vs. placebo
0,75
(0,69-0,81)
<0,001
Terapia combinata
vs. salmeterolo
0,88
(0,81-0,95)
0,002
Terapia combinata
vs. fluticasone propionato
0,91
(0,84-0,99)
0,02
Salmeterolo vs. placebo
0,85
(0,78-0,93)
<0,001
Fluticasone propionato
vs. placebo
0,82
(0,76-0,89)
<0,001
Terapia combinata
vs. placebo
0,57
(0,51-0,64)
<0,001
Terapia combinata
vs. salmeterolo
0,71
(0,63-0,79)
<0,001
Analisi di efficacia delle riacutizzazioni
Tasso annuale
Moderata o severa
Che ha richiesto corticosteroidi sistemici
1,13
0,80
0,97
0,64
0,93
0,52
0,85
0,46
Terapia combinata
0,87
vs. fluticasone propionato (0,78-0,98)
Severa (che ha richiesto ospedalizzazione) 0,19
0,16
0,17
0,16
0,02
Salmeterolo vs. placebo
0,80
(0,72-0,90)
<0,001
Fluticasone propionato
vs. placebo
0,65
(0,58-0,73)
<0,001
Terapia combinata
vs. placebo
0,83
(0,71-0,98)
0,03
Terapia combinata
vs. salmeterolo
1,02
(0,87-1,20)
0,79
Terapia combinata
0,95
vs. fluticasone propionato (0,82-1,12)
0,56
Salmeterolo vs. placebo
0,82
(0,69-0,96)
0,02
Fluticasone propionato
vs. placebo
0,88
(0,74-1,03)
0,10
*Solo i confronti principali sono stati corretti perché sono state effettuate analisi ad interim. Per il confronto sono stati forniti i risultati non corretti relativi all’end point principale.
†
La probabilità di decesso corretta è stata calcolata con un’analisi di Cox.
‡
Le cause dei decessi sono state accertate dalla commissione clinica end point.
EVENTI AVVERSI
La probabilità di avere una polmonite è stata 19,6% nel gruppo in terapia di combinazione, 12,3% nel gruppo placebo, 13,3% nel gruppo salmeterolo, 18,3% nel gruppo fluticasone,
significativamente più alta per i gruppi SALM/FP e FP rispetto al placebo.
Non c’erano differenze rispetto alla
probabilità di avere fratture, rispetto
alla densità ossea, alla mineralometria
e all’incidenza di aritmie cardiache.
Conclusioni
Non è stato raggiunto il livello prestabilito di significatività statistica per
Agenzia Italiana del Farmaco
la riduzione della mortalità per ogni
causa nei pazienti affetti da BPCO in
terapia di associazione, rispetto al placebo. Durante i tre anni dello studio la
terapia di associazione ha ottenuto
una riduzione statisticamente significativa delle riacutizzazioni di BPCO, e
ha migliorato significativamente la
qualità della vita, rispetto al placebo.
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bollettino d’informazione sui farmaci
Bif XIV N. 5
Analisi dello studio
Lo studio è stato condotto in modo rigoroso, con
un obiettivo ambizioso, dimensionato ipotizzando
una mortalità di almeno il 17% nel gruppo placebo.
La mortalità nel gruppo placebo è stata invece del
15,2%. Inoltre più del 40% dei pazienti arruolati è
uscito dallo studio. Probabilmente, rispetto al risultato atteso, lo studio è stato sottodimensionato. I risultati sono dunque difficili da interpretare, anche
se lo studio ha fallito l’obiettivo, il valore P per
morte per qualsiasi causa è infatti risultato 0,052,
più alto del valore prestabilito di 0,050.
Resta il quesito di cosa fare di questo studio rispetto alla pratica clinica. Emergono indicazioni
cliniche precise: la monoterapia con steroidi inalatori non dovrebbe essere somministrata ai pazienti
affetti da BPCO in quanto aumenta la mortalità,
anche se in modo non significativo (mortalità16%
vs 15,2% del placebo). Questi dati contrastano con
i risultati dell’analisi retrospettiva di Sin10.
La terapia con betadue a lunga durata d’azione
appare sicura (mortalità 13,5%), e la terapia di associazione non permette di ottenere un ulteriore
beneficio statisticamente significativo sulla sopravvivenza (mortalità 12,6%). In questo con-
Conclusioni
Questi risultati confermano la posizione attuale della terapia di combinazione nelle principali linee guida per la BPCO, che ne raccomandano l’uso per i pazienti con BPCO grave con frequenti riacutizzazioni, ma non per i pazienti con
malattia meno grave o senza frequenti esacerbazioni. È necessario sottolineare un’ulteriore cautela nell’utilizzo della terapia di combinazione a
causa del riscontro, nello studio, di un aumento
del tasso di polmoniti tra i pazienti in terapia steroidea inalatoria (19,6% nei pazienti in terapia di
associazione, 18,3% nei pazienti in terapia con
fluticasone vs 12,3% del gruppo placebo e 13,3 del
gruppo salmeterolo).
In conclusione restano invariate le attuali principali linee guida13 di terapia della BPCO (figura 1)
Figura 1 – Raccomandazioni terapeutiche della linea guida gold in funzione dello stato di gravità della BPCO13.
n
n
VEMS/CVF < 0,70
VEMS ⱖ 80%
del predetto
II: Moderata
n
VEMS/CVF < 0,70
n
50% ⱕVEMS < 80%
del predetto
2007
testo i risultati del trial UPLIFT12 che indaga circa
gli effetti del tiotropio utilizzato per 4 anni in pazienti affetti da BPCO, attesi per il 2008, saranno
interessanti.
