Recettori chimerici e cellule CIK come nuovo strumento

COMUNICATO STAMPA
Sabato 19 marzo 2011, a Torino, presso la prestigiosa sede del Castello del Valentino e alla
presenza del Presidente della Repubblica Italiana, Giorgio Napolitano, si è tenuta la cerimonia di
assegnazione del Premio Sapio per la Ricerca Italiana, che ogni anno promuove e valorizza le
migliori ricerche in settori determinanti per il miglioramento della qualità della vita. Tra i progetti
premiati quello della Dott.ssa Virna Marin del Centro Ricerca “M. Tettamanti”, Clinica Pediatrica,
Università Milano-Bicocca, diretto dal Prof. Andrea Biondi, dal titolo “Recettori chimerici e cellule
CIK come nuovo strumento terapeutico per l’immunoterapia delle leucemie”, condotto sotto la
supervisione del Dott. Ettore Biagi, ricercatore confermato della Clinica Pediatrica, Dipartimento di
Medicina Clinica e Prevenzione, Università Milano-Bicocca.
IL PROGETTO
Lo studio si è focalizzato sullo sviluppo pre-clinico di un innovativo approccio di
immunoterapia adottiva per due tumori pediatrici che, nei pazienti che non rispondono alle terapie
convenzionali, hanno prognosi molto infausta: la leucemia linfoblastica acuta delle cellule B (BLLA) e leucemia mieloblastica acuta (LMA). La strategia messa a punto riguarda la generazione in
vitro di una popolazione di cellule T denominata “CIK” (cellule killer indotte da citochine),
facilmente espandibile e con caratteristiche di minima alloreattività, la cui attività anti-tumorale è
stata potenziata mediante modificazione genica con recettori chimerici. I recettori chimerici sono
molecole artificiali, costituite da una porzione extracellulare deputata al riconoscimento di un
determinato antigene che viene derivata da un anticorpo monoclonale, e da una porzione
intracellulare, generalmente composta dalla catena zeta del CD3, che permette la trasduzione del
segnale e attivazione della risposta citotossica e rilascio di citochine al momento del riconoscimento
antigenico.1 I nostri risultati hanno mostrato come sia possibile indurre efficientemente
l’espressione di recettori chimerici diretti contro l’antigene CD19 e CD33, espressi selettivamente e
rispettivamente dalle cellule di B-LLA e di LMA, sulle cellule CIK. Inoltre, abbiamo dimostrato
come tali molecole siano in grado di indurre nelle cellule CIK, una potente attività litica in vitro
contro le cellule di B-LLA e LMA, e al contempo la secrezione specifica di citochine
immunostimolatorie e l’espansione in vitro delle cellule CIK, caratteristiche importanti per
sostenere ed amplificare la risposta immune anti-leucemica in vivo.2-5
Questi importanti risultati pre-clinici hanno sostenuto lo sviluppo di ulteriori studi,
attualmente in corso, volti a caratterizzare ulteriormente l’efficacia di questi approcci in vivo, in
modelli murini di leucemia umana e a medio-lungo termine anche nei pazienti leucemici,
rappresentando per essi una potenziale e promettente opzione terapeutica.
1.
Biagi E, Marin V, Giordano Attianese G, Dander E, D’Amico G, Biondi A. Chimeric
T-cell receptors: new challenges for targeted immunotherapy of hematological malignancies.
Hematologica, 2007;92:381-388.
2.
Marin V, Dander E, Biagi E, Introna M, Fazio G, Biondi A, D’Amico G.
Characterization of in vitro migratory properties of anti-CD19 cTCR-redirected CIK cells for
their potential use in B-ALL immunotherapy. Exp Hematol 2006;34:1219-1229.
3.
Marin V, Kakuda H, Dander E, Imai C, Campana D, Biondi A, D’Amico G.
Enhancement of the anti-leukemic activity of cytokine induced killer (CIK) cells with an antiCD19 chimeric receptor delivering a 4-1BB-ζ activating signal. Exp Hematol, 2007;35:1388-97.
