Diapositiva 1 - Progetto e

 TRASDUZIONE DEL SEGNALE
CELLULARE
RECETTORI
I recettori ormonali sono proteine
(spesso glicoproteine) capaci di riconoscere e
legare l’ormone
L’interazione tra ormone e recettore è
estremamente specifica
L’affinità di un recettore per il corrispondente
ormone è molto elevata (10 –9 - 10-11 M)
L’interazione tra le molecole segnale ed i loro
recettori impone cambiamenti conformazionali ai
recettori che subiscono transizioni allosteriche.
L’interazione molecola segnale-recettore scatena
una cascata di segnali intracellulari.
Segnali intracellulari
Molecola segnale – recettore
Cambiamento allosterico
Attivazione della segnalazione (ad esempio
fosforilazione)
Risposte intracellulari (messaggeri secondari)
1) Modificazione del metabolismo
2) Attivazione della trascrizione genica
Alberts et al., L’ESSENZIALE DI BIOLOGIA MOLECOLARE DELLA CELLULA, Zanichelli editore S.p.A. Copyright © 2005
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Risposta cellulare
• Necessità di:
1- Stimolo
2- Recettori che fanno da sensori di diversi tipi di
stimoli
3- Regolatori della risposta
– Regolano l’espressione di geni diversi a seconda
del tipo cellulare;
– Lo stesso stimolo può avere effetti differenti.
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Ligando
• Molecola segnale
• Si lega non covalentemente al recettore con un alto
grado di specificità
• Il legame ed il rilascio tra recettore e ligando è
relativamente rapido
• I ligandi inducono un cambio conformazionale nella
struttura del recettore
• Il complesso ormone-recettore è un recettore
attivato che può iniziare una risposta cellulare
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Recettori cellulari di superficie
1. Recettori collegati ad enzimi
– Si trovano in tutti gli organismi viventi
– Il dominio extracellulare lega il segnale
– Il segnale rende il dominio intracellulare
funzionalmente catalitico
– Moltissimi sono proteine chinasi
– Segnalazione per fosforilazione
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2. Recettori collegati a proteine G (GPCR)
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–
–
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Comuni negli eucarioti
La proteina contiene 7 segmenti
transmembrana
Il recettore attivato si lega ad una proteina G
Rilascia GDP e lega invece GTP
Segnalazione tramite proteina che lega il
GTP
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3.
Canali ionici regolati da ligando
–
–
–
Cellule vegetali ed animali
Il legame con il ligando causa l’apertura dei
canali ionici ed il flusso degli ioni attraverso
la membrana
Negli animali segnali tra cellule nervose e
muscolari, tra 2 cellule nervose, assunzione
di Ca2+
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Recettori intracellulari
• Moltissimi recettori sono sulla membrana cellulare
ma alcuni sono all’interno della cellula
• Esempio dell’estrogeno:
– Passa attraverso la membrana e si lega al
recettore e va nel nucleo
– Il dimero dei complessi estrogeno-recettore si
lega al DNA per attivare la trascrizione di geni
specifici
• Fattori di trascrizione regolano la trascrizione
di geni specifici
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Proteine segnalatrici intracellulari o
Secondi messaggeri
• I segnali che si legano alla superficie cellulare sono
primi messaggeri
• Molte vie di trasduzione del segnale generano
secondi messaggeri
• Esempi
– cAMP
– Ca2+
– Diacilglicerolo e inositolo trifosfato
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Recettori A proteina G
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Trasduzione del Signale via cAMP
• Adenosina monofosfato ciclica
• Il segnale che si lega a GPCR attiva la proteina G
che lega GTP e si dissocia
• Una delle subunità si lega all’adenilato ciclasi
stimolando la sintesi di cAMP
• Un effetto di cAMP è attivare la protein kinasi A
(PKA)
• Le subunità catalitiche di PKA attivate fosforilano
proteine cellulari specifiche
• Quando le molecole segnale non sono più prodotte
gli effetti di PKA sono revertiti
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• cAMP ha 2 vantaggi:
1. Amplificazione del segnale– il legame di un
segnale ad un singolo recettore può causare
la sintesi di molti cAMP che attivano PKA,
ciascuna PKA può fosforilare molte proteine
2. Velocità – in un esperimento in 20 secondi
dall’aggiunta del segnale è stata prodotta una
quantità notevole di cAMP
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La trasduzione del segnale in cui è
coinvolta l’adenilato ciclasi comprende
diverse tappe di amplificazione del
messaggio ormonale iniziale
L’AMP ciclico agisce da secondo messaggero per molte
molecole regolatrici
Trasduzione del segnale via Ca2+
• Le cellule mantengono un gradiente di Ca2+ molto
ampio
• 2 tipi di pompe per il calcio
• Quando i canali del calcio si aprono, l’entrata del
Ca2+ agisce da secondo messaggero
• Piante - fototropismo, apertura e chiusura degli
stomi, gravitropismo
• Animali - trasmissione nervosa, contrazione
muscolare, secrezione di enzimi digestivi
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Trasduzione del segnale via
diacilglicerolo e inositolo trifosfato
• Secondo modo per una proteina G attivata di
influenzare una via di trasduzione del segnale
• Una subunità può attivare la fosfolipasi C
• Diacilglicerolo e inositolo trifosfato sono prodotti
dai fosfolipidi di membrana
• I canali del Ca2+ nel RE si aprono
• Vari effetti del Ca2+ sul comportamento cellulare
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L’ossido nitrico (NO)
È prodotto nell’endotelio in
seguito a stimolazione di
recettori associati a proteine G
sulle cellule endoteliali diffonde
verso muscolo rilassamento
della muscolatura liscia dei vasi
sanguigni
NO: molecola rilasciata dai neuroni del pene induce vasodilatazione → erezione.
Sildenafil (VIAGRA) : inibitore della fosfodiesterasi di GMP ciclico (cGMP) che
così rimane ad ↑ concentraz. per più tempo.
Una volta fosforilati i recettori richiamano sui domini citoplasmatici varie
proteine (SH2) che innescano la trasduzione intracellulare del segnale
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Ras si attiva legando GTP e regola via segnalazione che controlla
proliferazione e differenziamento cellulare
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Ras innesca a
cascata l’attivazione
di varie kinasi MAP 
fosforilazione di fattori
trascrizionali e
proteine che
modulano
espressione genica
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Le varie vie di segnalazione, iniziate da diversi recettori, possono
convergere e dialogare tra loro
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