Infiammazione

L’Infiammazione
Corso di Laurea in Chimica
e Tecnologia Farmaceutiche
Marco Cei/Alberto Genovesi Ebert
Spedali Riuniti, Livorno
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Infiammazione: una lunga storia
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Infiammazione: Segni cardinali
Infiammazione
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Infiammazione
•Rubor
•Tumor
•Calor
•Dolor
•Functio laesa
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Infiammazione
Sequenza di eventi biologici specifici che si verificano
in risposta ad uno stimolo lesivo non specifico che
convoglia cellule e molecole di difesa dal circolo alla
sede del danno.
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Infiammazione: Cause
•-
agenti fisici ( ad es. radiazioni, traumi, calore,
etc)
•-
agenti chimici (ad es. acidi, basi, composti tossici)
•-
agenti biologici (ad es. batteri, virus, parassiti)
• Praticamente
tutte le cause di malattia/danno
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Infiammazione
• La
risposta infiammatoria è strettamente connessa al
processo riparativo
• Diluisce,
• Innesca
confina e distrugge l'agente lesivo
gli eventi che producono la guarigione e la
sostituzione del tessuto danneggiato
Azione protettiva volta all’eliminazione del danno
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Infiammazione
• L’agente
dannoso è riconosciuto
dalle cellule e dalle molecole dell’
ospite
•I
GB e le proteine sono
richiamate dal circolo
•I
GB e le proteine sono attivate
e distruggono ed eliminano l’
agente lesivo
• La
reazione è controllata
• Il
tessuto danneggiato viene
riparato
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Fasi dell’infiammazione acuta
1) Alterazione del calibro dei vasi con
aumento del flusso ematico
2) Aumento della permeabilità capillare
3) Migrazione, attivazione leucocitaria e
fagocitosi
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Fasi dell’infiammazione acuta
1) Alterazione del calibro dei vasi con
aumento del flusso ematico
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Equilibrio dei fluidi tra il comparto
intravascolare ed extravascolare
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Equilibrio dei fluidi tra il comparto
intravascolare ed extravascolare
•Legge di Starling: il flusso attraverso la parete
capillare dipende da:
– 1) Pressione idrostatica
– 2) Pressione osmotica
– 3) Permeabilità capillare
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Fasi dell’infiammazione acuta
1) Alterazione del calibro dei vasi con
aumento del flusso ematico
P Oncoti. tissutale 8 mmHg
P. Idrost 32 mmHg
P. Oncoti.28 mmHg
∆P + 12
P. Idrost 12 mmHg
P. Oncoti.28 mmHg
∆P - 8
P. Oncoti. tissutale 8mmHg
P. Idrost 50 mmHg
P. Oncoti.28 mmHg
∆P + 20
P. Idrost 30mmHg
P. Oncoti. 28 mmHg
∆P + 10
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Fasi dell’infiammazione acuta
2) Aumento della permeabilità capillare
– Accumulo di liquido ricco di proteine nel comparto
extravascolare
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Trasudato vs Essudato
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Fasi dell’infiammazione acuta
1) Alterazione del calibro dei vasi con
aumento del flusso ematico
P Oncot. tissutale 8 mmHg
P. Idrost 32 mmHg
P. Oncoti.28 mmHg
∆P + 12
P. Idrost 12 mmHg
P. Oncoti.28 mmHg
∆P - 8
P. Oncoti. tissutale 20 mmHg
P. Idrost 50 mmHg
P. Oncoti.28 mmHg
∆P + 25
P. Idrost 30mmHg
P. Oncoti. 28 mmHg
∆P + 22
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Fasi dell’infiammazione acuta
1) Alterazione del calibro dei vasi con
aumento del flusso ematico
Iperemia attiva: Vasodilatazione arteriolare:
rilasciamento fibrocellule muscolari lisce
Iperemia passiva o Fase della stasi: compressione delle
venule da parte dell’essudato
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20
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(Vascular endothelial growth factor A)
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Significato dell’Essudato
La presenza di fluido e di sali può diluire o tamponare
tossine prodotte localmente nell’area del danno
tissutale, diffondere nell’area glucosio ed ossigeno,
diffondere i mediatori del processo infiammatorio.
La fibrina forma una rete in grado di delimitare i
microrganismi impedendone la diffusione.
Le immunoglobuline ed alcuni componenti del
complemento attivato determinano l’opsonizzazione
dei microrganismi.
L’essudato viene riassorbito dai vasi linfatici agevolando
il trasporto degli antigeni ai linfonodi (risposta
immunitaria specifica).
