Rassegna
Recenti Prog Med 011; 10: -
Alcune considerazioni etiopatogenetiche e diagnostiche
sui tumori neuroendocrini,
con particolare attenzione a quelli in ambito urologico
Contardo Alberti
Riassunto. Alcuni tumori neuroendocrini (TNE) si collocano
nell’ambito di sindromi neoplastiche ereditarie-familiari come le MEN (multiple endocrine neoplasias) o di displasie
neuroectodermiche (neurofibromatosi NF-1, malattia di von
Hippel-Lindau, sindrome familiare paraganglioma-chemodectoma, ecc.) mentre altri si sviluppano come tumori solitari-sporadici, quali i TNE dell’apparato gastro-enterico, del
pancreas, del polmone, della cute e del sistema genito-urinario. La diagnostica dei TNE include il dosaggio plasmatico di marcatori neuroendocrini comuni ed ormoni peptidici specifici nonché, più propriamente, la loro caratterizzazione immunoistochimica, assieme a valutazioni geneticomolecolari. Diverse alterazioni genetiche (MEN1, RET, NF1,
SDH-B e –D) sono associate col feocromocitoma, mostrando che almeno 5% dei soggetti con apparente feocromocitoma sporadico all’esame clinico sono, in realtà, affetti da
feocromocitoma ereditario-familiare, come rilevato agli esami genetici. L’imaging funzionale fornisce rilievi interessanti riguardanti la diagnostica e consente di predire l’entità
della risposta tumorale alla terapia. Questa nota si propone come rassegna della letteratura circa gli aspetti morfofunzionali dei TNE e quale compendio dei recenti progressi diagnostici, con particolare attenzione a quanto concerne i TNE in ambito urologico.
Parole chiave. Differenziazione neuroendocrina, feocromocitoma, PET, prostata, scintigrafia recettoriale somatostatinica, tumori neuroendocrini.
Introduzione
Nell’universo culturale attinente gli aspetti
strutturali e biochimico-secretivi delle cellule neuroendocrine, mal caratterizzati fino a metà degli
anni Cinquanta del secolo scorso − ne erano note,
a quell’epoca, l’argento-affinità e l’argirofilia, individuate, tra fine ’800 e inizio ’900, da Heidenhaim
e Hamperl − nuove tecnologie successivamente disponibili, quali la microscopia elettronica a trasmissione e l’immunoistochimica e, in tempi più recenti, la genetica molecolare, hanno comportato la
dirompente espansione di intriganti acquisizioni
della ricerca − una sorta di “stelle danzanti” in spaLibero docente di Semeiotica Chirurgica, Fidenza (Parma).
Pervenuto il 10 febbraio 2011.
Summary. Some aetiopathogenetic and diagnostic considerations about the neuro-endocrine tumours, with particular
attention to those pertinent of urology.
Some neuroendocrine tumours (NET) occur in ereditary-familial neoplastic syndromes such as MEN (multiple endocrine neoplasias) or neuroectodermic dysplasias (neurofibromatosis-NF1, von Hippel Lindau disease, pheochromocytoma-chemodectoma familial syndrome, etc.) while
others arise as solitary-isolated tumours such as those of
gastrointestinal tract, pancreas, lung, skin, genitourinary
system. The diagnostics of NET implies plasmatic assay of
common neuroendocrine markers and specific peptide hormones, and more properly, their immuno-histochemical
characterisation, together with molecular-genetic studies.
Several gene alterations (MEN1, RET, NF1, VDL, SDH-B and D) are associated with pheochromocytoma, showing that
almost 5% of subjects with apparent-sporadic pheochromocytoma at the sheer clinical examination, are actually
syndromic-familial pheochromocytoma patients at the genetic testing. The functional imaging provides intriguing
data regarding not only the diagnostics but also the assessment of tumour response to the therapy. This paper
aims to review the literature on morphological, functional
as well as biological features of NET and to briefly summarize the recent advances in their diagnosis, with particular
attention to those pertinent the urology.
Key words. Neuroendocrine differentiation, neuroendocrine tumors, PET, pheochromocytoma, prostate, somatostatine receptor scintigraphy.
zi cosmici ancora amorfi − in grado di illuminare
le zone buie dei primordi conoscitivi.
All’apporto delle nuove conoscenze sul pattern
morfo-funzionale neuroendocrino hanno contribuito parecchi patologi italiani, con esperienze inizialmente affinate in prestigiosi istituti di ricerca:
chi, come Bussolati, presso lo stimolante centro di
Pearse, «nel vortice culturale di Londra ai tempi
dei Beatles e della fascinosa Carnaby street»1, chi,
come Bordi, nel laboratorio di Orci, «nell’algida atmosfera calvinista di Ginevra»2, o chi, ancora, come
Capella, Solcia, Rindi, Barbareschi, Doglioni, Buffa ed altri, tutti di eccellente profilo scientifico, in
altrettanto autorevoli Scuole, italiane o straniere.
Recenti Progressi in Medicina, 10 (), giugno 011
Caratteristiche feno- e genotipiche
delle cellule neuroendocrine
me entità anatomo-cliniche sporadiche, al di fuori
di contesti familiari. Nella prevalenza dei casi, circa 80%, non sono funzionanti5,6.
Tra i complessi tumorali neuroendocrini sindromici, significativa rilevanza assumono, per
frequenza − 5 ÷ 20% dei TNE, a seconda delle casistiche − le MEN, multiple endocrine neoplasias,
e, seppur con minor incidenza, le displasie neuroendocrine o neurocrestopatie neoplastiche,
quali malattia di von Hippel-Lindau, neurofibromatosi di tipo NF-1 e sindrome familiare paraganglioma (chemodectoma)-feocromocitoma (tabella 1)7,8.
Per le MEN-1 e -2, le alterazioni genetiche causali consistono, rispettivamente, nella inattivazione del gene oncosoppressore MEN1, sito nella regione q13 del cromosoma 11 (11q13), e, per la
MEN-2, nella sovraespressione del protooncogene
RET, rearrangement during transfection, localizzato nella regione pericentromerica del cromosoma
10 (10q1’ 1.2). In condizioni normali, il gene oncosoppressore MEN1 guida la sintesi della proteina
nucleare menin che, con la mediazione di Smad 3
(Sma, Drosophila + Mad, mother against decapentaplegia, Caernorhabditis elegans), blocca la crescita cellulare favorendo, al contrario, l’apoptosi;
specularmente, mutazioni bialleliche di tale gene,
comportando assenza di menin, determinano incremento della proliferazione cellulare e, quindi,
sviluppo tumorale7-9.
