MASTOCITOSI
M. Triggiani, D. Magliacane, G. Marone
Cattedra di Allergologia ed Immunologia Clinica
Università degli Studi di Napoli Federico II
La mastocitosi è una malattia rara caratterizzata da un’abnorme proliferazione ed
accumulo di mastociti in differenti organi e tessuti quali la cute, il midollo osseo, il
fegato, la milza e i linfonodi. I sintomi ed i reperti clinici della mastocitosi dipendono in
gran parte dalla liberazione di mediatori chimici prodotti dai mastociti (istamina, cistenil
leucotriene C4, prostaglandina D2, Platelet-Activating Factor, eparina, triptasi, chimasi),
dall’infiltrazione tissutale dei mastociti e/o dalla eventuale presenza di disordini
ematologici associati. La World Health Organization (WHO) distingue tra diverse forme
di Mastocitosi Cutanea (CM) e di Mastocitosi Sistemica (SM) (TAB I). Tali condizioni
comprendono un ampio spettro di entità cliniche estremamente eterogenee per
sintomatologia, decorso clinico e prognosi.
Epidemiologia
La mastocitosi cutanea è una patologia benigna nella quale l’accumulo dei mastociti è
limitato alla cute e si manifesta tipicamente come orticaria pigmentosa o mastocitosi
cutanea diffusa. Si sviluppa di solito nell’età infantile e tende a regredire spontaneamente
con la pubertà. La mastocitosi sistemica, invece, è più frequente nell’età adulta ed è
caratterizzata dall’accumulo di mastociti in altri organi ed apparati oltre che nella cute.
Non esistono dati sull’incidenza della mastocitosi in Italia. Studi epidemiologici condotti
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negli Stati Uniti ed in altri Paesi Europei stimano la prevalenza della mastocitosi (cutanea
e sistemica) inferiore ad 1 caso ogni 100.000 abitanti.
Patogenesi
La mastocitosi sistemica è una malattia clonale dei mastociti. In molti casi di mastocitosi
si riscontra, infatti, la presenza di una mutazione somatica del gene KIT che codifica per
il recettore dello Stem Cell Factor. Quest’ultimo rappresenta il principale fattore di
crescita in grado di stimolare la proliferazione, la chemiotassi e l’attivazione dei
mastociti umani. La mutazione somatica del gene KIT più frequentemente riscontrata nei
pazienti con mastocitosi è la sostituzione di un aminoacido in posizione 816 (Asp-816Val). Questa mutazione comporta l’autoattivazione spontanea delle tirosin kinasi
associate al recettore KIT e la proliferazione incontrollata dei mastociti.
Reperti Clinici
Mastocitosi Cutanea
La mastocitosi cutanea viene suddivisa in tre forme principali: Mastocitosi Cutanea
Maculo-Papulare/Orticaria Pigmentosa, Mastocitosi Cutanea Diffusa e Mastocitoma
Cutaneo. La forma tipica è quella maculo-papulare (orticaria pigmentosa), caratterizzata
da lesioni cutanee di colorito bruno-rossastro, generalmente macule o papule, che
tendono ad aumentare di volume dopo sfregamento (segno di Darier). Negli adulti sono
di piccole dimensioni (< 0,5 cm di diametro), mentre nei bambini di solito sono di
dimensioni maggiori (Figura 1). La mastocitosi cutanea diffusa è caratterizzata da un
ispessimento diffuso della cute di colorito rosso-giallastro con prurito intenso e marcato
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dermografismo, mentre il mastocitoma cutaneo è un’unica lesione cutanea ben definita,
di colorito brunastro. Nella maggior parte dei bambini le lesioni cutanee tendono a
scomparire con la pubertà, mentre nell’età adulta tendono a rimanere stabili o ad
aumentare nel tempo.
