La sterilità di coppia La sterilità femminile Stefano Venturoli Clinica Ginecologica e Fisiopatologia della Riproduzione Umana Università di Bologna Alma Mater Studiorum Definizione - Epidemiologia INFERTILITA’ Incapacità di portare a termine una gravidanza sino alla nascita di un individuo STERILITA’ Mancanza di concepimento dopo 12-18 mesi di rapporti regolari e non protetti (10-15%) Fattori che influenzano la fertilità CONSIDERA !! Mediamente il primo parto, nella donna italiana avviene al 32°anno di età : la ricerca della gravidanza è quindi spostata avanti nel tempo per motivi sociali ETA’ DELLA DONNA: Dopo i 35 aa le probabilità di concepire diventano inversamente proporzionali all’età. L’incidenza della sterilità tende ad aumentare con l’età femminile. 25-29 aa: 5.6% 30-34 aa: 11.7% 35-39 aa: 13.7% 40-44 aa: 14.7% dopo i 35 anni la fertilità della coppia è gia diminuita del 50% Fattori che influenzano la fertilità FREQUENZA DEI RAPPORTI SESSUALI: Direttamente correlata alle possibilità di una gravidanza. La frequenza coitale ottimale nella coppia è in relazione all’insieme dei parametri della fertilità TEMPO RICERCA FIGLI: Entro un anno di rapporti sessuali frequenti e non protetti, l’86% delle coppie ottiene una gravidanza. Le possibilità di un concepimento si riducono in modo proporzionale con il trascorrere del tempo Sterilità femminile: fattori di rischio • Età > 35 anni * • Anamnesi familiare di POF * • Agenti iatrogeni (pregressa chirurgia pelvica, chemioterapia) * ( * qualità e numero oociti) •Obesità (BMI>30 kg/m2) e magrezza # (# anovulatorietà) • Endometriosi ° •PID (Pelvic Infiammatory Disease) ° •Utilizzo di IUD ° (° danni all’apparato riproduttivo) Fisiologia della Riproduzione Da cosa è definita la salute riproduttiva e come si compie? Cioè, attraverso quali tappe essa si realizza ? - la capacità di far maturare mensilmente, un ovulo sano e fecondabile - la capacità di produrre liquido seminale fertile - la capacità della vagina, della cervice e della cavità uterina di veicolare il liquido seminale “capacitato” e fertile - la competenza delle salpingi nel captare l’ovulo, nel veicolare gli spermatozoi, nel consentire la fecondazione, lo sviluppo embrionale e nel trasportare in modo retrogrado l’embrione fino alla cavità uterina; - la capacità dell’utero di sostenere l’impianto embrionale e portare a termine la gravidanza. - la capacità dell’embrione di svilupparsi fino a termine di gravidanza Sterilità femminile: Cause Fattore Cervicale (5-10%) • Anatomiche: conizzazione, sinechie cervicali • Funzionali: alterazioni del muco cervicale • Infiammatorie: endocerviciti Fattore Uterino (5-10%) • Sinechie intrauterine, Sd di Asherman • Malformazioni uterine o anomalie acquisite • Patologie endocavitarie (miomi, polipi, endometriti) Sterilità femminile: Cause Fattore Tubarico (35%) • Alterazioni funzionali • Alterazioni anatomiche congenite (agenesia/atresia) • Obliterazioni parziali e totali del lume, alterazioni della parete e • Danni fimbriali da cause * flogistiche, * endometriosiche, * chirurgiche e * post-chirurgiche descrizione dell’ovulazione e della captazione ovocitaria in-vivo … Le fimbrie di entrambe le tube appaiono distese nella fossetta ovarica e posizionate al di sotto del polo posteriore delle ovaia. Dal lato dell’ovulazione le fimbrie sono rigide e turgide e mostrano una pulsatilità sincrona con quella cardiaca. Le estremità si proiettano sul punto di rottura del follicolo mentre la matrice del cumulo ooforo viene rilasciata lentamente dall’ovaio… (Grodts S. 1998) Importanza della relazione tra ovaio e fimbrie Sterilità femminile: Patologia tubarica Sterilità femminile: Patologia tubarica Sterilità femminile: Patologia uterina Sterilità femminile: Endometriosi Sterilità femminile: Cause Fattore Pelvico (15-25%) (anche