La terapia di combinazione, comparata con la
monoterapia con betadue a lunga durata d’azione
o con steroide inalatorio, ha permesso di ottenere
vantaggi statisticamente significativi sulla qualità
della vita e la frequenza di riacutizzazioni.
Lo studio TORCH
I: Lieve
229
III: Grave
n
VEMS/CVF < 0,70
n
30% ⱕVEMS < 50%
del predetto
IV: Molto grave
n
VEMS/CVF < 0,70
n
VEMS < 30%
del predetto o
VEMS < 50%
del predetto o più
insufficienza
respiratoria cronica
Riduzione attiva dei fattori di rischio; vaccinazione antinfluenzale
Aggiungere broncodilatatori a breve durata díazio ne (quando necessario)
Aggiungere un trattamento regolare con uno o più broncodilatatori a lunga durata d’azione
(quando necessario); Aggiungere riabilitazione
Aggiungere glucocorticosteroidi inalatori in caso di ripetute
riacutizzazioni
Aggiungere ossigenoterapia
a lungo termine in caso di
insufficienza respiratoria.
Prendere in considerazione
la terapia chirurgica.
Agenzia Italiana del Farmaco
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13-12-2007
11:15
Pagina 230
DALLA RICERCA ALLA PRATICA CLINICA
Bif XIV N. 5
2007
9. Soler-Cataluna JJ, Martinez-Garcia MA, Romar Sanchez P, et
al. Severe acute exacerbations and mortality in patients
with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2005;
60: 925-31.
10. Sin DD, Wu L, Anderson JA, et al. Inhaled corticosteroids
and mortality in chronic obstructive pulmonary disease.
Thorax 2005; 60: 992-7.
11. Calverley PMA, Anderson JA, Celli B, et al. Salmeterol and
fluticasone propionate and survival in chronic obstructive
pulmonary disease. N Engl J Med 2007; 356: 775-89.
12. Decramer M, Celli B, Tashkin DP, et al. Clinical trial design considerations in assessing long-term functional impacts of tiotropium in COPD: the UPLIFT trial. COPD 2004; 1: 303-12.
13. Global Initiative on Obstructive Lung Diseases (GOLD).
National Institute of Health, Aprile 2001 (updatet 2006),
www.goldcopd.org (accesso verificato il 09/11/2007).
le quali indicano che è utile impiegare la terapia
con betadue a breve durata d’azione, al bisogno,
nello stadio iniziale della malattia, una terapia con
broncodilatatori betadue a lunga durata d’azione
e/o anticolinergici nella malattia di media gravità
e una terapia di associazione betadue a lunga durata d’azione e steroide inalatorio negli stadi avanzati, quando caratterizzati da frequenti riacutizzazioni.
Bibliografia
1. Anthonisen NR, Connett JE, Kiley JP, et al. Effects of smoking
intervention and the use of an inhaled anticholinergic bronchodilator on the rate of decline of FEV1. The Lung Health
Study. JAMA 1994; 16: 1539-41.
2. Nocturnal Oxygen Therapy Trial Group. Continuous or
nocturnal oxygen therapy in hypoxaemic chronic obstructive lung disease. Ann Intern Med 2005 1980; 93: 391-8.
3. Medical Research Council Working Party. Long term domiciliary oxygen therapy in chronic hypoxic cor pulmonale
complicating chronic bronchitis and emphysema. Lancet
1981; 1: 681-6.
4. Seemungal TAR, Donaldson GC, Paul EA, et al. Effect of
exacerbation on quality of life in patients with chronic
obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med
1998; 157: 1418-22.
5. Burge PS, Calverley PMA, Jones PW, et al. Randomised double blind, placebo controlled study of fluticasone propionate in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease: the ISOLDE trial. BMJ 2000; 320:
1297-303.
6. Spencer S, Calverley PMA, Burge PS, et al. Impact of preventing exacerbations on deterioration of health status in
COPD. Eur Respir J 2004; 23: 1-5.
7. Donaldson GC, Seemungal TAR, Bhowmik A, et al.
Relationship between exacerbation frequency and lung
function decline in chronic obstructive pulmonary disease.
Thorax 2002; 57: 847-52.
8. Kanner RE, Anthonisen NR, Connet J for the Lung Health
Study. Lower respiratory illnesses promote FEV1 decline in
smokers but not ex-smokers with mild chronic obstructive
pulmonary disease: results from the Lung Health Study. Am
J Respir Crit Care Med 2001; 154: 358-64.
“Dottore, mi manca il fiato
quando salgo le scale.
Non è una cosa drammatica,
ma mi dà fastidio”.
L’uomo è da cinque anni iperteso
in cura con ACE inibitori e ha una
broncopneumopatia cronica
ostruttiva documentata
da una spirometria…
Verifica la storia clinica
di Franco su
http://aifa.progettoecce.it
a proposito di…
Isotretinoina
La Commissione Tecnico-Scientifica dell’AIFA, per rafforzare ulteriormente le misure finalizzate ad un uso più controllato e
sicuro dell’isotretinoina, ha adottato una nuova limitazione1 per la prescrizione e dispensazione dei medicinali ad uso sistemico contenenti tale farmaco, introducendo la ricetta RNRL, ricetta medica limitativa da rinnovare volta per volta, riservata soltanto ai dermatologi.
