immunita___innata
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Nozioni generali sulle infiammazioni Immunità innata Immunità innata Prima risposta Non specifica Espressione rapida Immunità non protettiva Non memorizza la risposta Meccanismo principale: fagocitosi FASI DELL’IMMUNITÀ INNATA I sensori È di fondamentale importanza la possibilità, che le cellule coinvolte nella immunità innata siano dotate di sensori. Oltre al complemento, che permette la fagocitosi e l’attivazione della immunità acquisita, è stato recentemente scoperto un sistema di riconoscimento immediato, costituito da una famiglia di recettori, chiamato toll-like, il quale identifica molecole microbiche non espresse (o solo raramente espresse) dalle cellule e dai tessuti dell’organismo ospite. I recettori toll-like sono denominati, genericamente, PAMP (pathogen-associated molecular pattern). I sensori di membrana Sensori PAMP Membrana citoplasmatica Il legame di alcuni PAMP (il più conosciuto è il TLR4) alle cellule richiede la partecipazione di un co-recettore, il più noto dei quali è il CD14, che lega i lipopolisaccaridi dei batteri gram- e gli acidi lipoteicoici dei gram+. LPS TLR4 CD14 Membrana citoplasmatica Recettore Ligando Adattatore Localizzazione TLR 1 triacyl lipoproteine MyD88/MAL Superficie cellulare TLR 2 lipoproteine; peptidoglicani di gram+; acidi lipoteicoici; funghi; glicoproteine virali MyD88/MAL Superficie cellulare TLR 3 Doppia elica RNA (come in alcuni virus), poli I:C TRIF Compartimento cellulare TLR 4 Lipopolisaccaridi; glicoproteine virali MyD88/MAL/TRIF/TRA M Superficie cellulare TLR 5 flagellina MyD88 Superficie cellulare TLR 6 diacil lipoproteine MyD88/MAL Superficie cellulare TLR 7 Piccoli composti sintetici; Rna a singola catena MyD88 Compartimento cellulare TLR 8 Piccoli composti sintetici; Rna a singola catena MyD88 Compartimento cellulare TLR 9 CpG Dna non metilato MyD88 Compartimento cellulare TLR 10 sconosciuto sconosciuto Superficie cellulare TLR 11 Profillina MyD88 Superficie cellulare TLR 12 sconosciuto sconosciuto ? TLR 13 sconosciuto sconosciuto ? In questo caso, il legame tra LPS e CD14 è potenziato da altre due proteine: LBP (proteina legante i lipopolisaccaridi) e CD55 (DAF). LBP e CD55 legano i LPS e li trasferiscono al CD14, che poi si associa al TLR4. I toll-like receptors (TLRs) fanno parte di un gruppo di recettori denominati PRR (pattern recognition receptor). LPB CD55 TLR4 CD14 LPS Trasduzione del segnale Il riconoscimento di un TLR con un ligando determina la trasmissione di un segnale di attivazione all’interno della cellula, il quale può seguire vie diverse. Quanto succede in seguito all’interno della cellula è dovuto al coinvolgimento di numerose proteine ed enzimi, che conducono alla entrata nel nucleo di fattori di trascrizione, quali NF-kB, i quali permettono la trascrizione genica delle citochine. Dalla produzione di citochine dipende l’attivazione dei meccanismi di flogosi. Trasduzione del segnale Citochine TLR4 TLR4 Trasduzione del segnale NF-kB Nucleo infiammatorie NF-kB Fattore di trascrizione ubiquitario conservato nelle cellule eucariotiche. Attivato da numerosi stimoli compresi prodotti virali e batterici, radiazioni ultraviolette, radicali ossidanti, citochine, sostanze chimiche varie. Una volta attivato controlla direttamente l'attività di oltre 100 geni che generano citochine, fattori di crescita, chemochine, molecole di adesione, proteine della fase acuta. La prolungata attivazione di NFkB può causare gravi condizioni infiammatorie e persino la morte da eccessiva produzione di citochine. La molecola di membrana CD14 L’aspetto cruciale della immunità innata risiede nella capacità di riconoscimento del materiale estraneo. Il ruolo di tale riconoscimento è svolto dalle cellule mieloidi, principalmente monociti/macrofagi, ma anche neutrofili, ben prima della risposta adattativa dei linfociti. La molecola fondamentale, in questa funzione, è il CD14, il quale è considerato il più importante tra i recettori di ricognizione. sCD14 Anche le cellule che non esprimono