Indipendentemente dalla loro origine − neuroectodermica o endodermica oppure, come recentemente suggerito, da elementi staminali pluripotenti ubiquitari − le cellule neuroendocrine presentano un assetto morfo-funzionale comune, caratterizzato dall’espressione simultanea di marcatori neuronali (enolasi neurono-specifica nel citosol, cromogranine in granuli secretori, sinaptofisina in vescicole chiare analoghe a quelle presinaptiche dei neuroni) e di ormoni peptidici (gastrina,
glucagone, calcitonina, somatostatina, VIP, ecc.)
specifici delle diverse sottopopolazioni cellulari
neuroendocrine.
Il profilo genetico-molecolare delle cellule neuroendocrine risulta sempre meglio esplorato da
moderne tecniche includenti DNA-microarray, ibridazione genomica comparativa, ibridazione in situ, clonazione posizionale, rilievo di espressione di
mRNA correlati ai vari prodotti neuroendocrini, fino alla determinazione dei mediatori nucleari del
ciclo cellulare (cicline) e dei marcatori della proliferazione cellulare (PCNA, proliferating cell nuclear antigen; Ki-67)3.
Le cellule neuroendocrine, ubiquitariamente
rappresentate, possono agglomerarsi in ammassi
fino a configurare, tout court, strutture ghiandolari (ipofisi, paratiroidi, midollare surrenale) oppure isolarsi a mo’ di cluster in
contesti ghiandolari prevalentemente esocrini (poline- Tabella 1. Quadri sindromici includenti il feocromocitoma.
sia neuroendocrina nel pancreas) nonché, ancora, pre- •. Multiple endocrine neoplasia di tipo (MEN-):
sentarsi in modo disperso in
MEN- A
– feocromocitoma, sovente bilaterale
vari organi (cellule C tiroi(s. di Sipple)
– carcinoma midollare della tiroide
dee, timo, tubo gastroente– tumore delle paratiroidi
rico, apparato broncopolmoMEN- B
– feocromocitoma
nare, sistema urogenitale,
(s. di Gorlin)
– carcinoma midollare della tiroide
ecc.).
– neuromi mucosi multipli
– morfotipo marfanoide
Tumori neuroendocrini:
aspetti etiopatogenetici
La sindrome di Wermer (MEN-1) non viene qui considerata perché non include il feocromocitoma, essendo caratterizzata da: tumore ipofisario, paratiroideo e del pancreas endocrino.
L’incidenza dei tumori
neuroendocrini (TNE), ritenuta esigua fino a pochi decenni fa (1,09/100.000/anno,
in stime del 1973), è stata riscontrata successivamente
in misura sempre più consistente (5,25/100.000/anno,
in valutazioni del 2004), parallelamente al progressivo
affinamento delle tecniche
diagnostiche4,5.
I TNE possono svilupparsi nell’ambito di complessi neoplastici sindromici, tipicamente a coinvolgimento familiare, oppure co-
• Malattia di von Hippel-Lindau:
–
–
–
–
–
–
–
feocromocitoma, sovente bilaterale
angioblastomi cerebello-retinici
tumori insulopancreatici
tumore epiteliale dell’orecchio interno
tumore renale a cellule chiare, sovente bilaterale
adenoma cistico dell’epididimo
nevi vascolari cutanei a “vino di Porto”
• Neurofibromatosi di tipo 1
(m. di Recklinghausen):
–
–
–
–
–
–
neurofibromi dei nervi periferici
gliomi dei nervi ottici e/o delle radiazioni ottiche
amartomi pigmentati dell’iride
macchie cutanee caffè-latte e lentiggini
feocromocitoma
displasia dell’arteria renale e delle arterie cerebrali
(sindrome moya-moya)
• Sindrome familiare chemodectoma-feocromocitoma:
– feocromocitoma
– paraganglioma parasimpatico del glomo carotideo
(= chemodectoma)
C. Alberti: Tumori neuroendocrini: considerazioni patogenetiche e diagnostiche
Recentemente9, in soggetti con obiettività clinica riferibile alla MEN-1, è stata rilevata, in luogo
di mutazione del gene MEN1, anomala espressione del gene oncosoppressore CDKN 1B, codificante la cyclin-dependent kinase inhibitor p27.
Il proto-oncogene RET è preposto alla sintesi di
una tirosino-chinasi recettoriale plasmalemmatica, propria delle cellule a derivazione neuroectodermica, che, in condizioni normali, diventa cataliticamente funzionante soltanto se attivata dal
GDNF, glial-cell-derived neurotrophic factor, notevolmente rappresentato nelle cellule C tiroidee,
nelle paratiroidi e nella midollare surrenale, sedi
tipicamente coinvolte nella MEN-2; a seguito di sovraespressione di RET, tale chinasi assumerebbe
autonomia operativa senza l’intervento del fattore
gliale di attivazione, promuovendo, così, la crescita tumorale10,11.
Nella malattia di von Hippel-Lindau risulta
inattivato, a seguito di mutazione eterozigote, il gene oncosoppressore VHL, mappato nel cromosoma
3 in posizione p25 (3p25), atto a guidare la sintesi
della proteina pVHL, regolatrice della risposta ossidoriduttiva alle basse tensioni tessutali di ossigeno; da tale inattivazione deriva la mancata demolizione di HIF-1, hypoxia-inducible factor-1,
donde incremento della sintesi di promotori dell’angiogenesi, in particolare di VEGF, vascular-endothelial growth factor11.
Costituisce elemento causale della neurofibromatosi NF-1 la mutazione inattivatrice del gene
oncosoppressore NF1, situato in 17q11.2, preposto
alla sintesi della neurofibromina, proteina che controlla, per blocco competitivo recettoriale, la GAP,
GTP-asi activating protein. Conseguirebbe a tale
mutazione una sorta di eterotropismo migratorio
tessutale di cellule ad origine neuroectodermica
con acquisizione, talora, di attitudini displasticheneoplastiche12.