extragenitale) - Aderenze e lesioni endometriosiche - Aderenze e lesioni flogistiche (TBC, Clamidia) - Alterazioni della anatomia topografica addominale Fattori Idiopatici (20-35%) - Tutte quelle condizioni per le quali la * diagnosi di certezza non può ancora essere posta, per * oggettiva carenza di mezzi diagnostici (su ovaia-spermatozoi, funzionalità ), per * con-causalità più o meno manifesta o documentabile, maschile e femminile, o per * fattori di cui si ipotizza la potenzialità ma di cui non esiste certezza documentale , quali le cause immunologiche, o la così detta “incompatibilità di coppia” . Sterilità femminile: Cause Fattore Endocrino (30-40%) • Mancanza di ovulazione o rarità ovulatoria (da cause interne all’asse riproduttivo:ipotalamiche, ipofisarie, ovariche) • Alterata funzione del corpo luteo • Secrezione ormonale patologica (iperprolattinemia, eccesso di androgeni extra ovarici, anomalie tiroidee e surrenaliche) Sterilità maschile: fattori di rischio • Criptorchidismo • Varicocele • Traumi testicolari • Infezioni del tratto riproduttivo (epididimiti, prostatiti) • Cause iatrogene (pregressa chirurgia pelvica, chemioterapia) • Malattie sistemiche ed endocrine • Torsione del funicolo spermatico • Esposizione a fattori ambientali e occupazionali (fumo, alcol, droghe) Sterilità maschile: Cause Sterilità Secretoria (30-40%) (assenza o danno al tessuto produttore degli spermatozoi nel testicolo) • Congenita (su base endocrina e talora su base cromosomica) • Acquisita varicocele, criptorchidismo, orchite parotitica, alcool, droghe, ipogonadismo ipogonadotropo, uso di Ciclofosfamide (antineoplastico/immunosoppressore), Sulfasalazina, (utilizzata nel trattamento di malattie infiammatorie dell'intestino) Ketoconazolo (un antimicotico), Spironolattone (un diuretico e antiandrogeno) Sterilità maschile: Cause Sterilità Escretoria (10-15%) (assenza della possibilità eiaculatoria) • Congenita (agenesia del deferente o dell’epididimo, obliterazione dotti eiaculatori, alterazione rete testis) • Acquisite (traumi, infezioni, interventi chirurgici) DIAGNOSI DELLA STERILITA’ Sterilità Femminile Sterilità Maschile Sterilità di Coppia Diagnosi - DONNA Valutazione Ovulazione • Anamnesi + Esame obbiettivo + Ecografia pelvica TV • Monitoraggio temperatura basale o indicatori periodo fertile • Dosaggi ormonali (FSH, LH, E, P, T, PRL) Valutazione degli stati di flogosi genitale • Esame colturale del secreto vaginale (batteri e miceti, Chlamydia, Micoplasma, Ureaplasma, Gardnerella, Trichomonas, Herpes vaginalis) Valutazione Pervietà tubarica e Morfologia uterina • Sonoisterosalpingografia (o similari di 1° livello) • Laparoscopia e isteroscopia diagnostica Esami Genetici • Mappa cromosomica Esami diagnostici strumentali a nostra disposizione • Isterosalpingografia (HSG) • Ecografia TA/TV/2D/2D • Sonoisterografia (SIS) • Sono-istero-salpingografia (HyCoSy) • Isteroscopia e Laparoscopia • (Fertiloscopia, Salpingoscopia, Falloppioscopia ) Quali caratteristiche dovrebbe possedere l’esame diagnostico ideale? • ACCURATEZZA Sensibilità Specificità •RAPIDITÀ • RIDOTTA INVASIVITÀ •COST- EFFECTIVENESS • INFORMAZIONI UTILI SUL TIPO DI TRATTAMENTO, nel contesto clinico (durata della infertilità, età della donna ….) Sensibilità La sensibilità è la capacità di identificare correttamente gli individui ammalati. In termini di probabilità, la sensibilità è la probabilità che un individuo ammalato risulti positivo al test si può anche dire che essa è la proporzione degli individui ammalati che risultano positivi al test. Specificità La specificità è la capacità di identificare correttamente gli individui sani In termini di probabilità, la specificità è la probabilità che un individuo sano risulti negativo al test si può anche dire che essa è la proporzione degli individui sani che risultano