I virus sono dei parassiti intracellulari
che,
per potersi riprodurre
devono
1) penetrare nella cellula ospite
2) utilizzare i meccanismi cellulari
per la sintesi del DNA e
per la produzione di nuove particelle virali
Virus
• Parassiti intracellulari
• Consistono di un core (genoma) in un guscio
proteico ed alcuni sono circondati da una
lipoproteina
• Assenza di parete e membrana cellulare
• Non hanno processi metabolici
• La replcazione dipende dal meccanismo della
cellula ospite
Virus
• Steps della replicazione virale
–
–
–
–
–
–
–
1) assorbimento e penetrazione nella cellula
2) uncoating dell’acido nucleico virale
3) sintesi di proteine regolatorie
4) sintesi di DNA e RNA
5) sintesi di proteine strutturali
6) assemblaggio di particelle virali
7) rilascio dalla cellula ospite
1995
2000
AMANTADINA e RIMANTADINA
Farmacocinetica:
assorbimento rapido e completo dal GI
escreto inalterato nelle urine
Meccanismo d’azione: inibizione della fase 1
Indicazioni terapeutiche: profilassi e terapia di infezioni da
virus dell’influenza A
Effetti collaterali:
agitazione psicomotoria
RIBAVIRINA
UN ANTIVIRALE AD AMPIO SPETTRO
Farmacocinetica:
somministrazione per areosol
Meccanismo d’azione: inibizione della polimerasi
Indicazioni terapeutiche: infezioni da virus respiratorio
sinciziale, herpex simplex,
virus dell’influenza A e B,
paramyxovirus, MCV, HIV-1
Effetti collaterali:
anemia e soppressione midollare
Analoghi delle basi
puriniche e pirimidiniche
Esistono 25 virus nella famglia delle
Herpetoviridae
6 infettano l’uomo:
–
–
–
–
–
herpes simplex virus (HSV)
Epstein-Barr virus (EBV)
cytomegalovirus (CMV)
varicella-zoster virus (VZV)
human herpes 6 & 7 (exanthum subitum & roseola
infantum)
– HHV 8 (Kaposi’s sarcoma-associated).
Classificazione
Viruses of Humans
Common Name
Subfamily
Human herpesvirus 1
Herpes simplex type1
alpha
Human herpesvirus 2
Herpes simplex type 2
alpha
Human herpesvirus 3
Varicella-zoster
alpha
Human herpesvirus 4
Epstein-Barr
gamma
Human herpesvirus 5
Cytomegalovirus
beta
Human herpesvirus 6/7
exanthum subitum
roseola infantum
alpha
Human herpesvirus 8
Kaposi’s Sarcoma-assoc.
gamma
Neurovirulenza e latenza di HSVe VZV
Herpes simplex and varicella zoster hanno due uniche proprietá
biologiche che influenzano le malattie umane …la capacitá di
invadere e replicarsi nle SNC e di stabilire delle infezioni latenti.
– Virus rimane dormiente per un lasso di tempo ma puó essere
riattivato perfino in presenza di anticorpi neutralizzanti.
– Molti studi indicano che I gangli sensoriali sono una sorgente del
virus che produce lesioni ricorrenti della pelle
Malattie
Virus
HS V-1
HS V-2
Pathogenesis
Symptoms
Target Group
Primary infection
Pharyngitis
Tonsillitis
Gingivostomatitis
Eczema herpeticum
Keratoconjunctivitis
Children & young adults
Vulvovaginitis
Herpes progenitalis
Neonatal infections
Children & young adults
Primary infection
Atopics
Young adults
Newborns
HS V-1
Recurrent infection
Herpes labialis
Keratoconjunctivitis
Encephalitis
Children & young adults
HS V-2
Recurrent infection
Herpes genitalis
Meningoencephalitis
Children & young adults
Infezioni primarie e ricorrenti da
HSV
Le infezioni primarie di HSV-1 o HSV-2
possono diventare latenti – il virus diventa
dormiente e non vi sono segni clinici.
Comunque uno stimolo appropriato quale la luce
solare, febbre, menstruazioni o stress emotivo puó
riattivare il virus.
HSV - clinica
•
Le lesioni da HSV al di sopra della vita sono di tipo 1
mentre quelle al di sotto della vita sono di tipo 2. Il
contatto orogenitale puó portare HSV in entrambe le
locazioni.