la molecola, come gli epiteli e gli endoteli, diventano sensibili ai batteri, in presenza della forma solubile, sCD14, prodotta dai monociti e dagli epatociti. Ambedue le forme, quella di membrana e quella solubile, legano una grande varietà di prodotti batterici, non solo il lipide A dei gram-, ma anche gli acidi teicoici dei gram+, i glicolipidi dei micobatteri, i diversi mannani dei funghi e anche molecole virali. Riconoscimento Il CD14, a differenza di tante altre molecole, che intervengono nella risposta immunitaria, è una proteina che non ha una localizzazione transmembrana (ossia, non attraversa il doppio strato lipidico dall’interno all’esterno, o viceversa), bensì si lega esternamente alla cellula, mediante un legame glicosil-fosfatidil-inositolo. Il CD14, inoltre, interagisce con diversi TLRs (non solo TLR4), nella induzione di citochine, a seguito di una infezione virale e batterica. Tra i virus implicati nella risposta CD14-mediata, sono citati il cytomegalovirus, il virus respiratorio sinciziale e quello influenzale. Alcool e CD14 A seguito della ingestione cronica di alcool, si liberano endotossine da parte di batteri intestinali gram-, le quali oltrepassano l’intestino e, tramite la circolazione sanguigna, arrivano al fegato. A questo livello, le endotossine attivano le cellule di Kupffer, mediante l’interazione con il CD14 localizzato alla superficie. Il legame tra endotossina e CD14 induce, mediante i TLRs, la produzione di citochine infiammatorie (tramite NFkB) e radicali liberi, che determinano un danno epatico Tassolo il tassolo mima i LPS batterici, attivando i macrofagi e i monociti, coinvolgendo il TRL4 nella traduzione del segnale, inducendo la trascrizione di NFkB per la produzione di citochine Osteoartrite e CD14 I batteri gram+ mostrano proprietà artritogeniche, correlate alla presenza di complessi peptidoglicani/polisaccaridi della loro parete, che utilizzano il Cd14 come recettore e mediatore nella traduzione del segnale nella sinoviaI batteri gram+ contengono altre molecole in grado di innescare l’immunità innata, mediante il riconoscimento di estraneità, da parte dei monociti/macrofagi. Tali molecole si identificano con gli acidi teicoici e lipoteicoici. Anche gli streptococchi di gruppo B sono implicati in meccanismi simili. RECETTORI AGENTI INFETTIVI LPS Gram- CD14 Monociti/ macrofagi RECETTORI AGENTI INFETTIVI Acidi teicoici Gram+ CD14 Monociti/ macrofagi ANTI-RECETTORI Anticorpo antirecettore recettore cellula bersaglio SIMILITUDINE MOLECOLARE LPS Gram- Anti-CD14 SIMILITUDINE MOLECOLARE peptido glicani Gram+ Anti-CD14 Anti-CD14 (T-3) Simile di LPS e LTA Simile di Toll-like receptor 4 Simile molecolare di batteri Gram-positivi e Gram-negativi; malattia di Kawasaki. Forte indicazione clinica per le flogosi acute Uso della potenza 06 e 030LM in cps o gtt Uso delle fiale potenziate granulari o liquide 06-018-030LM Anti-CD14 Molecola polivalente negli stati infiammatori delle mucose, della cute e del SNC Uso cronico con potenziate granulari o liquide (idroalcooliche o glucosate) 06-018-030LM Possibile associazione con antipsorici o altri farmaci Ricadute terapeutiche Il CD14 rappresenta il fulcro essenziale di tutto il processo di attivazione della immunità innata, che si compie ad opera delle cellule coinvolte (monociti/macrofagi, cellule dendritiche). Una volta trasdotto il segnale all’interno della cellula, il processo di produzione delle citochine infiammatorie diventa irreversibile. Gli interventi terapeutici anti-infiammatori della medicina convenzionale, per tale motivo, convergono in punto troppo a valle dell’intero processo, poiché non impediscono l’azione di NF-kB all’interno del nucleo. Anti-CD14 L’azione farmacologica degli anticorpi monoclonali anti-CD14 è conosciuta dal 1996, con i primi esperimenti condotti sui primati, i quali misero in evidenza il loro ruolo protettivo, in caso di shock indotto dalla somministrazione di LPS. Infatti, il pre-trattamento con anti-CD14, seguito dalla infusione venosa di endotossina (375 microgr/kg/h per 8 ore), impediva l’aumento