La sindrome ereditaria paraganglioma (chemodectoma)-feocromocitoma è sostenuta da mutazione, nelle cellule germinali, di subunità B e D del
gene SDH, sito a livello q22-23 del cromosoma 11,
(11q22-23), codificanti per attività enzimatiche mitocondriali SDH (succinato-deidrogenasi), implicate nella catena respiratoria e fosforilazione ossidativa. Il chemodectoma − jugulo-tympanic glomus
tumor − è un paraganglioma di origine parasimpatica che, a differenza di quelli a derivazione ortosimpatica, non essendo cromaffine, è incapace di
produrre catecolamine13-15.
Per il feocromocitoma sindromico, l’incidenza di
ereditarietà emergente dal rilievo di alterazione dei
geni RET, VHL, NF-1, SDH-B o -D, si colloca attorno al 25% dei casi, ben al di là del 10% desunto dai
classici reperti clinici. Deriva, infatti, dalla frequente diacronia d’insorgenza delle pleomorfe
espressioni anatomo-cliniche correlate alle alterazioni genetiche, un inquadramento diagnostico clinico sovente lacunoso rispetto alla complessità delle patologie potenzialmente prospettabili, per il paziente e/o i familiari di primo grado, in base alle risultanze di un tempestivo testing genetico (tabella
2 alla pagina seguente)8,11,14,15. I feocromocitomi surrenali producono meno adrenalina e più noradrenalina rispetto al medullosurrene normale; quelli
extrasurrenali non elaborano adrenalina dalla noradrenalina, data la dipendenza della feniletanolamino-N-metiltransferasi, propria di tale reazione
biochimica, dai glicocorticoidi surrenali.
Dei TNE sporadici, non inclusi, cioè, in complessi neoplastici sindromici, una disamina della
letteratura consente di rilevare l’incidenza percentuale, variabile entro certi limiti a seconda delle casistiche, nei vari organi (tabella 3 a pag. 271)16. Vi
prevalgono, per circa il 70-75%, i TNE gastro-entero-pancreatici, che, secondo dati recenti, ammonterebbero a 2,51/100.000 uomini/anno e 2,36/100.000
donne/anno, con progressivo incremento, negli ultimi anni, di quelli gastrici rispetto a quelli appendicolari17. Particolarmente rappresentati, per consistenza numerica, i tumori carcinoidi − atti a produrre 5-idrossitriptamina (enteramina, serotonina)
dal 5-idrossi-triptofano − distinti, a seconda della
loro origine dall’intestino primitivo, in tumori del
foregut, 10÷15 % (timici, polmonari, gastroduodenali, digiunali prossimali), midgut, 50÷70 % (digiunali medio-distali, ileali, cieco-appendicolari),
hindgut, 15÷20 % (colon-rettali); quasi sempre “tipici” nelle loro espressioni funzionali-secretive, più
raramente “atipici”, anaplastici, biochimicamente
immaturi per carenza di attività decarbossilasica,
con dismissione, tout court, di 5-OH-triptofano anziché di serotonina18,19. Recenti studi genetico-molecolari hanno consentito di individuare, per alcuni
TNE del foregut, mutazioni del gene MEN1 che ne
renderebbero possibile la collocazione nella sindrome di Wermer o di Carney, mentre per quelli del
midgut, risulterebbero più significative alterazioni
a tipo deletivo dei cromosomi 11, 16 e 183,6.
Per altri TNE gastro-entero-pancreatici, di natura non carcinoide − gastrinoma, glucagonoma, insulinoma, somatostatinoma, VIPoma, ecc. − l’acquisizione del fenotipo ormonopeptidopoietico specifico
si configura, nel corso dello sviluppo tumorale, come evento citodifferenziativo terminale, l’estrema
varietà degli ormoni prodotti non implicando policlonalità di citotipi diversi20.
Negli attuali inquadramenti tassonomici
TNM/UICC – ENETS (European Neuroendocrine
Tumor Society) dei TNE del tubo digerente e pancreas, lo studio morfologico (istotipo, grading differenziativo, immunoistochimica) viene affiancato
da valutazione dei marcatori di attività proliferativa (PCNA, Ki67, ecc.) e delle attitudini biochimico-secretive tumorali, oltre che da rilievi di genetica molecolare17,21-23. Allo scopo di definire, con maggior precisione, la tendenza evolutiva dei TNE gastro-entero-pancreatici e, quindi, l’orientamento
terapeutico, è stato proposto di studiare il profilo di
espressione dei geni MAGE-D2, melanoma antigen
gene family -D2, MTA1, metastasis associated 1, e
survivina22-24.
Tra i TNE toracici sono inclusi quelli timici e
broncopolmonari, entrambi, secondo la classica
tassonomia, a derivazione dal foregut.
0
Recenti Progressi in Medicina, 10 (), giugno 011
Tabella . Algoritmo della gestione diagnostica del feocromocitoma apparentemente sporadico.
Feocromocitoma apparentemente sporadico
Screening genetico
SDH -B
geni:
reperti:
RET
-
VHL
-
NF1
SDH -D
-
-
= feocromocitoma accertato come
sicuramente“sporadico”
+
-
-
-
-
+
-
-
-
-
+
-
-
-
-
+
= feocromocitoma riconosciuto come
“sindromico” ereditario
testing genetico mirato sulla anomalia
genetica sopra rilevata, nei familiari
di 1° grado
Esami periodici di laboratorio e di imaging mirati sugli organi-target
dell’ anomalia genetica e prevenzione secondaria (chirurgia profilattica)
+
Il soggetto riconosciuto affetto da feocromocitoma è considerato
“capostipite” della anomalia genetica: eventuali provvedimenti di eugenetica
(Modificata da Alberti C. Urol Prat 00; 3: 1-)
I TNE broncopolmonari ammonterebbero a circa
il 20% (range 11÷32 %, a seconda delle casistiche)
dei tumori polmonari e trarrebbero origine da cellule staminali − cellule di Kulchitsky − dell’epitelio
bronchiale, la cui differenziazione in senso neuroendocrino sarebbe guidata dal gene hASH1, human
Achaete-Scute Homolog-like1, omologo di un fattore di trascrizione della famiglia di geni achaete-scute della Drosophila, normalmente represso da HES,
hairy enhancer of split, capace, pertanto, di inibire
l’acquisizione del pattern neuroendocrino25.