• Infezioni primarie da HSV-1 sono molto comuni
nell’infanzia.Nei bimbi gingivostomatiti, negli
adolescenti tonsilliti o faringiti
• La prevalenza di Herpes genitale é legato alla
promiscuitá sessuale. Le infezioni genitali da HSV-2
sono aumentate e sono seconde solo alla gonorrea
HSV : infezioni primarie
– 1. Gingivostomatiti – Bambini 1-6 anni.
Febbre e dolore alla bocca.
– 2. Vulvovaginiti – coinvolge la mucosa e la
cute, le labbra e la parte bassa della vagina.
Ulcere con febbre e linfoadenopatia. Nell’uomo
herpes dei genitali. (2-7GG POST
CONTATTO)
– 3. Meningoencefaliti – puó generarsi da una
infezione primaria di SNC. 4.
Keratocongiuntiviti – uklcerazioni corneali,
possono essere profonde e portare cecitá.
HSV: Infezioni primarie
– 5.
Eczema herpeticum- complicazione di un
eczema od una dermatite atopica severa..
– 6. lesioni che bruciano- coinvolgimento di
pelle abrasa e lesioni
– 7. Malattia Neonatale- infezione disseminata
viscerale …. Rischio per il feto.
Altre malattie Herpesvirali
1. Varricella: Malattia moderata con formazione
di rash cutanei e bolle. Comincia come infezione
del tratto respiratorio e poi si dissemina
2. Herpes Zoster : Riattivazione di un virsu
della varricella latente.
3. Cytomegalovirus.
4. Epstein-Barr virus (EBV): Agente eziologico
della mononucleosi infettiva.
Malattie da CITOMEGALOVIRUS
In soggetti normali:
– (a) se acquisita per contatto: 1o attacco
asintomatico o mononucleosi con epatite
subclinca.
– (b) Se da trasfusione -- “sindrome posttrasfusione”: febbre e mononucleosi, epatite
granulomatosa.
•
In soggetti con una ridotta immunitá cellulomediata o nei feti:
– Feto – rush petechiali, epatosplenomegalia,
trombocitopenia, anemia, danno SNC, basso peso
alla nascita. In alcuni cais ritardo mentale, parziale
sorditá , problemi oculari..
Fonti di infezioni da CMV
1. Saliva
2. Contatto sessuale
3. Trasfusione
4. Trapianto d’organo ( di solito il rene))
CMV Diagnosi
Diagnosi clinica difficile…colture virali (24 settimane), sierologia per
immunofluorescenza indiretta, citologia
sulle urine concentrate
EPSTEIN-BARR VIRUS
1. EBV è un herpesvirus evidenziato per la prima
volta al microscopio ekettronico in cellule
neoplastiche del linfoma di Burkitt nel 1964.
2. Anticorpi a EBV sono presenti nel siero di quasi
tutti I pazienti con BL o carcinoma
nasofaringeo.
3. EBV provoca una mononuclesoi infettiva in
Nord America e BL in Africa ed altre parti del
mondo.
Procedure Diagnostiche per Herpesviruses
1. Colture cellulari: Cell tondeggianti > fusione >
formazione di cellule giganti (HSV)
2. Immunofluorescenza: Colorazione nucleare intensa
per tutti I virus Herpes
3. ELISA and Western Blot: specificitá basata su
glicoproteina
4.
PCR
5.