1
Determinazione 16 Novembre 2007. G.U. n. 280 del 1/12/2007.
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La magia di Internet aiuterà la nostra salute?
Nella saga de “Il signore degli anelli” J.R.R. Tolkien fa riferimento a sette gemme sferiche, i Palantìri, chiamati anche
Pietre Vedenti, che permettevano a chi le scrutasse di comunicare con chiunque stesse a sua volta osservandone una,
anche a grande distanza. Pur apparendo come semplici sfere di cristallo, in realtà manifestavano i loro poteri magici
solo a chi avesse il dono di saperle correttamente interpretare, rivelandosi al contrario fonte di pericolosi raggiri per gli
sprovveduti che vi si imbattessero ingenuamente. Il paragone, forse un po’ azzardato, per questo numero della Galleria
avvicina il Palantìri ad Internet, che sta diventando sempre più uno strumento di indagine per molti pazienti curiosi di
trovare notizie sulla propria salute e sui farmaci direttamente on line.
Ma quanto è affidabile la rete e come è percepito il ruolo del medico e del farmacista da parte dei consumatori “fai da te”?
corretta informazione ai navigatori della rete e soprattutto su come ritarare il rapporto tra operatori
sanitari e pazienti, in particolar modo quando
questi ultimi ricorrono a diagnosi “fatte in casa”
e consultano il web autonomamente per arrivare
più preparati in studio e in farmacia.
Una recente indagine a cura del Forum per la
Ricerca Biomedica1 ha, infatti, evidenziato come,
in caso di patologia, oltre il 75% del campione manifesta l’esigenza di capire cosa gli sta succedendo,
mentre per circa il 25% degli intervistati è sentita
come una priorità trovare subito un rimedio efficace, che spesso si traduce nell’immediato ricorso
al web. Di certo questo fenomeno evidenzia una
maggiore richiesta di comunicazione sulla salute
da parte dei pazienti, che si configurano sempre
più come veri e propri consumatori, rivendicando
in alcuni casi tale ruolo anche nei confronti dei
medici, i quali si vedono a loro volta costretti a riconsiderare il tradizionale modello autoritario e
“asimmetrico” per approcciare un nuovo rapporto
di tipo più “consulenziale”, come riportato in
un’altra indagine (sempre a cura del Forum per la
Ricerca Biomedica) in cui emerge che il 56% degli
intervistati ritiene che le decisioni sulle cure
debbano essere il frutto di una “collaborazione”
tra il medico e il paziente2.
«[Pipino] fissò intensamente la sfera: da principio gli
parve scura, nera, lucente; i raggi di luna scintillavano sulla
nera superficie. Poi il nucleo centrale incominciò ad ardere
calamitando il suo sguardo e impedendogli di distoglierlo».
da J.R.R. Tolkien. Il Signore degli Anelli, Le due Torri.
La nuova domanda di comunicazione sulla
salute
ormai tema assai diffuso quello della disponiÈ
bilità di informazioni di carattere scientifico
in merito a patologie e a farmaci offerta ai singoli
… e la risposta della rete
utenti da Internet e dai nuovi mezzi di comunicazione web. Ed è innegabile che la facile accessibilità ai contenuti presenti non solo su siti istituzionali e più “di settore” (siano essi farmaceutici
o delle associazioni di malati), ma anche su quelli
generalisti e sui motori di ricerca, inviti ad
un’attenta riflessione su come garantire la più
A questa domanda di comunicazione sanitaria
degli utenti la rete risponde sollecita, ampliando e
provando a specializzare sempre più i canali di
informazione clinica disponibili e orientando la ricerca nel mare magnum di Internet per meglio indirizzare anche i non addetti ai lavori. Non sorprende nemmeno scoprire che spesso il web è fon-
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te di sapere o comunque valido ausilio anche per
gli stessi medici ed operatori sanitari, che molti
esempi di letteratura vedono come provetti navigatori per accertare diagnosi o verificare la disponibilità di materiale su temi specifici. In tal senso,
è interessante il risultato di uno studio pubblicato
lo scorso dicembre sul BMJ e condotto da due ricercatori australiani, i quali hanno verificato come,
su un totale di 26 casi clinici proposti dal New England Journal of Medicine, fosse possibile effettuare
corrette diagnosi in cieco su Google, purché inserendo le giuste parole chiave per la ricerca3.
come il prezioso Palantìr de “Le due torri” di J.R.R.
Tolkien, in grado di svelare i segreti più nascosti e
prevedere il futuro, ma solo a chi sa farne sapiente uso; così Internet è un mezzo unico di acquisizione di conoscenze, purché lette con il giusto senso critico e ai fini di un utilizzo responsabile.
Italia, popolo di “internauti”!
Ma quali sono nello specifico gli utenti della rete
e soprattutto su cosa indagano in materia sanitaria?
Una ricerca condotta ad aprile da Millward
Brown per Google Italia4 disegna in modo chiaro l’identikit del popolo di Internet e più in particolare di coloro che navigano per ricercare notizie in merito a malattie e a farmaci senza obbligo di prescrizione medica. Solo per dare qualche dato generale (v. box per approfondimenti),
sul totale di oltre 20 milioni di utenti del web,
sono più di 15 milioni i fruitori di informazioni
sulla salute che ricorrono in gran parte a siti specialistici, spesso anche in mancanza di conoscenze tecniche, e a motori di ricerca, primo fra
tutti appunto Google. L’indagine ha messo poi in
evidenza quali sono le patologie più ricercate e
quali i farmaci su cui si ci documenta in autonomia: ai primi posti, sia per disturbi, sia per rimedi farmaceutici, si attestano mal di testa, mali stagionali, mal di schiena, sovrappeso e obesità;
meno frequenti sono gli approfondimenti virtuali su ansia e depressione, sui quali probabilmente si preferisce ricorrere direttamente a consulenze specialistiche, forse per non incorrere in
informazioni di cui non si conosce l’attendibilità
e l’autorevolezza della fonte.