La classificazione WHO (2004) dei TNE broncopolmonari propone la distinzione in quattro oncotipi, in riferimento all’incremento della loro aggressività: carcinoidi tipici con cellule neoplastiche
monomorfe a basso indice mitotico, carcinoidi atipici con cellule pleomorfe ad elevato indice mitotico, carcinomi neuroendocrini a grandi cellule, ed,
infine, carcinomi neuroendocrini a piccole cellule,
altamente maligni26-28.
C. Alberti: Tumori neuroendocrini: considerazioni patogenetiche e diagnostiche
Mentre il cariotipo delle cellule dei tumori carcinoidi si discosta poco dalla norma, quello dei carcinomi neuroendocrini a piccole cellule presenta
notevoli anomalie, specie a carico di 3p e 5q21, sovente associate a mutazioni del gene p53. La metilazione dei geni del recettore-β dell’acido retinoico e della E-caderina accentuerebbe l’aggressività
tumorale, aggravando, pertanto, la prognosi6,29,30.
Differenziazione neuroendocrina è presente nel
5÷10 % delle metastasi da carcinoma occulto43. È
stata osservata associazione, sincrona o metacrona,
di TNE, prevalentemente del tubo digerente, con tumori stromali gastro-intestinali5,31. Maggior insorgenza di TNE è rilevata in soggetti affetti da immunodeficienza congenita o acquisita, quest’ultima
su base infettiva oppure iatrogenica (immunosoppressione in trapianto d’organo, in particolare)32.
La patologia neoplastica neuroendocrina del sistema urogenitale incide, complessivamente −
comprendendovi la differenziazione neuroendocrina di tumori a prevalente tipo carcinomatoso − per
il 5÷7 % della totalità dei TNE sporadici a varia sede (tabella 3).
I tumori carcinoidi “puri” del rene sono molto
rari: soltanto 31 risultanti dalla letteratura fino al
2005, dei quali 4 in rene a ferro di cavallo, cui si è
aggiunta, recentemente, una nuova osservazione33.
Per i TNE renali a piccole cellule, costituiti pressoché omogeneamente da popolazioni microcellulari simil-linfomatose, costituisce rilievo costante,
oltre all’elevata invasività locale e metastatica, la
presenza, nel loro contesto, di intensi fenomeni necrotico-emorragici con conseguente macroematuria massiva34. Sia i tumori renali a prevalente oncotipo neuroendocrino sia quelli a cellule renali
(RCC, renal cell carcinoma) con sporadici cluster
di differenzione neuroendocrina, possono indurre
sindromi paraneoplastiche correlate a specifici fenotipi peptidopoietici; tra queste, particolarmente
Tabella 3. Incidenza percentuale dei tumori neuroendocrini
“sporadici” in diversi organi (dalla letteratura).
Sede
Valori
percentuali
di incidenza
Appendice *
30
Colon-retto
1
Stomaco *
14
Bronchi
1
Intestino tenue
Pancreas
Tiroide (t. a cellule C)
5
Cute (t. a cellule di Merkel)
1
Altri organi (ghiandole salivari, timo, ovaio, rene, vescica, prostata, testicolo, epididimo, ecc.)
* Nei rilievi epidemiologici più recenti, l’incidenza dei TNE gastrici
supera quella dei TNE appendicolari (modificata da Alberti C. Riv It
Biol Med 00; : -1).
frequenti, la sindrome di Lafferty da iperparatiroidismo paraneoplastico e la sindrome di Cushing
per ipercorticismo da ACTH ectopico35. La concomitanza di TNE ad origine neuroectodermica (neuroblastoma maligno, feocromocitoma, paraganglioma) con RCC rientra nell’ambito di sindromi
neoplastiche familiari geneticamente determinate13 (tabelle 1 e 2 alle pagine precedenti).
I TNE della vescica possono presentarsi in forma “pura”, con morfotipo a piccole cellule analogo
a quello dell’oat cell carcinoma polmonare, con questo accomunato pure per l’elevata aggressività, oppure costituire la componente minoritaria, a sviluppo focale, di tumori epiteliali-uroteliali altamente sdifferenziati o, ancora, assumere il pattern
morfofunzionale proprio dei tumori carcinoidi3638. Per il feocromocitoma vescicale, sporadico o in
contesti sindromici familiari − comunque raro ma
incidente per il 10% dei feocromocitomi a sede extrasurrenale − costituisce suggestivo interesse semeiologico la caratteristica insorgenza delle crisi
parossistiche catecolamino-mediate (ipertensione,
cefalea, iperpnea-dispnea, scotomi, ecc.) in rapporto con la distensione vescicale e/o la minzione39.
I TNE del testicolo sono del tutto infrequenti,
quasi sempre, però, in grado di indurre sindromi
paraneoplastiche, a causa della loro intensa attività ormonopeptidopoietica. Sono stati osservati
tumori a cellule di Sertoli includenti tipici marcatori neuroendocrini40-42.
Prevale nettamente, per incidenza, tra i TNE
urogenitali, la patologia neoplastica neuroendocrina della prostata. Ciò non sorprende, considerato
che la prostata, tra gli organi urogenitali, è il più
dotato, di per sé, di cellule neuroendocrine, alcune
“aperte”, a mo’ di fiaschetta, flask-shaped cells, nel
compartimento secretorio-luminale, altre “chiuse”,
closed cells, a livello profondo, prossimo all’interfaccia con connettivo e vasi stromali; si caratterizzano per essere insensibili agli androgeni in quanto prive dei recettori nucleari per gli androgeni
(AR), non-proliferative, post-mitotiche, terminalmente differenziate43,44. In accordo col modello gerarchico di derivazione delle cellule epiteliali prostatiche da comuni elementi staminali − hierarchical stem cell model for prostate epithelium −,
sia le cellule epiteliali esocrine sia quelle neuroendocrine si differenzierebbero, nell’ontogenesi, a
partire da comuni cellule staminali multipotenti
allogate nel compartimento basale dell’epitelio
ghiandolare45,46.