negativi al test Isterosalpingografia (HSG) Tecnica radiografica con uso di m.d.c. Consente di valutare : • CAVITA’ UTERINA • PERVIETA’ TUBARICA [Kupesic,Ultras Obstet Gynecol, 2001] HSG:quadri patologici visualizzabili •anomalie uterine congenite o acquisite - polipi endometriali - miomi sottomucosi - sinechie • quadri ostruttivi tubarici - salpingite istmica nodosa - fimosi fimbriale • sindromi aderenziali che ostacolano il deflusso del mdc in addome [ Kupesic 2001, ASRM 2006] Ultrasonografia patologia uterina L’ecografia trans-vaginale si è dimostrata una valida alternativa alla HSG nella diagnosi delle malformazioni uterine [ Braun et al 2005, Perquin et al 2007] Nonostante la patologia tubarica sia la principale causa di sterilità, alterazioni a carico della conformazione e della superficie endocavitaria uterina rivestono una importanza clinica non trascurabile [Homer et al 2000] Sonoisterografia (S.I.S.):tecnica 1. esecuzione di ecografia TV per valutare assetto uterino 2. introduzione di un piccolo catetere endocervicale 3. iniezione di soluzione salina sterile Mioma sottomucoso Sinechie Sonoisterografia (S.I.S.) Per ottenere una ottima visualizzazione dell’endometrio e del miometrio è necessario distendere la cavità uterina mediante l’introduzione di un m.d.c. anecogeno [ Kupesic 2001] Sonoisterosalpingografia (HyCoSy) La pervietà tubarica viene accertata mediante introduzione di un m.d.c. ecografico positivo • piccole immagini puntiformi ecogene in movimento nella soluzione fisiologica introdotta • le bolle d’aria si dispongono in fila nel lume tubarico • al passaggio in addome visualizzazione di una sottile striscia iperecogena ai lati dell’utero Ecografia 3- D e patologia uterina contemporanea analisi dei tre piani ortogonali e della superficie uterina valutazione di: • CAVITA’ UTERINA • FONDO UTERO • SPESSORE PARIETALE (Kupesic & Plavsic 2007) Diagnosi - DONNA Laparoscopia diagnostica Utero setto Utero bicorne Utero regolare Diagnosi - DONNA Laparoscopia diagnostica Cisti endometriosica Cisti dermoide Ovaia regolari LAPAROSCOPIA PERMETTE LA VALUTAZIONE DI 1. Pervietà/Impervietà tubarica 2. Presenza di aderenze, la natura e la loro esatta posizione 3. Morfologia fimbriale e tubarica 4. Superficie peritoneale e presenza di endometriosi Quale capacità prognostica per la fertilità? PERVIETA’ TUBARICA Capacità prognostica La pervietà tubarica è necessaria ma non sufficiente a garantire la fertilità (Mol et al., 1999; Papaioannou et al., 2007) ADERENZE PERITUBARICHE Significato prognostico Prognosis is described in terms of adjusted Fecundity Rate Ratios (FRR) FRR (adjustet Fecundity Rate Ratio): Aderenze moderate: 0,72 Aderenze severe: 1,2 Assenza di significato prognostico (Mol et al., 1999; Papaioannou et al., 2007) •Caratteristiche delle fimbrie Fimbrie corte ma libere Fimbrie libere Fimbrie conglutinate Diagnosi - UOMO Valutazione Funzionalità Spermatica • Anamnesi + esame obbiettivo • Spermiogramma, spermiocoltura • Dosaggi ormonali • Eco Doppler testicolare Esami Genetici • Mappa cromosomica Diagnosi - UOMO Esame del liquido seminale (Who 2001) • Volume seminale • pH • Concentrazione spermatozoi • Motilità (%) • Morfologia (%) • Leucociti > 2 ml > 7.2 > 20x106/ml > 50% con motilità progressiva /o > 25% con motilità rapidamente progressiva > 15-30% < 1x106/ml Non si può prescindere da un preciso e codificato comportamento clinico, quando si affronta la sterilità Algoritmo diagnostico /terapeutico - DONNA Algoritmo diagnostico /terapeutico - UOMO Terapia della Sterilita’ DEFINIZIONE Procedimenti che comportano la rimozione della causa di sterilità, agendo direttamente sul soggetto (maschiofemmina) affetto da patologia, mediante un atto terapeutico Cause Principali - Flogosi del tratto genitale, maschile (M) e femminile (F) - Anomalie anatomiche