GH e scompenso cardiaco: un rapporto intricato

SCOMPENSO CARDIACO TRA ORMONI E CLINICA
Hotel Milleluci - AOSTA
5 marzo 2010
GH e scompenso cardiaco:
un rapporto intricato
Diego Ferone
Department of Endocrinological & Medical Sciences
University of Genova
Livelli di GH ed IGF-I: l’influenza dell’età nei
soggetti sani
1
2
DONNE
UOMINI
1500
IGF-I ng/ml
IC - GH ng / ml ± 1 S.D.
1
0
8
6
1000
500
0
4
0
20
40
60
age years
2
0
0
10
20
30
40
50
60
ETA’ (anni)
Z. Zadik, S.A. Chalew, R.J. McCarter, Jr, M. Meistas, and A.A. Kowarski
J Clin Endocrinol Metab 1985, 60: 513-516
70
80
100
GH e sistema cardiovascolare
Scacchi M et al. Increased lipid peroxidation in adult GH-deficient patients: effects of short-term
GH administration. J Endocrinol Invest. 2006.
Abdu TA, et al. Recombinant GH replacement in hypopituitary adults improves endothelial cell
function and reduces calculated absolute and relative coronary risk. Clin Endocrinol (Oxf). 2004
Hána V, et al. Reduced microvascular perfusion and reactivity in adult GH deficient patients is
restored by GH replacement. Eur J Endocrinol. 2002
Evans LM, et al. The effect of GH replacement therapy on endothelial function and oxidative
stress in adult growth hormone deficiency. Eur J Endocrinol. 2000
Evans LM, et al. Endothelial dysfunction in hypopituitary adults with growth hormone deficiency.
Clin Endocrinol (Oxf). 1999.
Pfeifer M, et al. Growth hormone (GH) treatment reverses early atherosclerotic changes in GHdeficient adults. J Clin Endocrinol Metab. 1999
Ter Maaten J, et al. The hypertrophic GH effect on the heart is short-lasting. JCEM 1999
Colao, et al. Improved cardiovascular risk factors and cardiac performance after 12 months of
growth hormone (GH) replacement in young adult patients with GH deficiency. JCEM 2001
Il deficit di GH determina l’aumento della
mortalità cardiovascolare
Bates AS, JCE&M 1996
Rosén
& Bengtsson per
BA, Lancet
1990
La Tmortalità
cause
cardio- e
cerebrovascolare
Bates AS, JCE&M 1996 nei pazienti GHD è
Bülow B, Clin Endocrinol
1997
aumentata
Stewart PM, GH IGF Res 1999
Erfurth EM, Lancet 2001
Tomlinson JW, Lancet 2001
↓IGF-1
GHD
↓NO
Grasso
addominale
dislipoproteinemia
insulino
resistenza
Aterosclerosi
↑ attività simp
↑Markers
infammatori
Terapia
sostitutiva
cortisonica
↓ attività
fibrinolitica
CUORE e
DEFICIT DI GH
Alterazioni strutturali:
massa ventricolare sinistra
parete posteriore del ventricolo sn
spessore del setto interventricolare
GH
Alterazioni funzionali:
frazione d’eiezione del ventricolo sinistro
frazione d’accorciamento del ventricolo sinistro
volume diastolico del ventricolo sinistro
Colao et al. JCEM
2008
L’alterazione della funzione
cardiaca sistolica (LVEF) e di
quella diastolica è
proporzionale alla
severità del deficit di GH.
:ULJKW$'4-0
1DEDUUR-'1&OLQ(QGRFULQRO
%HQJWVVRQ%$$FWD0HG6FDQG
%DWHV$64-0
([WDEH;-(,
5DMDVRRU\D&&OLQ(QGRFULQRO
$ERVFK$-&(0
2UPH60-&(0
6ZHDULQJHQ%-&(0
+ROGDZD\--&(0
$MXN--&(0
GH
La cardiopatia acromegalica
Ipertrofia miocardica
◄Anomalie metaboliche
Disfunzione ◄ipertensione
◄aritmia
diastolica
Disfunzione
contrattilità◄Malattia valvolare
◄Complicanze vascolari
frequenza
sistolica
◄Disfunzione ventilatoria
Sindrome
ipercinetica
scompenso
cardiaco
Of 717 elderly individuals (67% W, 78.4 yrs mean age) 56 (35 W)
developed heart failure;
27% decrease in risk for heart failure for every 1 SD increment in log IGFI;
Individuals with IGF-I level at or > 140 µg/l had half the risk for heart
failure (HR 0.49) of those with IGF-I levels < 140 µg/l
Vasan RS et al. Ann Intern Med 2003; 139: 642-8
Of 633 M & 552 non-E2 W (74 yrs mean age) 224 deaths for CVD and 105
for IHD
RR of IHD mortality was ▲ by 38 % / 1SD (40 µg/l) in IGF-I, and 3.1
times ▲ for those in the lowest quintile of IGFBP-1 compared with those
with higher IGFBP-1 levels;
IGF-I and IGFBP-1 (alone or in combination) were not related to risk of
non-IHD CVD mortality
Laughlin GA, et al. JCEM 2004; 89: 114-20
Anche livelli di IGF-I aumentati sono
predittivi di mortalità
cardiovascolare nei pazienti con più
di 50 anni
4 quartile
1 quartile
La normalizzazione dei livelli
di GH e IGF-I migliora
diversi parametri
cardiologici a breve e lungo
termine
Terapia sostitutiva nell’adulto:
pressione arteriosa diastolica
Caidahl K et al. 1994
colesterolo totale, LDL e colesterolo HDL
Cuneo R et al. 1993 & Edén S et al. 1993
non ha effetto diabetogeno
Fowelin J et al. 1993
Diametri cardiaci e performance cardiaca
Colao A et al. 2001, 2002
Prospective study of coronary flow reserve: impact of 1
years of GH therapy in GHD adult onset
Funzione endoteliale e diastolica:
CFR e E/A
5,0
5
4,5
4,5
P<0.00
1
4
4,0
3,5
3,5
2,5
CFR
CFR
3
2
1,5
3,0
Pazienti GHD
prima della
terapia
2,5
1
2,0
0,5
0
BASALE
1,5
12 MESI
P n.s.