Mastocitosi Sistemica
I sintomi della mastocitosi sistemica possono dipendere: 1) dal rilascio dei mediatori
chimici dai mastociti = sintomi mediatore-dipendenti; 2) dall’infiltrazione di
organi/tessuti da parte dei mastociti con conseguente compromissione della funzionalità
d’organo. I mediatori chimici prodotti e rilasciati dai mastociti sono responsabili delle
diverse manifestazioni cliniche come cefalea, flushing, prurito, sintomi gastrointestinali
(nausea, diarrea, crampi addominali e ulcera peptica), osteoporosi e dolore osseo,
ipotensione e reazioni anafilattiche severe. In alcuni pazienti i sintomi sono molto
modesti, mentre in altri sono severi e richiedono una terapia continua ed, in alcuni casi,
una terapia di emergenza. Per quanto riguarda i sintomi dovuti all’infiltrazione tissutale
dei mastociti vengono presi in considerazione reperti clinici e di laboratorio, definiti
reperti-B (se non è presente disfunzione d’organo) o reperti-C (se si evidenzia una
progressiva perdita di funzione d’organo). I reperti-B comprendono: 1) un aumento del
numero dei mastociti (> 30%) nel midollo osseo, 2) livelli di triptasi sierica > 200 ng/ml,
3) epato/splenomegalia, 4) linfoadenopatia e 5) osteoporosi diffusa. I reperti-C sono
indicativi di una compromissione di funzionalità d’organo da parte dell’infiltrato
mastocitario ed includono: 1) citopenia (anemia, leucopenia, piastrinopenia), 2)
alterazioni della funzionalità epatica (insufficienza epatica, ridotta protidosintesi, disturbi
della coagulazione, ascite), 3) ipersplenismo e 4) osteoporosi severa con osteolisi e
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fratture patologiche. La maggior parte dei pazienti con mastocitosi sistemica indolente
(solo reperti-B) ha un decorso clinico benigno ed una prognosi relativamente buona,
mentre le forme più aggressive (con reperti-C) hanno, in genere, una prognosi infausta.
Nella mastocitosi sistemica con malattia ematologica associata prevalgono generalmente
i sintomi ed i reperti clinici della malattia ematologica associata (leucemia mieloide acuta
o cronica, sindrome mielodisplastica, linfoma).
Diagnosi
La diagnosi di mastocitosi cutanea viene, in genere, posta con il semplice esame clinico
della cute e confermata dalla biopsia cutanea. Per la diagnosi di mastocitosi sistemica e
per discriminare tra questa ed altre condizioni in cui si verifica un semplice aumento del
numero dei mastociti nei tessuti (iperplasia mastocitaria secondaria a malattie
infiammatorie ed infettive), è necessario effettuare la biopsia osteomidollare.
Recentemente sono stati formulati i criteri diagnostici riportati nella Tabella II. Nel caso
in cui siano presenti il criterio maggiore ed un criterio minore oppure tre criteri minori
viene posta diagnosi di mastocitosi sistemica. Da un punto di vista pratico, nei casi di
mastocitosi cutanea dell’adulto è necessario effettuare, oltre all’esame clinico, il dosaggio
della triptasi sierica e, se questo è elevato, procedere alla biopsia osteomidollare. Nei
bambini con mastocitosi cutanea senza segni di interessamento sistemico è possibile
attendere la regressione spontanea della malattia ed, eventualmente, effettuare la biopsia
osteomidollare solo nei casi in cui le lesioni cutanee persistono dopo la pubertà.