Sfera di cristallo vs specchio per le allodole?
Effettivamente proprio su questo aspetto è
fondamentale soffermarsi per inquadrare con
obiettività lo strumento Internet e tutte le sue potenzialità. Perché se è vero che esso costituisce un
canale di conoscenza e condivisione del sapere rilevante, è tuttavia importante mettere in guardia
anche dalla minaccia dell’eccessiva mole di contenuti tecnici in esso fruibili liberamente. Informazioni che in molti
casi possono confondere gli utenti più inSul totale di
o illudere i
oltre 20 milioni di genui
meno esperti di poter
utenti del web,
acquisire competenze che in realtà non
sono più di 15
spettano loro, venenmilioni i fruitori
do conseguentemente a compromettere
di informazioni
la relazione con gli
sulla salute
specialisti. Proprio
“
”
INTERNET, FARMACI
E AUTOMEDICAZIONE:
DIAMO I NUMERI…
Dall’indagine condotta da Millward Brown Delfo per Google Italia dal titolo “Informarsi sulla salute
on line. Bisogni, comportamenti e
aspettative del cittadino” emerge
che il 75% della percentuale di
utenti che negli ultimi 12 mesi hanno ricercato informazioni sulla salu-
te sul web (che è di 15,6 milioni sul
totale di 20 milioni di internauti in
Italia) ha condotto ricerche on line
su farmaci. Si tratta per lo più di
giovani tra i 25-34 anni e adulti tra
i 35-49 anni, residenti nel Nord-Est
e al Centro, con titolo di studio elevato (laurea); non ci sono sostanziali differenze fra uomini e donne,
benché la percentuale di queste ultime sia di poco superiore ai primi.
Tra le patologie più ricercate spic-
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cano peso e obesità, mal di schiena, mal di testa, malattie stagionali e problemi dermatologici; mentre
i farmaci senza obbligo di ricetta su
cui ci si documenta maggiormente
sono quelli per il mal di testa, malattie stagionali, peso e obesità, e
mal di schiena. In quest’ultimo caso
si tratta spesso di disturbi di cui si
soffre personalmente e da cui sono
affetti parenti e amici, mentre il disturbo più frequente per il quale si
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bollettino d’informazione sui farmaci
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La dualità del mezzo Internet come canale di
informazione medico-sanitaria permane, quindi,
anche nelle percezioni dei suoi stessi utenti. Benché, infatti, questi numeri diano la misura di un
ampio fenomeno, non è possibile affermare che
il web si possa sostituire al tradizionale rapporto medico-paziente, perché quest’ultimo considera sempre l’operatore sanitario come il punto
di riferimento principale nelle scelte finali di
adesione alle terapie mediche e nell’acquisto dei
farmaci1,2,4. Rimanendo aderenti all’esempio letterario di questa Galleria, si potrebbe dire che il
medico, in particolare il medico di medicina generale, e il farmacista vestono i panni del re Aragorn, l’unico in grado di leggere correttamente
quanto indicato dalla sfera di cristallo e di interpretarlo per gli altri in modo esatto. Trovare
le giuste parole chiave per individuare i migliori siti di informazione medico-scientifica è solo
metà del lavoro, che può essere anche appannaggio dell’utente; ben
altra cosa è mettere insieme le informazioni criticamente e trarne le corEsistono
rette conclusioni5.
codice redatto già da molti anni dall’Health on
the Net Foundation, l’HONcode6, che riassume gli
otto principi fondamentali per ritenere davvero
affidabili i contenuti veicolati sulla rete dai siti
della salute: la riconoscibilità della fonte e la sua
autorevolezza; la distinzione marcata fra l’informazione sanitaria e quella commerciale; la descrizione dettagliata delle caratteristiche dei farmaci, incluse tutte le reazioni avverse e le possibili interazioni, nonché il riferimento ad evidenze mediche riconosciute e accreditate sono solo alcuni dei parametri più importanti che qualificano un sito come veramente affidabile.