1,0
2,0
P<0.02
2
1,8
1,8
1,6
1,6
E/A
1,4
E/A
Pazienti GHD
dopo 12 mesi di
terapia
1,2
1
Soggetti sani di
controllo
P<0.02
1,4
1,2
0,8
1,0
0,6
0,4
BASALE
12 MESI
,8
,6
P n.s.
10 anni di terapia con GH: effetti
GH-treated
GH-untreated
cardiovascolari
basal
12.3+3
47+3
26+2
250
1,5
200
1,2
Carotid IMT (mm)
LVMi (g/m2)
10 GH-treated for 10 yrs
11 not treated for 10 yrs IGF-I nmol/ l
LBM%
11 controls
FBM%
150
100
50
0
10 yrs
26.9+4
50+2
23+3
basal
12.1+2
50+3
30+3
10 yrs
12.1+2
51+2
26+3
*
0,9
0,6
0,3
0
GH treated
basal
GH untreated
10 years
GH treated
GH untreated
Gybney J, et al. JCE&M 1999
Oltre il 40% dei pazienti con
cardiopatia presentava GHD
La terapia ha migliorato la
capacità all’esercizio fisico, la
funzione del VS e la qualità
della vita
Nel tessuto miocardico sono presenti
recettori per il GH e per l’IGF-I
Il ruolo dell’ossido nitrico: effetti pleiotropici
Boger RH. JEI
GH ossido nitrico
pazienti
controlli
200
30 pazienti adulti GHD
randomizzati per
trattamento con GH
(2U/die) o placebo per 1
anno
180
160
140
120
100
80
L’anno seguente tutti i
pazienti sono stati trattati
con GH
*
*
60
40
20
0
Nitrate
GMP
mmol/mmol cr mmol/mmol cr
Boger RH, et al. JCI 1996; 98:2706-2713
GH ossido nitrico
Boger RH, et al. JCI 1996; 98:2706-2713
GH ossido nitrico
Boger RH, et al. JCI 1996; 98:2706-2713
GH 2mk/Kg
Animali
controllo
GH 1mk/Kg
Animali con cardiopatia
salina
Basso rapporto IGF-I/GH associato ad alti
valori di NT-PROBNP è predittivo di morte in
pazienti con scompenso cardiaco
Conclusioni
La normalizzazione dei livelli di GH e di IGF-I nei pazienti con patologia
endocrina (sia ipo- che ipersecretiva) ha effetti positivi sulla performance
cardiaca e anche sulla qualità della vita.
La terapia sostitutiva con GH va comunque titolata sui livelli di IGF-I ed
adeguata accuratamente all’età, al sesso, ad eventuali co-morbidità, etc.
E’ stato dimostrato un ruolo predittivo dei livelli di GH ed IGF-I sulla
mortalità cardiovascolare in pazienti cardiopatici.
La casistica riguardante i pazienti non primitivamente GHD è eterogenea,
sono scarsi i dati clinici e non vi sono evidenze certe a favore della terapia
con GH.
Non è dimostrato che la terapia con GH sia in grado di antagonizzare i
processi aterosclerotici legati soprattutto all’età, né sono noti gli effetti a
lungo termine.
Le evidenze ottenute dai modelli animali e dallo studio dei pazienti con
GHD/acromegalia dimostrano l’importanza della dose di GH, e la probabile
azione della terapia sui fattori locali coinvolti nell’aterosclerosi e sullo stress
ossidativo.
Grazie per l’attenzione!
Francesco Minuto
Massimo Giusti
Laura Fazzuoli
Valeria Albanese
Marica Arvigo
Federico Bianchi
Daniela Esposito
Elena Nazzari
Claudia Teti
Mara Dolcino
Diego Ferone
Mara Boschetti
Umberto Goglia
Eugenia Resmini
Manuela Albertelli
Federico Gatto
Francesca Cecoli
Alberto Rebora
Lara Vera
Lorenzo Mortara
Department of Endocrinological & Medical Sciences
University of Genova
Department of Internal Medicine, Unit of Cardiovascular Diseases
University of Genova