Parallelamente all’affinamento delle tecniche di
studio, la differenziazione neuroendocrina nel carcinoma della prostata è stata segnalata con crescente frequenza: l’oncotipo neuroendocrino può
presentarsi in ammassi cellulari ad esclusivo pattern neuroendocrino come nel tumore a piccole cellule − oat cell carcinoma − oppure con le caratteristiche morfologiche funzionali (elaborazione del 5idrossi-triptofano a 5-idrossi-triptamina) del tumore carcinoide, o, ancora, in grappoli cellulari, foyers
focales, reperto, quest’ultimo, pressoché costante in
contesti adenocarcinomatosi prostatici43,47.
1
Recenti Progressi in Medicina, 10 (), giugno 011
trattamento androgeno-ablativo e/o antiandrogeno
L’isolamento, tramite laser-microdissezione, del(tabella 4), la differenziazione neuroendocrina svile componenti di una neoplasia prostatica mista −
luppandosi parallelamente all’acquisizione di orcoesistenza, partitamente, di TNE a piccole cellule
monorefrattarietà da parte delle cellule neoplastie di adenocarcinoma − ha consentito, sulla base di
che epiteliali. Trattamenti androgeno-deprivativi,
analisi molecolare del profilo transcriptomico e del
programmaticamente discontinui, facendo differisequenziamento del gene TP53, di rilevare, per la
re l’insorgenza dell’ormono-refrattarietà, comporcomponente neuroendocrina, sovraregolazione dei
terebbero più tardiva assunzione del fenotipo neumarcatori neuroendocrini, a fronte di sottoregolaroendocrino rispetto a quanto avviene con trattazione di molecole di adesione per la popolazione adementi a tipo continuativo53. Inibitori non nucleosinocarcinomatosa, mentre per entrambi gli oncotipi,
dici della retrotrascrittasi endogena, tra cui la neil sequenziamento di TP53 ne ha fatto individuare
virapina, sarebbero in grado di ripristinare
una comune origine clonale48. Ad ulteriore conferma
della comune origine staminale, è possibile talvolta
l’espressione dei geni per il recettore degli andronotare, in cellule carcinomatose particolarmente
geni, riemergendo, così, un fenotipo neoplastico più
sdifferenziate, un assetto morfofunzionale di tipo andifferenziato, nuovamente responsivo all’azione anfocrino, indicato, per un verso, dalla positività imtiproliferativa e proapoptotica degli antagonisti remunoistochimica per marker epiteliali-esocrini cocettoriali degli androgeni54.
me PSA, PAP e citocheratina e, per altro lato, dalOltre all’androgeno-deprivazione, altri fattori
l’espressione di marker neuroendocrini, quali cro(radiazioni ionizzanti, chemioterapici, interleuchimogranine, enolasi neurono-specifica e sinaptofisina-6, ecc.), atti a determinare alterazioni del mina43,49. Pertanto, sebbene ancora oggetto di discuscroambiente circostante le cellule adenocarcinomatose prostatiche, sono in grado di esercitare
sione, l’oncogenesi neuroendocrina della prostata,
pressioni selettive sull’oncotipo epiteliale, oriennelle sue varie manifestazioni, sembra riconducibitandolo in senso transdifferenziativo neuroendole a degenerazione maligna, tout court, di cellule
crino55-63 (tabella 4).
neuroendocrine stanziali prostatiche, piuttosto che
a sdifferenziazione estrema
di cellule adenocarcinomatoTabella 4. Condizioni patogenetiche della differenziazione neuroendocrina della prostata.
se fino a recuperare la pluripotenzialità neuropeptidopoDeprivazione di androgeni
La differenziazione consegue a:
ietica propria delle cellule
(orchiectomia; LH-RH agonisti o – Deplezione dei recettori nucleari per gli androgeni
embrionali43,47,50. Il rilievo di
antagonisti; antiandrogeni;
(AR), come sperimentalmente dimostrato dal knockelevata espressione di CD44 inibitori della 5-α-reduttasi)
down degli AR, in linee cellulari LNCaP, indotto da siR− marcatore plasmalemmaNAS (short interfering RNA) contro gli AR
tico di staminalità cellulare
– Incremento dei livelli di cAMP endocellulare, atto a fa− in TNE a piccole cellule
vorire l’espressione di fattori trascrittivi (Foxa, Neuro
D1, Brn-3a) proprî dei neuroni
della prostata, si configure– Attivazione del complesso serina-treonina chinasi –
rebbe, infatti, come elemenAKT, sostenuta da mutazione del gene oncosoppresto probativo di diretta derisore PTEN (phosphatase and tensin homolog) sito nel
vazione da elementi stamicromosoma 10
51
nali . Ancor più convincen– Sovraespressione di adrenomedullina, omologo del calte, a questo riguardo, l’ossercitonin-gene-related peptide, in grado di promuovere
vazione, in un elegante mola comparsa del fenotipo neuroendocrino.
dello sperimentale sviluppato per il cancro della prostaL’indisponibilità di androgeni da parte delle cellule epiteliali carcinomatose ne determina l’apoptosi, realizzandosi
ta a differenziazione neuroun incremento relativo delle cellule neuroendocrine inendocrina, di cellule stamiterposte, insensibili al trattamento ormonale
nali bivalenti − bipotential
stem cells −, co-esprimenti Chemioterapia antineoplastica – Stress iatroindotto con meccanismi non ben definiti, in
marker epiteliali, tra cui la a lungo termine (docetaxel, ecc)
fase di studio in modelli sperimentali TRAMP (transgenic adenocarcinoma in mouse prostate)
E-caderina, e neuroendocrini, specie la sinaptofisina,
Trattamento prolungato con
– Incremento dei livelli endocellulari di cAMP, con conseassieme ai fattori di trascriguente sovraespressione di fattori trascrittivi (v. sopra)
agenti adrenergici
zione citotipo-dipendenti, ri(isoproterenolo, epinefrina, ecc)
spettivamente Foxa 1, per
– Incremento della concentrazione nucleare di fosfol’epiteliale, e Foxa 2 per il Radioterapia del carcinoma
CREB (cyclic AMP-response element binding protein) e
della prostata
neuroendocrino52.