delle citochine infiammatorie responsabili dello shock (TNFα, IL-1β, IL-6, IL-8) Incredibile…ma vero È solo nel 2001, che compare il primo lavoro su volontari umani. In un esperimento eticamente discutibile, condotto su 16 individui sani, vennero somministrati 4 ng/kg di LPS, preceduti (2 ore prima) dalla infusione venosa di anti-CD14 (1 mg/kg) o placebo (!). I risultati furono eclatanti, per la totale mancanza di sintomi infiammatori nei soggetti trattati. Verbon A, et al. IC14, an anti-CD14 antibody, inhibits endotoxin-mediated symptoms and inflammatory responses in humans. J Immunol 2001 Mar 1; (166(5): 3599-605. Anti-CD14 e NF-kB Nello stesso periodo si individua il punto cruciale dell’azione farmacologica di anti-CD14, il quale è in grado di impedire l’attivazione del fattore NF-kB, inibendo la trasduzione di segnale sul legame TLR/CD14. Ciò ha permesso di utilizzare il farmaco, con esperimenti clinici in fase I, su pazienti critici settici, in reparti di terapia intensiva, con ottimi risultati Ulevitch RJ. New therapeutic targets revealed through investigations of innate immunity. Crit Care Med 2001 Jul; 29(7 Suppl): S8-12. Anti-CD14 06-018-030LM Una volta affermata la decisiva azione di anti-CD14, mediante il supporto della letteratura accreditata, possiamo sostenere l’uso omeopatico del farmaco. Seguendo un criterio di similitudine molecolare, antiCD14 riproduce l’immagine interna degli stimoli infettivi, responsabili del meccanismo infiammatorio, mimando una somiglianza patogenetica molto utile ai fini omeopatici. L’indicazione clinica, pertanto, è rappresentata dalla sua complessiva azione anti-infiammatoria. Effect of Anti-CD14 Antibody on Experimental Periodontitis Induced by Porphyromonas gingivalis Lipopolysaccharide Pao-Li Wang1), et al LPS rilasciati da Porphyromonas gingivalis, un Gramnegative presente nelle tasche periodontali infiammate, inducono riassorbimento osseo in vivo, mediante legame con CD14. Nei topi, tale fenomeno è inibito da un pretrattamento con anti-CD14, nelle 5 settimane presedenti l’esposizione ai LPS. Questo lavoro ipotizza l’uso di anti-CD14 nel controllo delle parodontopatie anche nell’uomo. Ann Periodontol. 2002 Dec;7(1):72-8. Interactions of oral pathogens with toll-like receptors: possible role in atherosclerosis. Hajishengallis G, et al Nelle lesioni aterosclerotiche si evidenzia una maggiore espressione di TLR, a livello di endotelio e macrofagi, in conseguenza del legame con batteri gram-, come Porphyromonas gingivalis. L’induzione di questo processo è inibito da antiCD14. Analoghe considerazioni sono fatte per stimolazione di LPS da chlamydia pneumoniae la Arthritis Res Ther. 2004;6(3):R273-81. Epub 2004 Apr 27. CD14 mediates the innate immune responses to arthritopathogenic peptidoglycan-polysaccharide complexes of Gram-positive bacterial cell walls. Li X, et al. I complessi peptidoglicano-polisaccaride (PG-PS), compongono le pareti dei gram+ e utilizzano il CD14, come recettore. Nei topi privi di CD14 le risposte innate dei fagociti mancano, a seguito della induzione infiammatoria di PG-PS, con conseguente infiltrazione infiammatoria e iperplasia della sinovia, come si verifica nei modelli sperimentali delle artropatie J Immunol. 2001 Dec 15;167(12):7069-76. Novel engagement of CD14 and multiple toll-like receptors by group B streptococci. Henneke P, et al. Group B streptococcus (GBS) imposes a major health threat to newborn infants. Little is known about the molecular basis of GBS-induced sepsis. Both heat-inactivated whole GBS bacteria and a heat-labile soluble factor released by GBS during growth (GBS-F) induce nuclear translocation of NF-kappaB, the secretion of TNF-alpha, and the formation of NO in mouse macrophages. Macrophages from mice with a targeted disruption of MyD88 failed to secrete TNF-alpha in response to both heat-inactivated whole bacteria and GBS-F, suggesting that Toll-like receptors (TLRs) are involved in different aspects of GBS recognition. Immune cell activation by whole bacteria differed profoundly from that by secreted