È però fondamentale che queste indicazioni vengano diffuse fra i pazienti, in modo da offrire loro
gli strumenti necessari per non lasciarsi condizionare da notizie non del tutto attendibili e oggettive. Ed è pertanto compito delle istituzioni e degli
stessi operatori sanitari favorire la corretta informazione in tal senso. È il caso, ad esempio, dell’Arizona Center for Education
and Research on Therapeutics (AZCERT)7, uno degli undici centri indidelle
pendenti di ricerca ed educazione sulla
linee guida in
salute degli Stati Uniti, legati alla Food
grado di aiutare i and Drug Administration e al Diparticonsumatori nel mento per la Salute, che propone ai pazienti una lista di siti attendibili in cui
riconoscere le
trovare notizie su tutti i medicinali a difonti più
sposizione, insieme a consigli per un
loro corretto utilizzo riassunti in un deautorevoli sulla
pliant scaricabile dal sito ufficiale e sosalute e sui
prattutto descritti con linguaggio semfarmaci reperibili plice e immediato. O, ancora, il servizio “Misurasiti”8 offerto dal portale Parsul web
tecipa Salute, un questionario on line
“
Dimmi fonti e contenuti, ti dirò
che sito è…
In realtà esistono delle linee guida in grado di aiutare i consumatori
nel riconoscere le fonti più autorevoli sulla salute e sui farmaci reperibili sul web e a cui tutti i siti che rilasciano informazioni di tipo medico dovrebbero attenersi. Si tratta del
assumono farmaci e quindi più indagato è il mal di testa, insieme a
malattie stagionali. Queste ricerche
portano per la maggior parte dei
casi all’automedicazione, trattandosi di patologie considerate dagli
stessi utenti lievi e per le quali, appunto, esiste un’ampia offerta di rimedi senza prescrizione, su cui insiste peraltro un battage pubblicitario significativo. Se i siti commerciali non sono considerati autore-
”
voli dagli utenti come prima fonte
di informazione, tuttavia la ricerca
evidenzia che, a seguito di esposizione a spot televisivi, spesso il consumatore approfondisce la conoscenza di un prodotto farmaceutico sulla rete, prima di rivolgersi direttamente al proprio medico o al
farmacista. Questi rimangono però
i “consulenti” privilegiati sulle scelte finali in merito alla salute e su indicazioni circa nuovi farmaci, per
Agenzia Italiana del Farmaco
quanto Internet sia considerata
“più facile da usare” e quindi fruita
più di frequente.
In generale le fonti di informazione più sfruttate sono i motori di
ricerca, seguiti dai siti su salute e benessere e dai siti sui farmaci: l’80%
del campione sente la necessità di
approfondimenti maggiormente
specialistici, con siti che affrontino
“verticalmente” determinate patologie e quanto ad esse correlato.
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semplice e breve tramite il quale gli utenti, attraverso poche domande, possono valutare da soli la
bontà di un sito in cui hanno reperito informazioni su farmaci e patologie.
Internet sì, quindi, ma con attenzione e mai
senza coinvolgere nelle scelte finali il medico e il
farmacista, come viene peraltro sottolineato dall’HONcode e dalle altre linee guida per la sicurezza dei pazienti e come permane nelle stesse
percezioni dei consumatori, che ritengono insostituibile l’operatore sanitario quale punto di riferimento principale nelle scelte a tutela della
loro salute.
Sul numero 6/2007
del Bif tornerà la rubrica
Strumenti del mestiere
con l’ultima puntata
sull’inglese medico:
leggerete di come
migliorare la capacità
Chiara Panci
Agenzia Italiana del Farmaco
di parlare. A presto!
Bibliografia
1. Forum per la Ricerca Biomedica. La nuova domanda di comunicazione sulla salute. Ottobre 2006, www.forumbm.it
2. Forum per la Ricerca Biomedica. Fiducia, dialogo, scelta. La
comunicazione medico-paziente nella Sanità italiana. Luglio
2007, www.forumbm.it
3. Hangwi T. Googling for a diagnosis – use of Google as a diagnostic aid: internet based study. BMJ 2006; 333: 1143-5.
4. Delfo MB – Google Italia. Informarsi sulla salute on line.
Bisogni, comportamenti e aspettative del cittadino. Aprile
2007.
5. Downes PK. Power Searching. British Dental Journal 2007;
202: 657-67.
6. Health on the Net Foundation: www.hon.ch – HON Code
www.hon.ch/HONcode/Conduct.html
7. Arizona Center for Education and Research on Therapeutics
www.arizonacert.org/index.html
8. Misurasiti su Partecipa Salute www.partecipasalute.it/
informati-bene/misura-siti-002.php
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Per tutti i gusti.
Dalla carta al web per essere sempre
aggiornati
Clinical evidence – http://aifa.clinev.it
Guida all’uso dei farmaci – http://www.guidausofarmaci.it
Farmaci e gravidanza – http://www.farmaciegravidanza.org
Reazioni on-line – http://aifa.progettoecce.it
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SCHEDA VARIAZIONE DATI ANAGRAFICI
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Inviare a:
FAX N: 02.24860139
oppure
E-MAIL: [email protected]
SCHEDA VARIAZIONE DATI ANAGRAFICI
COGNOME ……………………………………………………………………………….. NOME …………………………………………………
COD. FISCALE
cccccccccccccccc
DOVE ESERCITA LA SUA ATTIVITÀ:
*DENOMINAZIONE STRUTTURA 1……………………………………………………………………………………………………………………..….
*DENOMINAZIONE REPARTO 2……………………………………………………………………………………………………………………………
INDIRIZZO................................................................................................................................... N. CIVICO………………………………..
CAP
ccccc
LOCALITÀ ...................................................................................................................................PROV.
cc
*TEL……………………………………… *FAX……………………………………… *E-MAIL…………………………………………………………..
DOVE DESIDERA RICEVERE LE NOSTRE COMUNICAZIONI SCRITTE (compilare se indirizzo diverso dal precedente):
INDIRIZZO................................................................................................................................... N. CIVICO………………………………..
CAP
ccccc
LOCALITÀ ...................................................................................................................................PROV.
cc
*TEL……………………………………… *FAX……………………………………… *E-MAIL…………………………………………………………..
Legenda: 1studio medico, ospedale, poliambulatorio, ecc.; 2reparto di geriatria, di chirurgia, ecc.
Attività esercitata:
c Medico
c
Farmacista ospedaliero
c Farmacista privato (titolare)
c
Farmacista privato (collaboratore)
Attività professionale prevalente (Medico di Medicina Generale, Pediatra di Libera Scelta, Medico Ospedaliero o altro):
Bif.
c MMG
c PdLS
c
Med. Osp.
c
Altro:……….....................................