4.
Marin V, Pizzitola I, Agostoni V, Giordano Attianese GMP, Finney H, Lawson A, Pule
M, Rousseau R, Biondi A, Biagi E. Cytokine induced killer (CIK) cells for cell therapy of acute
myeloid leukemia (AML): improvement of their immune activity by expression of CD33specific chimeric receptors. Haematologica, 2010 Dec;95(12):2144-52.
5.
Pizzitola I, Agostoni V, Finney H, Lawson A, Pule M, Rousseau R, Biondi A, Biagi E,
Marin V. In vitro comparison of three different chimeric receptor-modified effector T-cell
populations for leukemia cell therapy Manoscritto in revisione (Journal of Immunotherapy).
LE COLLABORAZIONI
Il nostro gruppo si è focalizzato su questo progetto grazie ad un finanziamento della
comunità europea (STREP, 6th framework) che ci ha permesso di costituire un’importante rete di
collaborazioni internazionali con ricercatori e medici provvisti di una lunga esperienza nel campo
dell'oncologia ed ematologia pediatrica, immunologia, terapia cellulare e genica, il tutto
accompagnato dalla realizzazione di un progetto, “CHILDHOPE” (www.childhope.eu), che ha
avuto proprio l’obiettivo di sviluppare terapie innovative per i bambini affetti da leucemia che non
guariscono con le cure convenzionali. Tra i ricercatori coinvolti:
Dott.ssa Giovanna D’Amico, biologa ricercatrice presso il Centro Ricerca
“M.Tettamanti”, esperta in immunologia di base ed applicata. Autrice di importanti pubblicazioni
scientifiche sui maggiori giornali internazionali (Blood, Nature Immunology, Leukemia).
- Dott. Persis Amrolia, medico ricercatore presso l’ospedale Great Hormond Street Hospital
di Londra, UK e presso l’unità di Immunologia Molecolare dell’University College London (UCL),
è specializzato nel trapianto di midollo osseo. Autore di importanti pubblicazioni scientifiche sui
maggiori giornali internazionali (Lancet, Blood, British Journal of Haematology, Bone Marrow
Transplantation).
- Dott. Claudia Rossig, pediatra e ricercatrice presso l’University Hospital di Muenster in
Germania. Autrice di importanti pubblicazioni scientifiche sui maggiori giornali internazionali
(Nature Medicine, Leukemia, Cancer Research).
- Prof. Dominique Bonnet, ricercatrice al Cancer Research UK di Londra. Autrice di
importanti pubblicazioni scientifiche sui maggiori giornali internazionali (Nature Medicine, Blood,
Stem cells, PNAS, JCO).
- Dott. Martin Pule, medico ricercatore presso l’UCL di Londra, specializzato nel clonaggio
e ingegnerizzazione di proteine. Autore di importanti pubblicazioni scientifiche sui maggiori
giornali internazionali (Nature Medicine, Blood, Leukemia, Clinical Cancer Research, Molecular
Therapy).
FINANZIAMENTI
STREP 2006 (6th framework; LSHC-CT-2006-037381): “Chimaeric T cells for the treatment
of paediatric cancers (Childhope).” www.childhope.eu; AIRC 2007 (4069): “The use of chimeric Tcell receptors (ChTCRs) for the therapy of haematological high-risk diseases”; AIRC 2007 (4636):
“Childhood ALL: from clinical studies to research questions to understand molecular history and
pathogenesis”; “Progetto Integrato Oncologia 2006”, Ministero della Salute – Direzione Generale
della Ricerca Scientifica e Tecnologica; AIRC Molecular clinical oncology 5 per mille, "Innate
immunity in cancer. Molecular targeting and cellular therapy", 9962; Fondazione “Matilde
Tettamanti”, “Comitato Stefano Verri” e “Comitato Maria Letizia Verga”.