congenite o acquisite M. e F. - Anovulatorietà - Oligoastenoteratospermia flogistica, meccanica e/o endocrina Procreazione Medicalmente Assistita DEFINIZIONE Procedimenti che comportano il “diretto trattamento“ di oociti umani, spermatozoi o embrioni, nell’ambito di un progetto finalizzato a realizzare una gravidanza Identificabili come procedimenti: a) di I° e II livello, oppure b) intracorporei o extracorporei LEGGE 40/2004 PMA - IMPLICAZIONI (Emendamenti) 1. E’ vietata la produzione, la sperimentazione e il congelamento di embrioni umani a fini di ricerca 2. E’ consentito l’accesso alla procreazione medicalmente assistita solo per coppie sterili 3. E’ consentita la fecondazione di un numero massimo di tre ovuli alla volta 4. Non è permessa l’analisi pre impianto 5. E’ vietata la fecondazione eterologa, cioè la possibilità di ricorrere alla donazione di gameti esterni alla coppia Procreazione medicalmente assistita I LIVELLO • Inseminazione intrauterina su ciclo naturale • Inseminazione intrauterina previa induzione multipla dell’ovulazione (IUI) II LIVELLO • Fecondazione in vitro e trasferimento dell’embrione (FIVET) • Iniezione intracitoplasmatica dello spermatozoo (ICSI) e trasferimento dell’embrione • Prelievo testicolare di gameti (prelievo percutaneo o biopsia testicolare) • Trasferimento intratubarico di gameti maschili e femminili (GIFT), zigoti (ZIFT), o embrioni (TET) per via transaddominale Procreazione medicalmente assistita INTRACORPOREA • Inseminazione intrauterina su ciclo naturale • Inseminazione intrauterina previa induzione multipla dell’ovulazione (IUI) •Trasferimento intratubarico di gameti maschili e femminili (GIFT), EXTRACORPOREA • Fecondazione in vitro e trasferimento dell’embrione (FIVET) • Iniezione intracitoplasmatica dello spermatozoo (ICSI) • Trasferimento intratubarico (GIFT) di , zigoti (ZIFT), o embrioni (TET) per via transaddominale Procreazione medicalmente assistita Tecniche per il prelievo in caso di azoospermia • Aspirazione percutanea di spermatozoi per via testicolare (TESA) • Estrazione di spermatozoi per via testicolare (TESE) • Aspirazione microchirurgica di spermatozoi dall’epididimo (MESA) • Aspirazione percutanea di spermatozoi dall’epididimo (PESA) Procreazione medicalmente assistita I LIVELLO - INDICAZIONI • Sterilità inspiegata • Infertilità maschile di grado lieve moderato • Endometriosi I-II stadio e casi selezionati di III-IV stadio, in particolare dopo intervento chirurgico • Ripetuti insuccessi di induzione della gravidanza con stimolazione dell’ovulazione e rapporti mirati • Patologie sessuali e coitali • Fattore cervicale Procreazione medicalmente assistita II LIVELLO (FIVET) - INDICAZIONI • Patologia tubarica acquisita o congenita • Infertilità maschile di grado moderato quando i trattamenti di I livello non hanno dato risultati • Endometriosi III-IV stadio • Infertilità inspiegata se il trattamento precedente non ha dato risultati • Seme crioconservato in relazione alla qualità seminale successiva alla scongelamento • Fallimento dell’iter terapeutico a basa tecnologia Procreazione medicalmente assistita II LIVELLO (ICSI) - INDICAZIONI • Infertilità maschile di grado severo • Azoospermia ostruttiva e secretiva (spermatozoi testicolari o epididimari) • Mancata o ridotta fertilizzazione in precedenti cicli di fertilizzazione in vitro • Ovociti scongelati • Ridotto numero di ovociti • Seme crioconservato in relazione alla qualità seminale successiva alla scongelamento FASI OPERATIVE DELLE TECNICHE DI PMA Fasi Comuni • induzione della ovulazione controllata o della superovulazione • preparazione del seme Fasi Specifiche • (IUI) introduzione del seme nella cavità uterina • (FIVET/ICSI) prelievo degli ovociti • fecondazione degli ovociti e creazione dell’embrione • transfer embrionale intra cavitario TECNICHE DI PROCREAZIONE MEDICALMENTE ASSISTITA INDUZIONE DELLA SUPEROVULAZIONE Fase che accomuna tutte la tecniche di fecondazione assistita. L’obiettivo della superovulazione è quello di produrre un numero controllato/elevato di ovociti fertilizzabili, superando farmacologicamente il controllo endogeno della funzione riproduttiva. 