*Specializzazione accademica in:
………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………….
………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………….
Luogo e data …………………………………......
Firma……………………………………………………………..
*Campi facoltativi
Informativa ai sensi del D.LGS 196/2003 (Codice sulla Privacy)
Per favore legga con attenzione la seguente informativa
Ai sensi dell'art. 7 del D.LGS 196/2003 Lei potrà in ogni momento chiedere la conferma dell’esistenza di dati personali; consultare i dati stessi; avere conoscenza dell’origine dei dati nonché della
logica e delle finalità del trattamento; ottenere l’individuazione delle categorie di soggetti a cui i dati possono essere comunicati; ottenere la cancellazione, la trasformazione in forma anonima o il
blocco dei dati trattati in violazione di legge, nonché l’aggiornamento, la rettifica o, avendo interesse, l’integrazione dei dati; opporsi, in tutto o in parte, per motivi legittimi, al trattamento; nonché
opporsi a che tali dati vengano utilizzati ai fini di informazioni commerciali, pubblicitarie o di marketing. Per esercitare i Suoi diritti o per ogni necessità, potrà contattare il Responsabile del trattamento all’indirizzo e-mail [email protected] o scrivendo all’Ufficio Privacy presso la sede di Dendrite Italia s.r.l..
* * *
Inviando il presente modulo Lei acconsente al trattamento dei Sui dati per le finalità e con le modalità di cui all’informativa sopra riportata.
Agenzia Italiana del Farmaco
I dati acquisiti attraverso la presente scheda saranno trattati da Dendrite Italia SrL, con sede in Sesto San Giovanni – MI, Piazza Indro Montanelli 20, nella sua qualità di Titolare del trattamento,
esclusivamente per le finalità connesse alla consegna del Bollettino d’informazione sui farmaci, commissionata dall’AIFA – Agenzia Italiana del Farmaco - Ministero della Salute, e con modalità anche
automatizzate che ne garantiscono in ogni caso la riservatezza.
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ATTIVITÀ EDITORIALI DELL’AIFA
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Linea guida AIFA per le variazioni di tipo I
maceutiche del medicinale necessarie a garantire
la sicurezza e l’efficacia ad esso riconosciute.
Una volta immesso in commercio, tuttavia, il
profilo del medicinale non rimane “congelato” e
anzi, il titolare ha l’obbligo di aggiornare costantemente il dossier del medicinale alla luce delle nuove conoscenze tecniche e scientifiche. Questo aggiornamento, che riguarda nella gran parte dei casi
modifiche della parte chimico-farmaceutica, avviene attraverso una procedura che prevede che il
titolare dell’AIC sottoponga una domanda di “variazione dell’AIC” all’Autorità Regolatoria, la quale verifica l’adeguatezza della documentazione e,
naturalmente, che non vengano modificate in maniera sfavorevole le caratteristiche del medicinale
stesso. Questa attività di vigilanza svolta dall’AIFA,
è comune, in termini di contenuti e modalità di
esecuzione, a tutti i paesi europei e ad altri paesi
avanzati a livello tecnico-scientifico (ad esempio
USA e Giappone).
Pur riconoscendo, tuttavia, all’attività istruttoria il suo ruolo fondamentale di verifica, si conviene che un alto profilo qualitativo dei medicinali può essere assicurato solo attraverso la piena
collaborazione dell’industria farmaceutica che è
chiamata a svolgere un lavoro responsabile ed altamente professionale. Proprio in questa ottica,
l’AIFA ha messo a disposizione di tutte le Aziende
farmaceutiche italiane questa linea guida che tratta le variazioni di tipo I, o minori, all’AIC (distinte dalle variazioni di tipo II, o maggiori). Questo
documento, primo di una serie di iniziative analoghe e disponibile anche sul portale dell’AIFA, è
frutto di un lavoro di approfondimento dell’Ufficio Autorizzazione all’Immissione in Commercio,
che si è avvalso del confronto con i rappresentanti delle Aziende farmaceutiche. Esso rappresenta
uno strumento per agevolare la presentazione, da
parte delle Aziende, delle variazioni minori dei medicinali e per promuovere, da parte dell’AIFA, una
gestione semplice, rapida ed efficiente delle stesse.
Lo scopo è quello di contribuire a che l’evoluzione continua che caratterizza la vita del medicinale si traduca nel mantenimento e/o miglioramento degli standard qualitativi dello stesso e, in ultima analisi, in una sempre maggiore tutela della salute pubblica.
L’
Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha pubblicato la “Linea guida sull’applicazione del Regolamento 1084/2003/CE: Variazioni di tipo I”, un
documento destinato alle Aziende farmaceutiche e
finalizzato a raggiungere una sempre migliore qualità dei farmaci in commercio.
L’autorizzazione all’immissione in commercio
(AIC) di un medicinale segna l’inizio della sua “vita
reale”, rappresentata dall’effettivo utilizzo dello
stesso nella pratica clinica.