GBS-F. Whole GBS activated macrophages independently of TLR2 and TLR6, whereas a response to the secreted GBS-F was not observed in macrophages from TLR2-deficient animals. In addition to TLR2, TLR6 and CD14 expression were essential for GBS-F responses, whereas TLR1 and TLR4 or MD-2 did not appear to be involved. Heat lability distinguished GBS-F from peptidoglycan and lipoproteins. GBS mutants deficient in capsular polysaccharide or beta-hemolysin had GBS-F activity comparable to that of wild-type streptococci. We suggest that CD14 and TLR2 and TLR6 function as coreceptors for secreted microbial products derived from GBS and that cell wall components of GBS are recognized by TLRs distinct from TLR1, 2, 4, or 6. Anti-CD14 Molecola polivalente negli stati infiammatori delle mucose, della cute e del SNC Uso cronico con potenziate granulari o liquide (idroalcooliche o glucosate) 06-018-030LM Possibile associazione con antipsorici o altri farmaci Cellula dendritica Cellule dendritiche Tra i meccanismi di riconoscimento del materiale estraneo, nella immunità innata, dobbiamo considerare altri recettori di membrana, tra cui CR3 del complemento (essenzialmente identificato con CD11b). La molecola CD11b fa parte di una integrina (CD11b/CD18, o β2 integrina), che permette ai leucociti l’adesione all’endotelio attivato e la conseguente chemiotassi, in caso di attivazione della immunità innata. CD11b, analogamente a quanto visto per CD14, può essere considerato un vero e proprio sensore di agenti patogeni, i quali, come vedremo, sono molteplici, strutturalmente diversi e soprattutto in grado di legare la molecola in modo specifico. 40 41 Lectine C Le cellule dendritiche rivestono un ruolo fondamentale nel riconoscimento e nel trasporto del materiale estraneo, dalla periferia ai linfonodi, dove svolgono la funzione di processare e presentare l’antigene ai linfociti vergini. Il meccanismo iniziale di riconoscimento è uno dei momenti più cruciali dell’immunità innata e si verifica tramite il legame tra le lectine C delle cellule dendritiche (in un particolare dominio di riconoscimento) e i carboidrati espressi sulla superficie dei microrganismi, ricchi in mannosio e galattosio. Stimolo mediato da lectine C A seguito di tale legame il patogeno è internalizzato e, se lo stimolo immunogeno è sufficiente, degradato e processato, iniziando la presentazione dell’antigene e il riconoscimento da parte del corrispettivo linfocita T vergine (da questo momento ha luogo la fase della immunità acquisita). L’HIV sfrutta, a suo vantaggio, le cellule dendritiche, per colonizzare l’organismo ospite, dal punto di entrata (ad esempio le mucose), fino ai linfonodi e, quindi, alle cellule bersaglio, rappresentate dai linfociti T CD4+. δενδρος Le cellule dendritiche rappresentano solo lo 0,1-1% dei mononucleati del sangue e per molto tempo la conoscenza delle loro funzioni è rimasta oscura, a causa delle difficoltà di studio in vitro. È stato dimostrato che i precursori delle cellule dendritiche possono essere di due linee: mieloide (in comune con i monociti) e linfoide (in comune con i linfociti). Le DC di tipo mieloide possono essere generate dalle cellule dalla linea monocitaria a qualsiasi stadio del loro sviluppo differenziativo/maturativo. δενδρος Analogamente ai precursori monocitari, anche i monociti circolanti possono differenziare in cellule dendritiche. Esse costituiscono un sistema complesso e inedito, capace di indurre risposte primarie innate, organizzando e trasferendo le informazioni patogene dall’esterno all’interno, fino alla immunità acquisita. Tali segnali patogeni sono vari: oltre ai microrganismi (batteri, virus, miceti e parassiti) sono da considerare tali anche le cellule necrotiche, quelle già precedentemente infettate e le cellule tumorali. Funzioni delle CD Le cellule dendritiche di origine linfoide hanno il compito di indurre apoptosi dei linfociti autoreattivi nel timo e di attivare una risposta preferenzialmente Th2 (ossia allergica). Le cellule di derivazione mieloide (che provengono direttamente dai precursori