Scala fenotipica

Dominante o recessivo ?
Scala fenotipica
fenotipo
fenotipo
A1 A1
fenotipo
A1 A2
A2 A2
A1
A2
A1 e A2 .
dominante
dominante
codominanti
A1
dominanza incompleta
A2
dominanza incompleta
Nei casi di codominanza e di dominanza incompleta
il fenotipo di A1 A2 è intermedio
Dominante o recessivo ?
Il retinoblastoma
Forma familiare
La madre è eterozigote per una mutazione del gene RB
una seconda mutazione avviene nella linea somatica
e causa il tumore della retina
Anche i figli che ereditano la prima mutazione
ma non la seconda
possono andare incontro ad una seconda mutazione e
Forma sporadica
avere il tumore
In questo caso le due mutazioni possono avvenire
entrambe nella linea somatica
Perchè un allele mutato è dominante?
Aploinsufficienza
Ipercolesterolemia familiare
incidenza 1:500
Una ridotta sintesi del recettore per le LDL
causa un aumento del colesterolo in circolo
Aumento di rischio per le patologie cardiovascolari
infarto in giovane età (<30 anni)
Perchè un allele mutato è dominante?
Interazione con il prodotto dell’allele normale
proteine multimeriche
Espressione deregolata o inappropriata
ectopica (fuori luogo)
eccronica (fuori tempo)
Acquisto di funzione
aumento di attività
Complicazioni del modello autosomico dominante
se la mutazione dominante è associata ad una fitness ridotta
• gravemente invalidante o letale
• incompatibile con la riproduzione
la maggior parte dei casi deriva da nuove mutazioni
la malattia può apparire come
SPORADICA
Complicazioni del modello autosomico dominante
L’espressività variabile
Lo stesso genotipo
può manifestarsi con fenotipi diversi
può dipendere dal contesto genetico o da fattori esterni
L’espressività di un allele dominante è spesso variabile
Complicazioni del modello autosomico dominante
La penetranza
la probabilità che un individuo che porta un certo genotipo
manifesti la malattia
AA o Aa
aa
La penetranza di un allele dominante è spesso incompleta
Complicazioni del modello autosomico dominante
L’esordio tardivo
In questo caso la penetranza è correlata con l’età
Penetranza
Se tutti i portatori vivessero abbastanza a lungo
la penetranza potrebbe anche essere del 100%
Età
Perchè un esordio tardivo?
Lento accumulo di sostanze nocive
Lenta degenerazione tissutale
Ridotta capacità di sostituire le cellule difettose
o di compensare il difetto con l’avanzare dell’età
L’esordio tardivo
La Corea di Huntington
incidenza 1:10000
% pazienti HD
25
20
15
10
5
0
0
6
11 16 21 26
31 36
41 46 51 56 61 66 71
Età di insorgenza
76 81
L’esordio tardivo
La Corea di Huntington
Degenerazione progressiva del sistema nervoso
Sintomi principali
Movimenti involontari (coreici)
Depressione
Demenza
L’esordio tardivo
La Corea di Huntington
Mutazione per espansione di triplette CAG ripetute in tandem
nella porzione codificante del gene IT15
localizzato sul cromosoma 4p in prossimità del telomero
HD
CAGn
L’espansione di triplette è un fenomeno
che causa diverse patologie neurodegenerative
L’espansione delle triplette
Slittamento o slippage durante la replicazione
CAG
GTC
CAG
GTC
CAG
GTC
CAG
GTC
5
CAG
GTC
CAG
GTC
CAG
GTC
CAG
GTC
CAG
GTC
GTC
1
Pausa della sintesi
1
Slittamento
CA
G
1
Ripresa della sintesi
CA
G
CAG
GTC
CAG
GTC
CAG
GTC
CAG
GTC
6
CAG
GTC
Lo slittamento all’indietro porta all’espansione
Lo slittamento in avanti porta all’accorciamento
L’espansione delle triplette
Scambio o crossing over ineguale
CAG
GTC
Appaiamento errato
CAG
GTC
CAG
GTC
CAG
GTC
CAG
GTC
CAG
GTC
CAG
GTC
CAG
GTC
CAG
GTC
CAG
GTC
CAG
GTC
CAG
GTC
CAG
GTC
CAG
GTC
CAG
GTC
CAG
GTC
X
CAG
GTC
CAG
GTC
CAG
GTC
CAG
GTC
L’esordio tardivo
La Corea di Huntington
L’espansione della tripletta CAG=Glu
causa l’allungamento di un tratto poliglutamminico nella proteina
detta Huntingtina la cui funzione è sconosciuta
La perdita di funzione del gene o la sua delezione non causa la patologia
- acquisizione di funzione ??
- precipitazione dei tratti poliglutamminici??
Morte neuronale prematura in particolare nei gangli basali
Effetto del fondatore
La Corea di Huntington
1/3 degli alleli mutanti deriva da un gene ancestrale comune
Nelle vicinanze del lago Maracaibo in Venezuela
vive una piccola comunità
dei discendenti di una donna affetta nell’800
che probabilmente l’aveva ricevuta dal padre di origine europea
Se l’esordio avviene in età postriproduttiva
la probabilità di diffondere l’allele
è maggiore
Effetto del fondatore
Tutte le famiglie sono imparentate ed hanno molti figli affetti
Anticipazione e penetranza incompleta
La Corea di Huntington
Nei figli degli affetti
Esordio più precoce
Aggravamento della sintomatologia
.
Decorso più rapido
.
Spesso la malattia viene diagnosticata nel genitore
SOLO quando risulta affetto il figlio
Anticipazione
La gravità dei sintomi e l’esordio precoce sono correlati
alla lunghezza delle ripetizioni
che tende a crescere con il passare delle generazioni
Affetto 42-120
Instabilità della regione
Portatore 35-42
Normale 18- 34
HD
CAGn
In questo caso l’espansione dell’allele premutazionale avviene
preferenzialmente nella gametogenesi maschile