Per ottenere l’AIC il titolare deve dimostrare
che il medicinale risponde ai requisiti di qualità,
efficacia e sicurezza previsti dalle norme italiane
ed europee. Va sottolineato che, se per i medicinali innovatori, le dimostrazioni di qualità (aspetti chimico-farmaceutici), sicurezza (documentazione pre-clinica) ed efficacia (documentazione
clinica) hanno pari rilevanza, per i medicinali
equivalenti, per i quali efficacia e sicurezza sono
mutuate dal medicinale originatore tramite la dimostrazione della bioequivalenza, la verifica della qualità, che rimane invece peculiare per ciascun
medicinale, assume un peso primario nell’istruttoria. La verifica degli aspetti chimico-farmaceutici, in particolare, consiste nell’accertare la
conformità ai requisiti di legge delle materie prime e del prodotto finito e che il processo di produzione sia adeguatamente convalidato e controllato, in modo da assicurare che siano costantemente mantenute le caratteristiche chimico-far-
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SCHEDA
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Scheda unica di segnalazione
di sospetta reazione avversa
Agenzia Italiana del Farmaco
La guida alla compilazione è consultabile on line all’indirizzo www.agenziafarmaco.it
(da compilarsi a cura dei medici o degli altri operatori sanitari e da inviare al Responsabile
di farmacovigilanza della struttura sanitaria di appartenenza)
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GUIDA
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Guida alla compilazione
della scheda di segnalazione
Premessa
Compilazione
La segnalazione spontanea è una comunicazione relativa all’insorgenza di una reazione avversa
che si sospetta si sia verificata dopo l’assunzione di
un farmaco. È uno strumento semplice, pratico ed
economico applicabile a tutte le tipologie di pazienti e a tutti i farmaci, che consente di rilevare
potenziali segnali di allarme. A tal fine la qualità e
la completezza delle informazioni riportate sono
fondamentali. La qualità dell’informazione è determinata dalla congruità dei dati, dalla loro completezza e dalla precisione con cui sono riportati.
Ogni sezione della scheda ha una ragione di esistere e dovrebbe essere adeguatamente compilata.
Una scheda incompleta non consente di valutare il nesso di causalità tra farmaco e reazione.
Indipendentemente dall’algoritmo che verrà usato non si può fare a meno di conoscere la relazione temporale, se esistono o meno spiegazioni
alternative sia per quanto riguarda le condizioni
cliniche che per quanto riguarda l’utilizzo di altri
prodotti, e cosa ha determinato la sospensione del
farmaco ritenuto sospetto. È stata quindi eliminata la differenziazione in campi obbligatori e facoltativi, prevista nel precedente modello, in
quanto essa poteva portare ad una compilazione
parziale che non consentiva di fatto la valutazione del nesso di causalità tra farmaco e reazione.
Infine è predisposto un unico modello di scheda per segnalare le sospette reazioni avverse a tutti i farmaci inclusi i vaccini. I vaccini sono infatti soggetti al doppio monitoraggio della farmacovigilanza (come per tutti i farmaci) e della prevenzione, con il principale obiettivo di identificare e correggere rapidamente eventuali errori nel
programma di immunizzazione al fine di garantire, in modo più efficiente e più sicuro, quel diritto alla salute rappresentato dalle vaccinazioni.
L’adozione di un modello unico di scheda, che tiene conto degli standard internazionali, semplifica la segnalazione di reazione avversa a vaccino, limita i possibili duplicati e velocizza le operazioni di inserimento
in banca dati essendo previsto il suo invio al responsabile di farmacovigilanza della struttura sanitaria.
Vengono di seguito riportate alcune motivazioni relative all’esistenza dei diversi campi che
dovrebbero essere tenute in considerazione durante la compilazione.
Paziente e data di insorgenza: i dati di questa sezione sono importanti per l’identificazione del
caso ed il riconoscimento di duplicati (insieme alle
informazioni su farmaco e reazione).
Per motivi di privacy non è possibile scrivere per
esteso il nome e cognome del paziente; sarà comunque sufficiente riportare prima la lettera iniziale del
nome seguita dalla lettera iniziale del cognome. L’indicazione della data di nascita, invece che dell’età, risulta essere particolarmente importante in caso di segnalazioni di reazioni avverse a vaccino: infatti, le
vaccinazioni dell’età evolutiva vengono somministrate, di norma, ad età prestabilite. Le iniziali, insieme
alla data di nascita, consentono di distinguere i casi,
operazione necessaria soprattutto in occasione di segnalazioni di cluster di reazioni avverse da vaccini derivanti da una stessa struttura.
Inoltre la data di insorgenza della reazione insieme alle date di inizio e fine terapia sono indispensabili perché consentono di stabilire la correlazione temporale tra assunzione del farmaco e reazione avversa.
Il campo codice della reazione va compilato dal responsabile di farmacovigilanza dopo l’avvenuto inserimento della scheda in banca dati.
Reazione: la compilazione di questo campo è ovviamente fondamentale, oltre alla descrizione della
reazione è prevista anche la sua diagnosi ed i risultati di eventuali accertamenti diagnostici. È opportuno
che tale descrizione avvenga nel modo più chiaro e
meno fantasioso possibile considerato che la descrizione dovrà poi essere interpretata e codificata da un
altro operatore all’atto dell’inserimento della scheda
in banca dati. Nel caso di segnalazione di reazioni avverse a vaccini è necessario riportare anche l’orario
di insorgenza della reazione. Di seguito sono riportati alcuni suggerimenti relativi alla descrizione delle
reazioni da vaccino e alla definizione di caso.
Nella sezione “esami di laboratorio e strumentali”
vanno riportati i risultati, rilevanti ai fini della reazione
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avversa, degli esami effettuati e possibilmente le date
a cui si riferiscono. La sola citazione dell’esame senza
conoscere il risultato non è dirimente.