dei monociti/macrofagi) attivano soprattutto risposte infiammatorie di tipo Th1 (ossia infiammatorie) e si identificano per la presenza del marcatore di membrana CD11b. Ambedue le linee cellulari sono in grado di maturare, a seguito del riconoscimento di materiale estraneo, fagocitare tale materiale e produrre importanti citochine, quali interferone-α, IL-1, IL-6, IL-7, IL-12, IL-15. Ruolo nelle malattie croniche La maturazione delle cellule dendritiche può accelerare il decorso delle malattie autoimmuni, quali il lupus eritematosus sistemicus e l’artrite reumatoide, così come il processo di aterosclerosi descritto nei pazienti affetti da tali malattie. Il meccanismo patogenetico di questo fenomeno e soprattutto la progressione delle lesioni aterosclerotiche sembrano legate al reclutamento delle cellule dendritiche, da parte delle piastrine, con la mediazione del CD11b. Inibizione della carcinogenesi I β-glucani sono polisaccaridi, che contribuiscono alla formazione della parete dei funghi. I β-glucani attivano il sistema del complemento e la funzione fagocitaria, da parte delle cellule dendritiche, dei fagociti in generale e dei natural killer, mediante la loro specifica interazione con il recettore CR3 (nella porzione CD11b), posto sulla superficie della membrana plasmatica. Il risultato di questa interazione si evidenzia con una citotossicità aspecifica, che impedisce l’accrescimento del tumore, la sua angiogenesi e la proliferazione metastatica. β-glucani I β-glucani sono stati proposti e utilizzati come adiuvanti della chemioterapia e radioterapia, con ottimi risultati anche sulla conseguente displasia del midollo. Per comprendere meglio il meccanismo d’azione, è opportuno sottolineare come le cellule tumorali non esprimono, a differenza dei funghi, i β-glucani. Questo aspetto spiega almeno uno dei motivi per i quali i tumori eludono la risposta infiammatoria innata, la quale non può essere attivata dalla via del complemento CR3mediata, che permetterebbe la opsonizzazione delle cellule trasformate. CD e cervello Per molto tempo si è ritenuto, che le DC non avessero una localizzazione cerebrale, soprattutto per la quiescenza immunologica di questo organo in condizioni di salute. Tale quiescenza è dovuta, presumibilmente, alla barriera emato-encefalica e alla conseguente mancanza di leucociti intra-cerebrali. In realtà, anche il sistema nervoso è suscettibile agli stimoli infiammatori. Dunque… La nuova nozione di immunità cerebrale è basata sulla evidenza sperimentale, che i linfociti T attivati entrano nel tessuto nervoso e interagiscono con le cellule presentanti l’antigene, soprattutto quelle dendritiche, le quali mostrano una grande capacità di risposta infiammatoria e di espansione locale. Questo fenomeno può essere osservato in condizioni sperimentali, quali la toxoplasmosi e la encefalite allergica nei topi, ma anche nell’invecchiamento cerebrale. Nei topi è stato dimostrato, che tali cellule compaiono, a livello centrale (cervello e midollo), a circa 12 mesi di vita e aumentano progressivamente con l’età. Anche in questo caso, il fenotipo delle DC è di tipo mieloide ed è espresso dal CD11b. In patologia Nella sclerosi multipla, le cellule dendritiche, abbondantemente reclutate nel sistema nervoso centrale, sono coinvolte nella induzione della risposta autoimmune, diretta verso la mielina e nel mantenimento della attività infiammatoria, soprattutto nelle fasi di riacutizzazione, con il risultato della espansione del processo lesionale demielinizzante. Di particolare interesse anche terapeutico, a questo riguardo, è la dimostrazione che le cellule dendritiche sono particolarmente abbondanti nella sostanza grigia peri-lesionale CD e neuropatologia L’approccio alle malattie neurologiche, soprattutto le forme con decadimento cognitivo, deve tener conto del meccanismo, con il quale le cellule dendritiche intervengono nel riconoscimento di materiale estraneo o dei prodotti di degradazione di materiale endogeno. Questo aspetto aspetto può essere sfruttato con vantaggio in omeopatia CD e azione