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Infiammazione: Effetti Locali
•Rubor
•Tumor
•Calor
•Dolor
•Functio laesa
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Versamenti Nelle Cavità Sierose
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Versamenti Nelle Cavità Sierose
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Versamenti Nelle Cavità Sierose
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Componenti dell’Infiammazione
Acuta
EVENTI VASCOLARI
➢ 1) Vasodilatazione
➢ 2) Aumento della
permebilita’ vascolare
EVENTI CELLULARI
➢
3) Migrazione ed attivazione
Leucocitaria
(neutrofili, monociti, linfociti)
– Marginazione, “rolling” e
adesione all’endotelio
– Attraversamento di endotelio
e parete capillare (diapedesi)
– Migrazione nella sede di
infiammazione (chemiotassi)
– Fagocitosi
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Chemiotassi
•Definizione: movimento dei leucociti verso il sito
del danno
• Attraenti Chimici, esogeni: prodotti batterici proteine,
lipidi)
• Attraenti Chimici, endogeni:
– Componenti del sist. del Complemento
(LTB4)
– Citochine , spec. chemokines like IL-8
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Granulocita in fase di
movimento chemiotattico
Pseudopodi di proteine
contrattili
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Fagocitosi da parte di Neutrofili
e Macrofagi: 3 steps
•Riconoscimento
•Ingestione
•Uccisione
ed adesione
e formazione dei vacuoli fago-lisosomi
e degradazione
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Fagocitosi
•
O2 dependenti
– NADPH ossidasi>
ioni superossido
>perossido di
idrogeno
– Mieloperossidasi>
HOCl.
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Fasi dell’infiammazione acuta
–
–
Marginazione, “rolling” e adesione all’endotelio
Attraversamento di endotelio e parete capillare (Diapedesi)
Migrazione nella sede di infiammazione (Chemiotassi)
Fagocitosi
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Fasi dell’infiammazione acuta
1) Alterazione del calibro dei vasi con
aumento del flusso ematico
2) Aumento della permeabilità capillare
– Accumulo di liquido ricco di proteine nel comparto
extravascolare
3) Migrazione leucocitaria (neutrofili,
monociti, linfociti)
–
–
–
–
–
Adesione
Attraversamento della parete del capillare
Migrazione nella sede di infiammazione (chemiotassi)
Fagocitosi
Attivazione leucocitaria
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Time-related cellular response to MI
Early
response
(12-48 hrs.)
Later
response:
(48 hrs-2
weeks)
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Le Proteine Plasmatiche
•Sistema
del Complemento
•Sistema
delle Chinine
•Sistema
della Coagulazione
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Le Proteine Plasmatiche
1) Complemento
•
Permeabilità, chemiotassi, opsonizzazione
LPS
endotossine
IgG o IgM
Carboidrati
presenti sui microbi
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Le Proteine Plasmatiche
1) Complemento
•
Permeabilità, chemiotassi, opsonizzazione
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Le Proteine Plasmatiche
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Le Proteine Plasmatiche
3) La cascata della coagulazione
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Le Proteine Plasmatiche
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Mediatori chimici dell’infiammazione
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Mediatori chimici dell’infiammazione
Amine vasoattive (mast cells, basofili)
– Istamina, serotonina
➢ Vasodilatazione, permeabilità
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FARMACI ANTIISTAMINICI
FARMACI BLOCCANTI IL RECETTORE H1 (VARIE CLASSI)
FARMACI BLOCCANTI IL RECETTORE H2 (CIMETIDINA, RANITIDINA, ECC.)
FARMACI BLOCCANTI IL RECETTORE H3 (TIOPERAMIDE)
FARMACI BLOCCANTI IL RECETTORE H4 (?)
FARMACI BLOCCANTI IL RECETTORE H1: CLASSIFICAZIONE
PRIMA GENERAZIONE
SECONDA GENERAZIONE
TERZA GENERAZIONE
ALCHILAMINE
CLORFENIRAMINA
TERFENADINA (RITIRATO)
DESLORATADINA
ASTEMIZOLO (RITIRATO)
CETIRIZINA
EBASTINA
LEVOCETIRIZINA
ETANOLAMINE
DIFENIDRAMINA
ETILENDIAMINE
TRIPELENNAMINA
FEXOFENADINA
LORATADINA
FENOTIAZINE
PROMETAZINA
PIPERAZINE
IDROSSIZINA
CICLIZINA
MECLIZINA
PIPERIDINE
CIPROEPTADINA
Mediatori chimici dell’infiammazione
Metaboliti dell’acido arachidonico
• Prostaglandine e trombossano (cicloossigenasi)
• Leucotrieni (lipossigenasi)
• Vasodilatazione, permeabilità, chemiotassi, dolore
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Vie Metaboliche
Principali di Produzione
dei Mediatori
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Vie Metaboliche
Principali di Produzione
dei Mediatori
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Glucocorticoidi
-Inibiscono la Fosfolipasi a2.