È importante anche precisare se la reazione è stata trattata e come. Il segnalatore può allegare alla
scheda eventuali referti, lettere di dimissioni ospedaliera, relazioni cliniche rispettando comunque la tutela della privacy del paziente.
Gravità: l’importanza di una reazione avversa
varia anche in relazione alla sua gravità; va ricordato che la gravità non deve essere stabilita su base soggettiva per cui non hanno senso le affermazioni: media gravità o gravità moderata, ecc.
Una reazione è grave solo se:
• è fatale
• ha provocato o prolungato l’ospedalizzazione
• ha provocato invalidità grave o permanente
• ha messo in pericolo la vita del paziente.
Sono da considerare gravi anche le anomalie congenite e i difetti alla nascita in neonati le cui madri
avevano assunto i farmaci sospetti in gravidanza.
In questo ultimo caso la scheda sarà compilata con
i dati della madre, ma alla scheda stessa dovrà essere allegata un’accurata relazione clinica che oltre ai
dati anamnestici dettagli la reazione a carico del feto
o del neonato e l’esito della stessa.
Esito: analogamente alla gravità è importante riportare l’esito della reazione facendo attenzione alle
voci poste al di sotto dell’esito “decesso”: infatti ad
esempio le frasi “il farmaco può aver contribuito” oppure “ non dovuto al farmaco” sono relativi ai casi fatali. Nel campo “esito” andranno riportate anche le
date di guarigione o di decesso.
Farmaco sospetto: è importante riportare il
nome commerciale del farmaco e non solo il principio
attivo, sia per consentire eventuali accertamenti legati alla produzione dello stesso sia per consentire alle
aziende farmaceutiche titolari del farmaco sospetto di
assolvere ai numerosi obblighi di farmacovigilanza
nazionale ed internazionale previsti dalla legge. Inoltre nel caso dei farmaci generici, al nome del principio attivo deve essere aggiunto il nome dell’azienda.
Senza questa informazione non sarà possibile procedere all’identificazione del medicinale coinvolto.
Deve essere indicato il dosaggio e non solo l’unità
posologica (infatti per un dato farmaco potrebbero ad
esempio esserci compresse da 250, 500 o 1000 mg).
In questa sezione è importante fornire anche le
informazioni relative all’eventuale miglioramento della reazione avversa dopo la sospensione del farmaco
e quando disponibile anche il dato sulla risomministrazione del farmaco (rechallenge).
Nel caso di segnalazione di reazioni avverse a vac-
cini è necessario riportare anche l’ora della somministrazione ed il numero di dose (I, II III o di richiamo).
Inoltre vanno specificati il lotto e la data di scadenza.
Non va tralasciata l’indicazione terapeutica per la
quale il farmaco è stato assunto: da tale indicazione potrebbero emergere spiegazioni alternative all’insorgenza
della reazione osservata che potrebbe essere in realtà un
aspetto della patologia trattata. Anche le indicazioni
vanno riportate nel modo più preciso possibile tenendo
presente la classificazione internazionale delle malattie
(ICD IX: international classification disease).
Condizioni predisponenti: la disponibilità di
queste informazioni consente di accertare la presenza o
meno di cause alternative al farmaco nel determinare la
reazione avversa. In particolare nel caso di segnalazione di reazioni avverse a vaccini è necessario riportare i
dati anamnestici, la storia clinica e farmacologica rilevante. È opportuno anche specificare la sede dove è avvenuta la vaccinazione: ASL, studio privato, scuola, altro (specificare) ed il sito di inoculo del vaccino.
Farmaci concomitanti: l’informazione di
eventuali farmaci concomitanti va acquisita soprattutto in relazione alle possibili interazioni. Nell’apposita sezione andrebbero riportate anche le altre possibili interazioni con integratori alimentari, prodotti erboristici, ecc. Nel caso di segnalazione di reazioni avverse a vaccini è necessario riportare anche i vaccini
somministrati nelle 4 settimane precedenti alla somministrazione.
Fonte e segnalatore: il segnalatore deve essere
chiaramente identificabile, anche se i suoi dati sono tutelati, in primo luogo perché spesso c’è la necessità di
contattare il segnalatore per chiarimenti o follow-up ed
inoltre perché non sono accettabili schede anonime. Qualora la fonte venga riportata come “Altro” deve essere
specificata chiaramente la tipologia di segnalatore.
Per le reazioni gravi, tanto più se non previste
nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
(RCP) o per le quali l’esito non è conosciuto al momento della segnalazione stessa, è opportuno far
seguire la segnalazione iniziale da un aggiornamento sul caso. La scheda compilata va inviata al
responsabile di farmacovigilanza della struttura
sanitaria di appartenenza per i successivi adempimenti ai sensi del D.lgs. 95/2003.
Per approfondimenti sulla Farmacovigilanza si
rimanda alla lettura del volume IX di EudraLex disponibile all’indirizzo:
http://pharmacos.eudra.org/F2/eudralex/in
dex.htm
I suggerimenti relativi alla descrizione di sospetta reazione avversa a vaccino sono disponibili sul sito www.agenziafarmaco.it
Agenzia Italiana del Farmaco
Guida all’uso dei farmaci
Edizione 2007 sulla base del British National Formulary
Adeguata alla realtà italiana riguardo la disponibilità
dei medicinali e le indicazioni approvate.
Uno strumento per promuovere scelte consapevoli,
indispensabile per la pratica clinica quotidiana.
Consulta la Guida anche online
www.guidausofarmaci.it