sulla cute Tale azione risulta decisiva nel passaggio, che si verifica frequentemente, da forme infiammatorie acute a condizioni allergiche, soprattutto nelle forme cutanee da contatto. Le cellule dendritiche, infatti, riconoscono, mediante i sensori, i cosiddetti apteni, ossia gli agenti chimici che, da soli, non sono in grado di stimolare una risposta immunitaria specifica adattativa. Il riconoscimento degli apteni e il loro legame con proteine endogene permette a tali cellule di presentare ai linfociti T la stimolazione da contatto, da cui deriva la manifestazione cutanea, con le caratteristiche eruzioni papulo-vescicolari. In sintesi anti-CD11b (06-018030LM) decadimento cognitivo, dovuto a malattie degenerative sottostanti (Alzheimer, Parkinson); fasi di riacutizzazione della sclerosi multipla; coadiuvante nella terapia anti-tumorale, come attivatore della immunità innata svolta dalle cellule dendritiche; ipersensibilità cutanea da contatto. Cd11b e pertosse Anche la tossina CyaA (adenylate cyclase toxin), uno dei principali fattori di virulenza di bordetella pertussis, utilizza la β2 integrina (nella porzione CD11b) come recettore endogeno. El-Azami-El-Idrissi M, et al. Interaction of Bordetella Pertussis adenylate cyclase with CD11b/CD18: role of toxin acylation and identification of the main integrin interaction domain. J Biol Chem 2003 Oct 3; 278(40): 38514-21. Cd11b e candida albicans Il CR3 è costituito da una doppia molecola, rappresentata dal binomio CD11b/CD18. Il legame con la candida si verifica anche in assenza di CD18. Omologia strutturale tra la catena α di CD11b e alcune molecole presenti sulla superficie di candida albicans. Da tale omologia deriverebbe la possibilità patogenetica di una candidosi disseminata, la quale non si verifica nei ratti infettati, qualora siano stati pre-trattati con anticorpi anti-CD11b. Risultati analoghi sono stati ottenuti con anti-CD11b, inibendo l’adesione delle ife fungine ai linfociti. CD11b e lievito Molto interessante è anche l’osservazione, per la quale uno degli antigeni polisaccaridici più importanti di saccharomyces cerevisiae, il comune lievito, è in grado di legare il recettore CR3 del complemento sul CD11b. Hoestetter MK, et al. Antigenic and functional conservation of an integrin I-domain in Saccharomyces cerevisiae. Biochem Mol Med 1995 Aug; 55(2): 122-30. Sacchramyces cerevisiae Uno degli antigeni polisaccaridici più importanti di saccharomyces cerevisiae, il comune lievito, è in grado di legare il recettore CR3 del complemento CR3 è costituito da doppia molecola, CD11b/CD18 Il lievito lega la sub-unità CD11b Ann N Y Acad Sci. 2007 Jun;1108:481-8. Cross-reactive epitopes on beta2-glycoprotein-I and Saccharomyces cerevisiae in patients with the antiphospholipid syndrome. Krause I et al. Anti-Saccharomyces cerevisiae sono considerati un buon marcatore per la malattia di Crohn. Tali anticorpi possono positivizzare antibeta2GPIIl meccanismo invocato è il mimetismo molecolare 60 Biochem J. 2005 Apr 15;387(Pt 2):411-7. Peptide mimotopes of Mycobacterium tuberculosis carbohydrate immunodeterminants. Gevorkian G, et al. La sequenza QEPLMGTVPIRAGGGS è contenuta negli antigeni mannani della parete di Mycobacterium tuberculosis Tale sequenza è presnte anche nei mannani di saccharomyces cerevisiae Reattività crociata di anticorpi su entrambi, per mimetismo molecolare 61 Clin Exp Immunol. 2003 Oct;134(1):86-91. cDNA cloning, expression and characterization of an allergenic L3 ribosomal protein of Aspergillus fumigatus. Saxena S et al Determinanti immunogeni di aspergillus fumigatus mostrano una omologia del 72% con analoghi di saccharomyces cerevisiae Tali determinanti sono in grado di suscitare risposte allrgiche IgE-mediate Questo fenomeno può contribuire al mantenimento delle allergie, mediante l’assunzione di lieviti 62 J Immunol. 