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Migrazione cellulare
Università di Roma Tor Vergata - Corso di Laurea in Scienze Biologiche - Immunologia Molecolare - dott. Claudio PIOLI - a.a. 2012/2013
Migrazione dei leucociti
• I leucociti migrano nei diversi tessuti dell’organismo
– l’interazione tra le cellule migranti e le cellule dei tessuti di
arrivo avviene attraverso diverse classi di molecole di
adesione (selectine, integrine)
– segnali chemotattici sono coinvolti in questi processi che
avvengono anche all’interno di ciascun organo linfatico
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Migrazione dei leucociti
Venule post-capillari
Venule post-capillari
Tessuto danneggiato o infetto
Tessuto danneggiato o infetto
Cellule della linea mieloide
migrano dal midollo osseo
ai siti di infezione o di
danno tissutale.
Infiammazione
Linfociti B e T naive
migrano da midollo osseo o
timo a organi linfoidi
secondari dove ha inizio la
risposta immune adattativa
Linfociti effettori e della
memoria migrano da organi
linfoidi secondari a siti di
infezione dove svolgono
funzione effettrice
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Selectine
• Molecole di adesione
• Legano carboidrati
• Mediano interazione iniziale a bassa affinità
tra leucociti circolanti e cellule endoteliali
delle venule post-capillari
• Selectine e rispettivi ligandi sono espressi su
leucociti e cellule endoteliali
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P-selectin
• P-selectin = CD62P
– Inizialmente identificata in Piastrine
– Accumulata in granuli citoplasmatici di cellule
endoteliali
• rapidamente esposta sulla superficie in risposta a
–
–
–
–
prodotti microbici
citochine
istamina (mastociti)
trombina
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E-selectin
• Sintetizzata ed espressa su cellule endoteliali
entro 1-2 ore in risposta a
– IL-1
– TNF
– Prodotti microbici (LPS)
• Segnali infiammatori epitelio “attivato”
• espressione di P-selectina e E-selectina
• segnali chemotattici
• reclutamento leucociti
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L-selectin
• L-selectin = CD62L
• Espressa in leucociti no in cellule endoteliali
• Lega sialo-mucine esposte su cellule endoteliali
alte delle venule post-capillari
– detta anche peripheral node addressin (PNAd)
– ligando principale: sialyl 6-sulfo-Lewis X
• GlyCAM-1, in HEV di linfonodi
• CD34, su cellule endoteliali
• MadCAM-1, su cellule endoteliali tessuti lindoifi associati a
intestino
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• L-selectina (CD62L) riconosce carboidrati (sulfated sialyl-Lewisx)
presenti sulle addressine
• CD34 e GlyCAM-1
– addressine espresse su HEV in
linfonodi
• MAdCAM-1
– addressina espressa su cellule
endoteliali della mucosa
Integrine
• Famiglia di molecole di adesione
• Proteine eterodimeriche
– due polipeptidi uniti non covalentemente
• 7 diverse catene b definiscono la classe
– catena a specifica integrina entro classe
• Domini globulari extracellulari legano ligandi
• Domini citoplasmatici interagiscono con
citoscheletro (vinculina, talina, actina, aactinina, tropomiosina)
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Integrine
• LFA-1 (aLb2)
– b2 integrina espressa
su tutti i leucociti
– riconosce ICAM
– importante in
migrazione
– importante in
interazione con APC o
cellule bersaglio
– espressione aumentata
in cellule effettrici
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Integrine
• LPAM-1
– a4:b7
– espressa in un subset di
cellule naive
– interagisce con
MadCAM-1
– contribuisce a homing a
tessuti mucosali
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Integrine
• VLA-4
– b1 integrina
– espressa dopo
attivazione
– riconosce VCAM-1 su
epitelio attivato
– importante per
reclutamento cellule
effettrici in tessuti
infiammati
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Migrazione dei leucociti
• I linfociti T circolano continuamente tra il sangue
e gli organi linfatici periferici aumentando la
probabilità di incontrare l’Ag
• Linfociti naive ed effettori migrano verso tessuti
diversi
• La ricircolazione permette il reclutamento dei
linfociti nei siti infiammatori
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• A seguito di esposizione a stimoli infiammatori le DC
– aumentano espressione recettori per homing a linfonodi
(CCR7)
– entrano nei linfonodi attraverso i dotti afferenti e si
localizzano in area T (paracortex)
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Struttura linfonodo
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HEV, High Endothelial Venules
• Endotelio specializzato presente in venule
post-capillari e costituito da cellule
cubiche “alte”
• Presenti in linfonodi, placche di Peyer e
tonsille
– non nella milza
• Molecole di adesione espresse su HEV:
– GlyCAM-1 e CD34 (mucine)
– ICAM (famiglia Ig)
– alcuni ligandi per chemochine
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Migrazione linfociti T naive
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Rotolamento
Attivazione
Adesione/arresto
Attivazione LFA-1
Aumento affinità
HEV in linfonodi
L-selectina
GlyCAM/CD34
CCR7
SLC*GAG
(SLC = CCL21)
LFA-1
ICAM-2 ICAM-1
Attivazione integrine
• Le integrine normalmente hanno bassa affinità per
ligandi
• Stimomalazione di recettori per chemochine
– segnali “inside-out”
– cambio conformazione aumento affinità
– (cfr. slide precedente)
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LPAM-1
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Mucosal homing
lymphocyte
Skin homing
lymphocyte
LFA-1
CLA
LPAM-1
ICAM-1
MAdCAM
• LPAM-1 e LFA-1
• legano MAdCAM e
ICAMs nelle venule della
lamina propria intestinale
selectina E
LFA-1
ICAM-1
• CLA e LFA-1
• legano selectina E e ICAMs
nelle venule del derma
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Uscita dei linfociti da linfonodi
Area T in
linfonodo
Medulla,
linfa efferente
Uscita linfociti
da linfonodo
• T naive arrivate di recente;
• T attivate recentemente
• T naive non attivate per
diverse ore;
• T attivate da alcuni giorni
• S1P (sphingosine 1-phosphate) è una molecola chemiotassica
– livelli alti in linfa e sangue
– livelli bassi in tessuti linfatici
• S1PR1 recettore per S1P
• Interazione ligando-recettore induce internalizzazione recettore
– linfociti circolanti hanno bassi livelli di S1PR1 sulla membrana
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Uscita dei linfociti da linfonodi
Area T in
linfonodo
Medulla,
linfa efferente
Uscita linfociti
da linfonodo
• T naive arrivate di recente;
• T attivate recentemente
• T naive non attivate per
diverse ore;
• T attivate da alcuni giorni
• S1PR1 ri-espresso in T naive alcune ore dopo arrivo in linfonodi,
se non attivate da antigene
– consente migrazione ad altri linfonodi
• S1PR1 ri-espresso in linfociti attivati alcuni giorni dopo attivazione
– consente la migrazione di linfociti T effettori
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Migration of Effector T lymphocytes
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T lymphocyte Recirculation
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