dell’accumulo citoplasmatico di ATF (activating tranTuttavia, risulta chiaro
scription factor )
dalla clinica che nella costiInterleuchina-, presente nel
– IL- attiverebbe il percorso trasduttivo STAT-3 (signal
tuzione del fenotipo neurotransducer and activator of transcription) → MAPKS
microambiente attorno alle
endocrino nell’adenocarci(mitogen activated protein kinases) → PI3K (phonoma prostatico intervenga cellule carcinomatose
sphatidylinositol-3-kinase), che verrebbe, invece, inibiprostatiche
un condizionamento iatrointo dalla presenza di androgeni.
dotto, identificantesi col
C. Alberti: Tumori neuroendocrini: considerazioni patogenetiche e diagnostiche
Degli ormoni peptidici prodotti dalle cellule neoplastiche neuroendocrine, alcuni sono “ortotopicieutopici”, propri cioè del citotipo neuroendocrino autoctono-prostatico (serotonina, calcitonina, somatostatina, bombesina, TSH-like, ecc), altri, invece, “ectopici” (ACTH, paratormone, PTHrP, encefalina, endorfina -α e -β, glucagone, β- gonadotropina corionica, adiuretina, ecc.), derivanti da attitudini secretive atipiche, estranee al citotipo neuroendocrino prostatico; all’increzione di sostanze ormonoattive, comunque prodotte, consegue lo sviluppo di sindromi
paraneoplastiche35,43,47. Per spiegare siffatta abnorme ormonopoiesi, sono stati addotti vari meccanismi: assunzione, tout court, di attività secretive ormonali da parte di precursori staminali deviati in
senso neoplastico (cancer stem cells); ripristino, in
carcinomi estremamente sdifferenziati, della pluripotenzialità peptidopoietica a valenza ormonale,
propria di cellule staminali embrionali, repressa durante la differenziazione ontogenetica dei vari tessuti; acquisizione del fenotipo ormonopoietico da
parte di cellule neuroendocrine organo-stanziali,
donde, espressione di un oncotipo “misto”, epiteliale-neuroendocrino, atto a produrre sostanze ormonoattive43,47,50,64. Gli increti paracrini di tipo neuropeptidico − in particolare bombesina ed endotelina1 − non più inattivati da NEP, neutral-endopeptidasi (enzima operativo nelle cellule epiteliali androgeno-sensibili, ma non in quelle sdifferenziate ed
ormono-refrattarie), favorirebbero la proliferazione
delle cellule adenocarcinomatose, delle quali sarebbe pure inibita l’apoptosi da parte della survivina,
elaborata dalle cellule neuroendocrine58,65.
La somatostatina, al contrario, ha effetti, per
un verso, antiproliferativi, inibendo la produzione
di GH, growth hormone, e, conseguentemente, di
IGF-1, insulin-growth factor-1, e, per altro lato, antiangiogenetici, opponendosi, in particolare, all’azione del VEGF, vascular endothelial growth factor; inoltre svolgerebbe un ruolo pro-apoptotico, inducendo la produzione della proteina Bax ed inibendo, all’opposto, la bcl-2, intensamente elaborata dalle cellule carcinomatose66.
Aspetti diagnostici
La sintomatologia dei TNE è, sovente, anodina,
tale da suggerire patologie di più frequente riscontro. Non di rado, infatti, i prodotti peptidici di
TNE, pur funzionanti, non sono tali, per quantità
e qualità (prodotti biochimicamente “immaturi” e,
quindi, inefficaci), da indurre effetti ormonali clinicamente apprezzabili. In tal caso, come per i
TNE non funzionanti, i sintomi, quando si presentano, sono genericamente riferibili ad “effetto massa” del tumore primitivo e/o delle sue metastasi.
Proprio per la relativa asintomaticità, gran parte
dei soggetti affetti da TNE giunge alla diagnosi in
stadio già avanzato.
Ben definibile, invece, per i tumori carcinoidi,
la classica sindrome − flushing, diarrea, dispnea,
scompenso cardiaco da fibrosi valvolare-endocar-
dica, uropatia ostruttiva da fibrosi retroperitoneale − indotta da iperincrezione tumorale di 5idrossi-triptamina (serotonina) assieme a istamina, bradichinina, callicreina, neuropeptide K.
Qualche connotazione specifica può avere il quadro clinico da gastrinoma (sindrome di ZollingerEllison), vipoma (sindrome di Verner-Morrison o
WDHA, watery diarrhea hypokalemia achlorydria), glucagonoma (diabete mellito, eritema necrolitico migrante, tromboembolie recidivanti),
somatotropinoma (acromegalia), insulinoma (sindrome ipoglicemica). Talora il gastrinoma si colloca nell’ambito di MEN-1, per cui il quadro clinico da iperincrezione di gastrina si integra con i
sintomi dell’iperparatiroidismo da adenoma paratiroideo e della malattia di Cushing da adenoma ipofisario; eccezionalmente il gastrinoma può,
di per sé, sintetizzare anche adrenocorticotropina
con conseguente sindrome di Cushing da ACTH
ectopico, sommantesi a quella da ipergastrinemia67,68.
Orientano verso la presenza di feocromocitoma, surrenale o extrasurrenale, sindromi ipertensive, specie se parossistiche, non altrimenti
giustificate, oppure, in loro assenza, quadri clinici complessi, riferibili a MEN-2 o a neurocrestopatie − in particolare, malattia di von Hippel-Lindau, neurofibromatosi NF-1 − in cui il feocromocitoma, pur se talvolta asintomatico (feocromocitoma latente), è, tuttavia, implicato quale entità
anatomica7-10,12-15.
Le difficoltà di diagnosi dei TNE su base meramente sintomatologica rendono irrinunciabile il ricorso ad indagini di laboratorio e di imaging.
Genericamente indicativi di TNE gli elevati
valori plasmatici di cromogranina-A e di suoi derivati peptidici (vasostatina, catestatina, ecc.),
cromogranina-B (limitatamente alla differenziazione neuroendocrina dei tumori polmonari) ed
enolasi neurono-specifica; significativamente correlati, invece, a ben definiti oncotipi neuroendocrini, gli incrementi plasmatici di amine biogene,
quali la 5-idrossi-triptamina per il tumore carcinoide o la dopamina per il feocromocitoma, oppure di ormoni peptidici (gastrina, VIP, glucagone,
ecc.) correlati ai rispettivi tumori. Per il dosaggio
di increti di TNE molto piccoli e/o poco secernenti, è necessario ricorrere a sampling mediante cateterismo venoso selettivo. In caso di sindromi
neoplastiche complesse (MEN, displasie neuroectodermiche), oltre alla determinazione plasmatica dell’ormone responsabile dei sintomi prevalenti, è doverosa anche quella di prodotti ormonopeptidici teoricamente indiziabili di complicità
nella dinamica dei loro meccanismi patogenetici,
pur senza che ne derivi una eclatante sintomatologia specifica67-69.