1. SOMMINISTRAZIONE DELL’ANALOGO DEL GnRH Dopo 14 giorni ecografia pelvica di controllo desensibilizzazione ipofisaria 2. SOMMINISTRAZIONE DELLE GONADOTROPINE Dal 1 al 7 gg: terapia domiciliare Dall’ 8 giorno di stimolazione: monitoraggio ecografico ed ormonale 3. SOMMINISTRAZIONE DELL’ HCG MONITORAGGIO DELL’INDUZIONE DELLA SUPEROVULAZIONE LIVELLI PLASMATICI DI E2 ASPETTO ECOGRAFICO MONITORAGGIO DELL’INDUZIONE DELLA SUPEROVULAZIONE ASPETTO ECOGRAFICO INSEMINAZIONE INTRAUTERINA COSA COMPORTA 1) INDUZIONE DELLA SUPEROVULAZIONE SOMMINISTRAZIONE DELLE GONADOTROPINE Dal 1 al 5 gg: terapia domiciliare Dall’ 6 giorno di stimolazione: monitoraggio ecografico ed ormonale 2) INDUZIONE DELLA OVULAZIONE SOMMINISTRAZIONE DELL’ HCG 3) DEPOSIZIONE DEL SEME NELL’UTERO 1. Un campione di seme del partner verrà prodotto lo stesso giorno in cui si è programmata l’IUI. 1. Il campione di seme verrà processato in laboratorio allo scopo di capacitare, selezionare e concentrare gli spermatozoi mobili in un piccolo volume di terreno di coltura specifico. 1. Il seme verrà deposto dal ginecologo nell’utero utilizzando un catetere sottile e morbido. FIVET FERTILIZZAZIONE IN VITRO E TRASFERIMENTO DI EMBRIONI IN CAVITA’ UTERINA COSA COMPORTA - il prelievo ecoguidato degli ovociti dalle ovaie della donna - la fertilizzazione in laboratorio con gli spermatozoi del partner e la coltura per lo sviluppo embrionale - il trasferimento nell’utero degli embrioni sviluppati in laboratorio. FOLLICOLI MATURI OVOCITA FERTILIZZATO EMBRIONE A 8 CELLULE I.V.F. ICSI Iniezione intracitoplasmatica dello spermatozoo Come si esegue l’ICSI? 1. Un ovocita maturo viene tenuto da un lato con una particolare micropipetta Un microago dalla punta sottile ed affilata viene utilizzato per fermare lo spermatozoo, indicato dalla freccia nella figura, ed aspirarlo al suo interno. (a destra nella figura) 2. Questo microago viene quindi inserito lentamente all’interno del citoplasma dell’ovocita. (Fig. 2 lo spermatozoo è indicato dalla freccia) 3. Lo spermatozoo viene iniettato e depositato all’interno dell’ovocita (Fig. 3) GIFT Trasferimeto intratubarico dei gameti PREVEDE - IL PRELIEVO ECOGUIDATO DEGLI OVOCITI - IL TRASFERIMENTO DI GAMETI (OVOCITI E SPERMATOZOI) DIRETTAMENTE NELLA TUBA DI FALLOPPIO PER VIA LAPAROSCOPICA NELLA STESSA SEDUTA OPERATORIA. MESA-TESE-PESA Sono tecniche di fecondazione assistita che prevedono il prelievo degli spermatozoi, direttamente : a livello dell’epipidimo - con tecnica microchirurgica (MESA) - tramite agoaspirazione percutanea (PESA) a livello del testicolo - con tecnica microchirurgica (TESE). Gli spermatozoi cosi’ ottenuti vengono poi utilizzati per fertilizzare gli ovociti mediante tecnica ICSI. GRAVIDANZE PER CICLO E TRANSFER 2004-2007 35% 33% 31% 30% 25% 25% 26% 23% 22% 20% 15% 19% 16% 10% 5% 0% 2004 2005 2006 2007 GRAVIDANZE/CICLO 16% 19% 26% 23% GRAVIDANZE/TRANSFER 22% 25% 31% 33% GRAVIDANZE/TRANSFER PER FASCIA DI ETÀ 2005-2007 50% 40% 30% 46% 44% 43% 40% 32% 30% 32% 32% 26% 20% 20% 17% 12% 10% 5% 0% 6% 4% 2005 2006 2007 < 29 Anni 32% 40% 44% 30-34 Anni 30% 43% 46% 35--39 Anni 26% 32% 32% 40-42 Anni 12% 17% 20% >43 Anni 5% 4% 6% ABORTI PER FASCIA DI ETÀ 2007 47% 48% 42% 36% 30% 24% 20% 18% 17% 18% 12% 6% 0% 2007 < 29 Anni 18% 30-34 Anni 20% 35--39 Anni 17% >40 Anni 47% GRAVIDANZE MULTIPLE 2005-2007 92% 90% 85% 79% 75% 60% 45% 30% 15% 0% 18% 7% 1%1% 2% 1% 12% 1% 2% 2005 2006 2007 SINGOLE 92% 79% 85% BIGEMINE 7% 18% 12% TRIGEMINE 1% 2% 1% ECTOPICHE 1% 1% 2%