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Terapia
Data l’estrema eterogeneità di queste condizioni morbose, il trattamento deve essere
individualizzato in ciascun paziente sulla base delle manifestazioni cliniche e della
prognosi. Il trattamento delle varie forme di mastocitosi è basato in prima istanza sul
controllo dei sintomi legati alla secrezione dei mediatori chimici. Il trattamento dei
pazienti affetti da mastocitosi cutanea o sistemica, infatti, comprende alcuni
provvedimenti di carattere generale che vanno sempre attuati sia nei pazienti in età
pediatrica che negli adulti. In particolare, bisogna evitare i fattori scatenanti (stimoli
meccanici, stress fisici e/o emotivi, alcuni tipi di farmaci e alimenti, assunzione di alcool)
che possono indurre la liberazione di mediatori chimici da parte dei mastociti. La terapia
medica con antistaminici anti-H1 (levocetirizina, desloratadina, etc.) è efficace nel
ridurre il prurito e gli episodi di flushing nella maggior parte dei pazienti, mentre
l’impiego degli anti-H2 (cimetidina, ranitidina) o degli inibitori di pompa protonica è
indicato nei pazienti con interessamento gastrointestinale. L’impiego combinato degli
anti-H1 e anti-H2 è raccomandato per la profilassi degli episodi di ipotensione o delle
reazioni anafilattoidi. Pazienti con ripetuti episodi di ipotensione dovrebbero, inoltre,
essere istruiti sull’utilizzo dell’adrenalina autoiniettabile. Il sodio cromoglicato è efficace
nel ridurre la sintomatologia gastrointestinale (dolori addominali, nausea, vomito e
diarrea). L’uso dei corticosteroidi è invece controverso; la somministrazione orale di
corticosteroidi, infatti, può migliorare il controllo di alcuni sintomi sistemici, ma non è
stato dimostrato che possa ridurre la proliferazione dei mastociti. Nei pazienti con
interessamento scheletrico, il trattamento comprende l’utilizzo di supplementi di calcio e
bifosfonati. Infine, nei pazienti con interessamento cutaneo, il trattamento con P-UVA
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(metossipsoralene per via orale associato ad irradiazione UV-A) può indurre un
transitorio miglioramento delle lesioni cutanee.
La terapia citostatica deve essere effettuata solo nei pazienti con forme aggressive di
mastocitosi (presenza di reperti-C). I farmaci attualmente utilizzati comprendono l’IFN-α
e la Cladribina (2-CdA). Questi farmaci inducono, però, la remissione soltanto nel 4050% dei pazienti. Sono attualmente in corso studi per valutare l’efficacia di inibitori delle
tirosin chinasi associate a KIT (imatinib, dasatinib, etc.) che potrebbero offrire un nuovo
ed efficace approccio terapeutico alle forme più gravi di mastocitosi sistemica.
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TABELLA I. Classificazione WHO
Varianti
Mastocitosi Cutanea
- Mastocitosi Cutanea Maculopapulare (orticaria pigmentosa)
- Mastocitosi Cutanea Diffusa
- Mastocitoma Cutaneo
Mastocitosi Sistemica Indolente
- Mastocitosi Sistemica Smouldering
- Mastocitosi Isolata del Midollo Osseo
Mastocitosi Sistemica con Associato Disordine Clonale Ematopoietico
Non Mastocitario
- Sindrome mielodisplastica
- Leucemia mieloide acuta
- Leucemia mieloide cronica
- Linfoma
Mastocitosi Sistemica Aggressiva
- ASM con eosinofilia
Leucemia Mastocitaria
Sarcoma Mastocitario
Mastocitoma Extracutaneo
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TABELLA II. Criteri-SM
Maggiore*
Infiltrati mastocitari multifocali densi (>15 mastociti aggregati) in sezioni
istologiche di midollo osseo e/o di altri organi extracutanei con
immunoistochimica positiva per triptasi o con altri metodi di colorazione
dei mastociti.
Minore*
a. Presenza di: > 25% di mastociti di forma fusata in infiltrati mastocitari
rilevati in sezioni istologiche di midollo osseo od altro organi
extracutanei oppure > 25% di mastociti atipici negli strisci di midollo
osseo
b. Positività della mutazione puntiforme del codone 816 del KIT
(Asp816→Val) nel midollo osseo o in altri organi extracutanei
c. Positività per CD2 e/o CD25 in mastociti del midollo osseo o di altri
organi extracutanei
d. Concentrazioni sieriche di triptasi persistentemente > 20 ng/ml
*La diagnosi di Mastocitosi Sistemica viene posta se sono presenti un criterio maggiore + un criterio minore
oppure tre criteri minori.
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FIGURA 1. Orticaria pigmentosa dell’adulto (in alto) e del bambino (in basso).
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Bibliografia
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