Nel follow-up, dopo trattamenti di varia natura,
le variazioni plasmatiche dei marcatori tumorali
neuroendocrini, neuronali ed ormonopeptidici, riflettono l’entità di risposta alla terapia, la persistenza di valori elevati segnalando residui neoplastici occulti o una recidiva.
3
4
Recenti Progressi in Medicina, 10 (), giugno 011
L’agoaspirato e la biopsia della neoplasia primitiva o/e delle metastasi consentono, ricorrendo
all’immunocito- o immunoistochimica, la corretta
tipizzazione del tumore.
La genetica offre possibilità di studio delle alterazioni cromosomiche proprie dei vari TNE, con
particolare rilevanza diagnostica, soprattutto per
quelli sindromici ereditari (tabella 2 alla pagina
270). L’identificazione, infatti, al DNA-testing , di
anomalie a carico dei geni RET, NF-1, VHL, SDHB o -D, fa riconoscere come sindromici almeno il
15% dei feocromocitomi considerati sporadici all’esame clinico. Emerge, al riguardo, da esami genetici sistematici nei soggetti con feocromocitoma
apparentemente isolato e nei loro familiari di primo grado, l’individuazione di latenti presymptomatic carrier status di alterazioni genetiche atte
ad indurre il successivo sviluppo delle correlate patologie d’organo sindromiche. Ne deriva, così, la
possibilità di predisporre, per i soggetti affetti nonché per i loro familiari pur se asintomatici, una
sorveglianza periodica organo-mirata con esami
sia di laboratorio che di imaging, provvedendo ad
eventuali misure di chirurgia profilattica7-10,1215,39
.
Tra le tecniche di imaging morfologico, l’ecotomografia, talvolta perendoscopica per i TNE gastro-entero-pancreatici, e la tomografia computerizzata ad alta risoluzione, pur non offrendo parametri semeiologici per una diagnosi di natura, precisano sede ed estensione del tumore, consentendone l’agoaspirato o il prelievo bioptico. La risonanza magnetica è in grado, sulla base di fini rilievi (densità protonica, tempi di rilassamento in
sequenze T1- e T2-pesate, contrast-enhancement
da gadolinio e suo wash-out, chemical shift per il
riconoscimento della componente liposterolica degli adenomi surrenali, water diffusion), di definire
le caratteristiche strutturali precisando, talvolta,
l’istotipo. Abbastanza tipici, per il feocromocitoma,
segnali ipointensi in T1 a fronte di iperintensità
nelle sequenze T2-pesate, sovente con rapporto di
segnale tumore/fegato pari o superiore a 3.570,71.
L’imaging funzionale dei TNE si avvale di varie tecniche radioisotopiche:
– scanning recettoriale somatostatinico, mediante analoghi della somatostatina (octreotide,
lanreotide, octastatine, vapreotide, pasireotide), dotati di particolare affinità per i recettori sst2 e più
vantaggiosi, sotto il profilo diagnostico, per la loro
più lunga emivita. La scintigrafia con ocretotideDTPA, pentetreotide (octreoscan), marcato con 111In
(T½ = 2,8 giorni) o 123I (T½=13,2 ore), offre reperti
di assoluta specificità (100%) ed elevata sensibilità
(75%) anche in caso di TNE poco funzionanti, con
valenze cliniche che vanno al di là del mero ambito
diagnostico, poiché dall’entità di captazione del radiofarmaco da parte della neoplasia è possibile dedurre elementi predittivi circa la risposta all’impiego bioterapeutico degli analoghi somatostatinici72-75. Pure la chirurgia, con intenti terapeutici o,
talvolta, soltanto esplorativi, può essere guidata da
traccianti radioattivi, a tropismo elettivo per i TNE,
come 111In-pentetreotide, secondo modalità di chirurgia radioguidata − intraoperative γ-probe detection of neoplastic targets −, modalità ormai ampiamente usate, specie nella individuazione di tumori
molto piccoli, che rimangono occulti agli approcci
diagnostici extracorporei. Anche il tetraazaciclododecatetracetato-octreotide, marcato con 111In, viene
usato in scintigrafia recettoriale somatostatinica;
se legato, invece, a 90Y, β-emittente (Emax: 0.93
MeV; Rmax: 11mm; emivita: 64 h), trova impiego
nella radioterapia metabolica mirata dei TNE (localizzazione primaria e metastasi), agli effetti della bioterapia sommandosi quelli delle radiazioni β.
Da qualche anno, in scintigrafia recettoriale somatostatinica, si fa ricorso al 99mTc-EDTA-HYNIC-Tyroctreotide con buona correlazione tra intensità di
captazione del radiocomposto ed indice Ki-67 di crescita tumorale76-78;
– scintigrafia con 131I o 123I-MIBG (metaradioiodiobenzilguanidina), elettiva per l’individuazione di feocromocitomi, surrenali ed extrasurrenali, neuroblastomi e paragangliomi ortosimpatici, avendo la benzilguanidina, derivato
della guanetidina − omologo strutturale della noradrenalina − un tropismo elettivo per i neuroni
adrenergici15, 72;
– tomografia radioisotopica da emissione di positroni (PET), mediante sostanze marcate con radioisotopi emittenti elettroni nucleari positivi (positroni, β+). Tra i preparati più utilizzati: 68Ga-DOTA-peptide, 18F-DOPA, 18F-MIGB, 18F-benzilguanidina, 11C-idrossiefedrina72,77,79. Per la diagnosi dei
tumori carcinoidi trova indicazione specifica la PET
con 11C-5-idrossi-triptofano, basata sulla capacità
delle cellule neuroendocrine di accumulare tale
composto e di decarbossilarlo a serotonina, presentando, però, dei limiti applicativi in caso di carcinoidi vescicali e prostatici, data la difficoltà di rilevazione locale (scavo pelvico) a causa dell’interferrenza della radioattività urinaria, dovuta alla prevalente clearance renale del composto e dei suoi cataboliti (in particolare acido 11C-5-idrossiindolacetico); utile, invece, ricorrervi, per l’individuazione delle metastasi da carcinoide distanti dallo scavo pelvico, segnatamente di quelle epatiche80;
– fusion imaging, associando, tout court, l’imaging funzionale con quello morfologico, mediante
apparecchiature “ibride” (PET/TC; PET/RM;
SPECT/TC; SPECT/RM). Tra gli esami “ibridi”, sta
assumendo frequente impiego la TC/PET con 68GaDOTATOC − 68Ga-DOTA-Phe-Tyr-octreotide −, in
particolare per il monitoraggio della gestione terapeutica dei TNE81,82.