1989 Mar 1;142(5):1512-7. Molecular mimicry. Yeast histone H3-induced experimental autoimmune uveitis. Singh VK, et al Nel modello sperimentale della uveite autoimmune si utilizza, per l induzione dellamalattia, una proteina retinica, denominata S-Ag Nei ratti Lewis ono stati indotti stati simili con una sequenza di AA da 106 a 121 degli istoni di lievito Tale sequenza è identica a quella contenuta in S-Ag, per mimetismo molecolare 63 Sifilide di Hunter e CD11b Anche le leptospire legano il CR3 espresso dalle DC, sulla prorzione CD11b. Lo stesso dicasi per borrelia burgdorferi, che aderisce alle cellule fagocitarie. Le cellule epiteliali del collo dell’utero esprimono il CR3. Il CD11b è utilizzato dal gonococco come recettore, mediante specifici siti di legame, peraltro identificati nel lipide A, che entra a costituire l’insieme dei lipopolisaccaridi. 64 CD11b e HIV Di estremo interesse è anche la dimostrazione che gli anticorpi monoclonali anti-CD11b sono in grado di inibire il legame della molecola gp41, che si trova sulla superficie (envelope) del virus HIV, con CR3. Considerando che questo legame assume un significato critico nella fusione del virus con il linfocita CD4+, ne consegue l’importanza strategica di tutte le successive fasi della infezione. Mycobacterium tbc e CD11b L’invasione di mycobacterium tuberculosis nei fagociti mononucleati è dovuta al legame del batterio con il CR3, proprio nella porzione del CD11b. Ciò indica un ruolo importante della immunità innata nelle condizioni in cui si riattiva un processo tubercolare lontano nel tempo, a seguito di fattori scatenanti molteplici. 66 HSV e CD11b Inoltre, si deve dare risalto alla capacità del virus herpetico HSV-1 di legare il CR3, nella porzione CD11b, mediante la glicoproteina C. Anche in questo caso, il legame del virus al recettore del complemento permette l’evasione dell’agente patogeno dalla risposta innata, con la conseguenza di una riattivazione, che si traduce, clinicamente, nella classica eruzione alle labbra 67 Leishmania e CD11b Le diverse specie di Leishmania sono in grado di interagire con le cellule della immunità innata. I promastigoti, infatti, legando il CR3, sono in grado di sopravvivere e replicare negli ospiti vertebrati. Questo fenomeno non si osserva per i parassiti, che si trovano nello stadio di amastigoti. 68 Immunologia e cervello Per molto tempo si è ritenuto che le DC non avessero una localizzazione cerebrale, soprattutto per la quiescenza immunologica di questo organo in condizioni di salute. Tale quiescenza è dovuta, presumibilmente, alla barriera emato-encefalica e alla conseguente mancanza di leucociti intra-cerebrali. In realtà, anche il sistema nervoso è suscettibile agli stimoli infiammatori. La nuova nozione di immunità cerebrale è basata sulla evidenza sperimentale che i linfociti T attivati entrano nel tessuto nervoso e interagiscono con le cellule presentanti l’antigene, soprattutto quelle dendritiche, le quali mostrano una grande capacità di risposta infiammatoria e di espansione locale. 69 Invecchiamento cerebrale e DC L’invecchiamento cerebrale si accompagna a un aumento della attività infiammatoria, legato essenzialmente alla presenza di cellule dendritiche e linfociti T. Nei topi è stato dimostrato che tali cellule compaiono, a livello centrale (cervello e midollo) a circa 12 mesi di vita e aumentano progressivamente con l’età. Anche in questo caso, il fenotipo delle DC è di tipo mieloide ed è espresso dal CD11b. 70 Sclerosi multipla e CD11b Nella sclerosi multipla, le cellule dendritiche sono reclutate nel snc e coinvolte nella risposta anti-mielina. Ciò si verifica nelle fasi di riacutizzazione, con il risultato della espansione del processo lesionale demielinizzante. Le cellule dendritiche, d’altra parte, sono particolarmente abbondanti nella sostanza grigia perilesionale. 