- Inibiscono la sintesi di PG, LT, IL‑1, TNF
-Inibiscono il riconoscimento antigenico dei
macrofagi
-Stabilizzano le membrane lisosomiali
- Inibiscono la fagocitosi
-Inibiscono l’accumulo di neutrofili e
monociti nella sede di infiammazione
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Meccanismi di Azione dei
NSAID (FANS)
•Inibiscono COX necessaria per la conversione dell’
Ac. Arachidonico a endoperossidi intermedi (PGG2 &
PGH2).
•Inibiscono la sintesi di PG e Trombossano
•NB PG e Tx: ruolo cruciale in Infiammazione,
Dolore, Febbre, Iperaggregabilità PLT
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ANTAGONISTI RECETTORIALI
DEI LEUCOTRIENI
• ICI 204,219 (Zafirlukast)
antagonista competitivo dei leucotrieni
sulfidopeptidici
• MK571 e serie correlata
famiglia di antagonisti competitivi dei leucotrieni
sulfidopeptidici
• SKF104353 (Pobilukast)
antagonisti competitivi dei leucotrieni
sulfidopeptidici
• ONO1078 (Pranlukast)
• RG15525
Mediatori sintetizzati de novo
NO
Potente vasodilatatore arteriolare
Contribuisce all’uccisione dei
microbi fagocitati
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Effetti Sistemici dell’
Infiammazione
•Febbre
– ‘Pirogeno Endogeno’: IL1, TNFα,
prostaglandine
•Leucocitosi
– IL1 e TNFα > aumentano la produzione di
GB dal midollo
– Macrofagi , T linfopociti > fattori
stimolanti
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Cronologia e Genesi della Febbre
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Effetti Sistemici dell’
Infiammazione
•Fase
acuta
– Riduzione dell’appetito, sopore, e
modificazione della concentrazione palsmatica
delle:
•Proteine
–
–
–
–
–
–
della Infiammazione Acuta:
C-reactive protein (CRP)
α1 antitrypsin
Aptoglobina
Fibrinogeno
Serum amyloid A protein
VES
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Proteine della Fase Acuta: tempistica
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V.E.S.
(Velocità di Eritro-Sedimentazione)
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Conseguenze Sistemiche dell’
Infiammazione
– Diffusione di microorganismi e/o tossine
– Produzione di Citochine
–SEPSI SHOCK
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62
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Risoluzione dell’Infiammazione Acuta
– Essudato drenato dai linfatici
– Fibrina degradata dalla plasmina e altre
proteasi
– Scomparsa dei Neutrofili
– Rigenerazione del tessuto (se possibile).
– Se l’archiettura tissutale è danneggiata la
risoluzione completa d’organo non è possibile
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Evoluzione dell’infiammazione
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Infiammazione Cronica
Infiammazione di durata prolungata in
cui procedono contemporaneamente
infiammazione attiva, distruzione dei
tessuti e tentativi di riparazione
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Infiammazione Cronica
Cause:
1) Irritazione prolungata chimica o fisica prodotta da
particelle di materiale inerte → reazione da corpo
estraneo.
2) Infezione da microrganismi (parassiti endocellulari;
bassa tossicità): TBC, lebbra, sifilide, brucellosi.
3) Reazioni
autoimmunitarie
(artrite
tiroidite cronica; epatite cronica).
reumatoide;
4) Casi ad eziologia sconosciuta (es. sarcoidosi).
Caratteristica
comune
STIMOLO LESIVO
→
PERSISTENZA
DELLO
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Infiammazione Cronica: Caratteristiche Generali
1) Persistenza dello stimolo irritante
2) Presenza contemporanea di processi di infiammazione,
demolizione e guarigione
3) Importanza predominante della componente cellulare
rispetto a quella vascolare → istoflogosi
Non specificita’ → agenti molto diversi possono
provocare tipi di infiammazione molto simili
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Infiammazione Acuta e Cronica
a) Infiammazione acuta
b) Infiammazione cronica
STIMOLO
LESIVO
PERSISTENTE
LESIONE
ACUTA
INFIAMMAZION
E
INFIAMMAZION
E
+
DEMOLIZIONE
DEMOLIZIONE
+
RISOLUZIO
NE
RIGENERAZIO
NE
RIPARAZIO
NE
RIGENERAZION
E
E
RIPARAZIONE
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Cellule dell’Infiammazione Cronica
MACROFAGI → derivano dai monociti ematici. Nel focolaio infiammatorio vengono
attivatI dalle linfochine, proliferano, diventano più grandi e la loro attività
fagocitaria diventa più efficace.
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CELLULE IMMUNOCOMPETENTI → LINFOCITI
- Linfociti T → secrezione linfochine: amplificano
la risposta infiammatoria
- Linfociti B → trasformazione in plasmacellule:
produzione di anticorpi
fibroblasti
CELLULE DEL CONNETTIVO
cellule endoteliali
Abbondante produzione di collageno
Formazione di tessuto connettivo fibroso
Sviluppo di cicatrici permanenti
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