Sono prive di significato diagnostico per la patologia neuroendocrina della prostata sia l’immunoscintigrafia prostatica con anticorpi monoclonali anti-antigene specifico prostatico di membrana marcati con 111In oppure con 99mTc, sia la
PET prostatica con 11C-colina; tanto l’una che l’altra configurandosi quali tecniche dirette all’accertamento della patologia adenocarcinomatosa
della prostata, senza specificità per il fenotipo
neuroendocrino.
C. Alberti: Tumori neuroendocrini: considerazioni patogenetiche e diagnostiche
Considerazioni conclusive
Ripercorrendo, in una sorta di vagabondaggio
speculativo tra l’abbondante letteratura sull’argomento, le fasi evolutive d’arricchimento conoscitivo
circa il pattern morfo-funzionale neuroendocrino
normale e tumorale, emerge l’impressione di un appassionante itinerario culturale che, «iniziatosi con
i caleidoscopici aspetti delle colorazioni speciali»,
passando per la microscopia elettronica a trasmissione e per l’individuazione dei marcatori neuroendocrini, «è approdato alla genetica molecolare, con
tutte le premesse per non essere arrivato al capolinea ma di aprire ancora affascinanti prospettive»2.
È in atto, infatti, anche per i TNE, un ampliamento della ricerca biomolecolare, gli obiettivi di studio
venendo ad includere anche alterazioni epigenomiche e proteomiche3,9,13,18,28,30,48,51,83.
Pur persistendo, tuttora, un fitto ed inquieto
confronto ermeneutico circa l’origine di talune popolazioni di cellule neuroendocrine − dal neuroectoderma, dall’endoderma o, tout court, da elementi staminali pluripotenti − e, soprattutto, sulla dinamica patogenetica della differenziazione neuroendocrina in contesti adenocarcinomatosi, è stata
realizzata, negli ultimi anni, una sistematizzazione della materia − coerente col paradigma epistemologico cartesiano di sviluppo ordinativo-piramidale di ogni «insieme» di dati − fino a delineare, per
alcuni gruppi di TNE (gastro-entero-pancreatici,
polmonari, cutanei), un appropriato inquadramento tassonomico, con riferimento, oltre che ad
aspetti morfologici e funzionali-secretivi, anche a
marcatori di attività proliferativa cellulare (Ki67;
PCNA; cicline nucleari)4,17,22,23,27.
Del pleomorfo coinvolgimento organico dei
TNE, anche in ambito urologico è stato notato, negli ultimi decenni, un incremento di osservazioni,
segnatamente a riguardo della differenziazione
neuroendocrina nel carcinoma della prostata. In
tale fattispecie, il viraggio graduale da alti a bassi
livelli plasmatici di PSA in parallelo con l’innalzamento dei marcatori neuroendocrini (in particolare cromogranina-A) riflette lo sviluppo del pattern
neuroendocrino nel contesto carcinomatoso, coincidente, peraltro, col progressivo declino di espressione di recettori epiteliali per gli androgeni e,
quindi, con l’acquisizione di ormonorefrattarietà.
Tali aspetti transdifferenziativi possono essere dedotti anche dall’imaging diagnostico, confrontando
diacronicamente, nell’iter evolutivo della neoplasia, condizionato da pressioni selettive della deprivazione androgenica, i reperti immunoscintigrafici con monoclonali anti-PSMA (prostate specific
membrane antigen), marcati con 111In o 99mTc, identificanti l’iniziale fenotipo adenocarcinomatoso androgeno-sensibile, con le risultanze della scintigrafia recettoriale somatostatinica, riflettenti, invece, la successiva acquisizione del fenotipo neuroendocrino43-55,62,72-75,78,80.
Il feocromocitoma, surrenale o extrasurrenale,
può avere manifestazioni cliniche autonome o essere incluso, quale entità anatomo-clinica, nel-
l’ambito di quadri tumorali complessi per sede
anatomica e polifunzionali per attività endocrina,
come le MEN-1 e -2 o come alcune sindromi displastiche neuroectodermiche (neurofibromatosiNF1, malattia di von Hippel-Lindau, sindrome feocromocitoma-chemodectoma). L’incidenza di ereditarietà del feocromocitoma in tali contesti sindromici, si colloca, sulla base di risultanze di screening genetici, attorno al 25% dei casi, ben oltre,
quindi, il 10% dedotto da meri dati clinici. In effetti, il rilievo di alterazioni dei geni RET, VHL,
NF-1, SDH-B e -D, consente di riconoscere come
sindromici-familiari almeno il 15% dei feocromocitomi apparentemente sporadici (tabella 2). Da qui
l’indicazione all’estensione tempestiva del gene-testing ai familiari di primo grado dei soggetti affetti da tali sindromi, al fine di individuare presymptomatic carrier status di anomalie genetiche potenzialmente atte ad indurre il successivo sviluppo
di tumori negli “organi-bersaglio”10,11,14,15,39,83.
Per concludere, alla consapevolezza della superficialità di elaborazione concettuale di questa
nota, mortificante una materia assai complessa, si
affianca il rimorso, percepito «troppo tardi» per un
radicale rimedio, di averne iniziato incautamente
la stesura sotto il baluginio di... «stelle danzanti»
esprimenti il fascino dell’argomento, ignorandone,
però, fini pleomorfe sfaccettature; con riferimento,
ancora, a Nietzsche, «è sempre quel maledetto
troppo tardi la malinconia di ogni cosa ormai compiuta».
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