TORCH: Saggio sierologico
TORCH - Syndrome
Toxoplasma
To
Rubella
R
Citomegalovirus
C
Herpes Simplex
H
IDOXURIDINA e VIDARABINA
Farmacocinetica:
somministrazione per VIA TOPICA
Meccanismo d’azione: analogo strutturale di basi puriniche e
pirimidiniche
Indicazioni terapeutiche: cheratocongiuntiviti da virus erpetici
Effetti collaterali:
anemia e soppressione midollare
manifestazioni neurologiche
Siti dell’azione del farmaco
Agenti antivirali
• Bloccano l’entrata del virus nella cellula o
devono lavorare all’interno della cellula
• Molti agenti sono analoghi dei nucleosidi
purinici e pirimidinici
Siti d’azione dei farmaci
ACYCLOVIR
Farmacocinetica:
somministrazione sistemica e topica
eliminazione per via renale
Meccanismo d’azione: antimetabolita SPECIFICO VIRALE
HSV >> CMV = CMZ
Indicazioni terapeutiche: infezioni da herpex simplex
Effetti collaterali:
disturbi gastrointestinali
agitazione psicomotoria
mancanza di teratogenicità
VALACICLOVIR FAMCICLOVIR
Meccanismo d’azione di Aciclovir
•
•
•
•
un derivato aciclico guanosinico
Phosforilato dalla timidino chinasi virale
Di- e tri-fosforilata da enzimi cellulari ospiti
Inibisce la sintesi virale di DNA attraverso:
– 1) competizione con dGTP per la DNA polimerasi
virale
– 2) terminazione della catena
Meccanismo di resistenza
Acyclovir
• Alterazione della timidino chinasi virale
• Alterazione nella DNA polimerasi virale
• Cross-resistenza con famciclovir, and
ganciclovir
GANCYCLOVIR
Farmacocinetica:
somministrazione sistemica e per os
eliminazione per via renale
Meccanismo d’azione: antimetabolita SPECIFICO VIRALE
CMV >> HSV = CMZ
Indicazioni terapeutiche: infezioni da CMV
Effetti collaterali:
mielosoppressione
agitazione psicomotoria
CIDOFIVIR
FOSCARNET
Pirofosfato organico
Farmacocinetica:
somministrazione IV
eliminazione per via renale
Meccanismo d’azione: inibitore della DNA-polimerasi, RNApolimerasi e transcrittasi inversa virali
Indicazioni terapeutiche: infezioni da CMV
Effetti collaterali:
insufficienza renale
cefalee, allucinazioni
agitazione psicomotoria
Usi Clinici
Acyclovir
• Orale, IV, e Topica
• Eliminata per filtrazione glomerulare e
secrezione tubulare
• Usi:
– Herpes Simplex Virus 1 e 2 (HSV)
– Varicella-zoster virus (VZV)
• Effetti coll : nausea, diarrea, mal di testa,
tremori, e delirio
Valaciclovir
•
•
•
•
L-valyl estere di acyclovir
Convertito ad acyclovir quando ingerito
M D A come acyclovir
Usi:
– 1) herpes genitalis ricorrente
– 2) infezioni da herpes zoster
• Effetti coll: nausea, diarrea, e mal di testa
Famciclovir
• Prodrug di penciclovir (un analogo
guanosinico)
• M.O.A.: come acyclovir
• non causa la terminazione della catena
• Usi: HSV-1, HSV-2, VZV, EBV, and
hepatitis B
• Effetti coll: nausea, diarrea, e mal di testa
Trifluridina
• Trifluridine- una pirimidina fluorinata
– inibisce la sintesi del DNA virale come acyclovir
– incorporato nel DNA virale e cellulare
– Usi: HSV-1 and HSV-2 (topico)
Vidarabina
•
•
•
•
•
Un analogo adenosinico
inibisce la polimerasi virale del DNA
incorporato nel DNA virale e cellulare
metabolizzato a Ipoxantina arabinoside
Effetti coll: Intolleranza GI e
mielosoppressione
Anti-Citomegalovirus
•
•
•
•
•
Ganciclovir
Valaciclovir
Cidofovir
Foscarnet
Fomivirsen
Ganciclovir
• Un analogo aciclico guanosinico che richiede
trifosforilazione per l’attivazione
• monofosforilazione catalizzata da una
fosfotransferasi in CMV e da thymidine kinase in
cellule HSV s
• M.O.A.: come acyclovir
• Uses: CMV*, HSV, VZV,and EBV
• Side Effect: mielosoppressione
Valganciclovir
• Monovalil estere prodrug di ganciclovir
• Metabolizzato dalle esterasi intestinali e
epatiche quando somministrato orale.
• M.O.A.: come gancyclovir
• Uses: CMV*
• Side Effect: mielosoppressione
Cidofovir
• Analogo della citosina
• fosforilazione non dipendente dagli enzimi viral
• Usi: CMV*, HSV-1, HSV-2, VZV, EBV, HHV-6,
adenovirus, e papillomavirus umano
• Effetti coll: nefrotossicità (prevenuta da sommin.
probenecid)
• Resistenza: mutazione nel gene della DNA polimerasi.
Foscarnet
• Un pirofosfato inorganico
• Inibisce la DNA polimerasi virale, RNA polymerasi, e la
trascrittasi inversa di HIV
• NON deve essere fosforilata
• Usi: HSV, VZV, CMV, EBV, HHV-6, HBV, and HIV
• Resistenza dovuta a mutazioni nel gene della DNA
polimerasi
• Effetti collaterali: Ipo- or ipercalcemia
Fomivirsen
• Un oligonucleotide
• M.O.A.: si lega ad mRNA ed inibisce la
sintesi proteica e la replicazione virale
• Uses: retiniti da CMV
• Effetti collaterali: iriti ed aumento della
pressione intraoculare.