71 Anti-CD11b Anticorpo monoclonale diretto contro CD11b (parte della β2-integrina: CD11b/CD18). anti-recettore della immunità innata delle DC Ruolo anti-infiammatorio delle fasi riacutizzazione di una malattia cronica 72 di Indicazioni cliniche di anti-CD11b Riacutizzazione delle infiammazioni croniche (di tipo infettivo) Simile molecolare (anti-recettore) numerosi agenti patogeni Protezione aspecifica metastatizzazione dei tumori di dalla 73 Schema terapeutico Potenziate granulari o liquide 06LM, 018LM, 030LM Una volta al giorno, seguendo la numerazione progressiva Si può ripetere il ciclo, dopo una pausa (7-10 giorni) 74 Similitudine molecolare di anti-CD11b candida albicans (forme acute ricorrenti, come mughetto, vaginiti, etc.); saccharomyces cerevisiae (intolleranza al lievito presente negli alimenti); bordetella pertussis (tossina CyaA); HSV-1 (recettore della glicoproteina C, implicata nella riacutizzazione della eruzione herpetica alle labbra); leishmania (fasi di riacutizzazione della infezione cronica, anche negli animali). Similitudine molecolare di anti-CD11b leptospira; neisseria gonorrheae; borrelia burgdorferi (fasi secondarie, tipo artrite reattiva, forme demielinizzanti e altre); HIV (recettore di gp41, ossia della glicoproteina, che permette l’ancoraggio del virus al CD4 T linfocita, nelle fasi iniziali del contagio); mycobacterium tuberculosis (fasi di riacutizzazione di un processo tubercolare). Linfociti T γ/δ Si localizzano, preferenzialmente, nell’ambito dell’epitelio, costituendo una classe di linfociti, denominata IEL (Intra Epithelial Lymphocytes). Solo il 5% circa dei linfociti T circolanti ha un TCR di tipo γ/δ, contro il 95% rappresentato da α/β Tale rapporto si inverte a livello tissutale, soprattutto nell’ambito dei linfociti IEL. È stato dimostrato, che i linfociti γ/δ possono essere direttamente generati nel contesto degli epiteli, unico esempio di cellula mieloide non proveniente dal midollo. Funzione dei linfociti T γ/δ Contribuiscono alla difesa immunitaria immediata in corso di infezione o neoplasia, mediante la produzione di citochine, chemochine, molecole anti-batteriche e citotossicità. La maggior parte dei γ/δ di sangue periferico esprime il fenotipo Vγ9/Vδ2, il quale è in grado di riconoscere molecole (piro)fosfate a concentrazioni picomolari, generate da batteri e parassiti, analogamente a quanto avviene per i polifosfati utilizzati nella catena alimentare, per la conservazione dei cibi. Per la loro capacità di legare i linfociti γ/δ, dunque, i polifosfati si comportano come veri e propri superantigeni, i quali interagiscono non solo con il TCR, ma anche con le cellule dendritiche, contribuendo direttamente alla genesi della immunità innata e adattativa. Fenotipo dei linfociti γ/δ Nei topi è stato osservato, che la popolazione di IEL γ/δ marcata con CD44 è in grado di riconoscere i superantigeni rilasciati dai batteri intestinali. La capacità di risposta dei γ/δ può essere studiata in vivo, con i modelli umani e animali di infezione, utilizzando, soprattutto, i lipopolisaccaridi (LPS). Entrambe le popolazioni, α/β e γ/δ, rispondono allo stimolo con una espansione policlonale dei linfociti T attivati. Tale risposta, evidenziata con una maggiore espressione di CD44+ è nettamente più significativa per i γ/δ, rispetto agli α/β e può risultare anche da una diretta stimolazione di TNFα. Eczema Lichenificazione IEL Si legano al collagene, tramite integrine Riconoscono gli antigeni presentati dai macrofagi e dalle cellule epiteliali dell’intestino Aumentano nelle allergie gastrointestinali Derivano dal midollo, ma maturano il TCR nel MALT extratimico Non modificano il numero e la funzione con l’amento dell’età Anti-CD44 Aggravamenti da antigeni polifosforici valutazione dello switch IgG->IgE strepto, staphylo TCR/γδ IEL ATOPIA CD44 H-CAM (hyaluronan cell adhesion molecule) Aggregazione cellula-cellula, cellula-matrice, segnale cellula-matrice, internalizzazione recettore-mediata, degradazione acido jaluronico CD44 Homing Cellular Adhesion Molecule Lega collagene, fibronectina e altre molecole Epitelio, endotelio, cellule stromali ed ematopoietiche Hyaluronan (HA) Osteopontin (OPN) CD44 CD44 ankyrin Cell adhesion ankyrin Migration Anti-CD44 Simile molecolare dei superantigeni, che si legano ai linfociti γ/δ Simile molecolare delle cheratine (psoriasi, eczemi) Soprattutto i sali polifosforici Uso delle potenziate ascendenti 06-018-030LM Terapia di due mesi, con la possibilità di ripetere il ciclo.
