Le Malattie Neuroinvasive
da West Nile Virus:
casi clinici
Anna Maria Cattelan
SOC Malattie Infettive
ULSS 18 Rovigo
Casistica di Rovigo di WNND
Nel 2008/2009 sono stati ricoverati presso le
Malattie infettive dell’Ospedale di Rovigo 6 casi
di malattia da WNV con coinvolgimento
neurologico
Nel 2010 è stato ricoverato 1 caso di meningoencefalo-mielite da WNV, non di provenienza
autoctona
Caso Clinico 1
Z. Z.
Donna, 81 anni
Storia di demenza di Alzheimer, fibrillazione cronica atriale ed
ipertensione arteriosa
29 Agosto 2008 accesso in Pronto Soccorso a Trecenta per
episodio di febbre (>38°C). Viene rinviata a domicilio con
terapia antibiotica aspecifica. In data 29 agosto 2008 viene
ricoverata presso il reparto di Medicina di Trecenta per
aggravamento della sintomatologia
Il 05-09-2011 trasferimento in Malattie Infettive per comparsa di obnubilamento
del sensorio e iperpiressia
Caso Clinico 2
V. A.
Uomo, 82 anni
Storia di cardiopatia ipertensiva, ischemica post-IMA, vasculopatia
cerebrale cronica con sdr vertiginosa, aterosclerosi carotidea,
gastroduodenite, gammopatia monoclonale, microcitemia
12 Agosto 2009 ricovero presso l’OC di Trecenta per comparsa di
agitazione psicomotoria, stato confusionale e riferite ripetute cadute a
domicilio; non febbre
Tac cerebrale diretta:modesta dilatazione delle cisterne della base, delle
scissure silviane e spazi subaracnoidei della volta. Sistema ventricolare
non dilatato. Minute sfumate aree di ipodensità della sostanza bianca
periventricolare. Non lesioni parenchimali cerebrali in sede sovrasottotentoriale; iniziale modestissimo ematoma subdurale parietotemporale
Trasferito il 18-08-2009 presso la neurologia/Stroke Unit di Rovigo
per il peggioramento del quadro neurologico
Caso Clinico 3
F. F.
Uomo, 76 anni
Storia di potus e tabagismo
20 Agosto 2009 accesso in PS per riferita iperpiressia
(>39°C), vomito, stato confusionale e tremori diffusi
Rx torace : tenue addensamento basale dx
Tac cerebrale diretta:molto ampi gli spazi subaracnoidei sopra
e sottotentoriali; diffusa ipodensità della sostanza bianca
periventricolare come da sofferenza su base vascolare;
alcune lacune malaciche in sede lenticolo-capsulare e in
corrispondenza del nucleo caudato di dx
Ricovero in Gastroenterologia per sospetta
crisi di astinenza e broncopolmonite
Il 28-08-2009 ricovero presso
Malattie Infettive
Caso Clinico 4
M. O.
Uomo, 62 anni
Storia di diabete mellito di tipo II insulino dipendente ed ipertensione
arteriosa
21 Agosto 2009 accesso in PS per iperpiressia (38°C) da 3 gg, tremori
diffusi, deviazione della rima buccale da 2 gg e comparsa di confusione
mentale da poche ore.
Rx torace : non lesioni parenchimali
Tac cerebrale diretta:areole ipodense a margini netti con significato di esiti
ischemici a carico della sostanza bianca periventricolare bilateralmente;
concomita ipodensità tenue della sostanza bianca periventricolare da
ambo i lati come da sofferenza ischemica cronica; non lesioni focali in
sede sottotentoriale; sistema ventricolare in asse; ampi gli spazi liquorali e
cisternali in rapporto ad atrofia corticale
Ricovero in Medicina per sospetta crisi ischemica
in paziente iperteso e diabetico
Il 30-08-2009 Ricovero presso le
Malattie infettive
Caso Clinico 5
R. M.
Uomo, 77 anni
Storia di cardiopatia ipertensiva
10 Settembre 2009 ricovero presso l’OC di Trecenta per
comparsa di iperpiressia ( T> 38 °C), faringodinia e dispnea.
Per l’aggravamento dell’insufficienza respiratoria in data 1109-2009 ricovero presso la Terapia Intensiva di Trecenta. Nel
corso del ricovero episodi di obunibilamento del sensorio e
progressiva comparsa di ipostenia agli arti inferiori fino alla
paraparesi. Liquor: dissociazione albumico-citologica (
sospetta Sdr. di Guillina-Barre) plasmaferesi
EMG: polineuroradicolopatia diffusa ai 4 arti, più grave agli arti
inferiori con aspetti di tipo prevalentemente assonale
Il 25-09-2009 Ricovero presso la Rianimazione di Rovigo
Caso Clinico 6
B. F.
Donna, 84 anni
Storia di ipertensione arteriosa e crisi epilettiche tipo assenza per le quali
non ha mai assunto terapia specifica.
25 Settembre 2009 è ricoverata presso l’OC di Trecenta per comparsa da
di nausea, vomito, alcune scariche diarroiche, febbre, seguite da breve
episodio di asimmetria della rima orale, afasia e stato confusionale,
mancanza di forza arto inferiore di sx ( tutto regredito alla presentazione in
PS)
Tac cerebrale diretta:nei limiti le cisterne della base, le scissure silviane e
gli spazi subaracnoidei della volta; sistema ventricolare in asse non
dilatato. Lievi e sfumati esiti ischemici ai nuclei della base; non lesioni
parenchimali cerebrali in sede sovra-sottotentoriale; non ematomi
Rx torace: addensamento polmonare sx
Ricovero presso la medicina di Trecenta per
sospetta broncopolmonite e verosimile TIA
Il 30-09-2009 ricovero presso le
Malattie Infettive
Quesiti
Quando sospettare la
meningoencefalite ?
Quale diagnosi differenziale ?
Quando eseguire le indagini
diagnostiche per la ricerca del West
Nile virus ?
Quale è l’ epidemiologia dell’infezione
da WNV?
Malattia da West Nile Virus
Malattia senza coinvolgimento neurologico:
febbre da WNV
Malattia con coinvolgimento neurologico:
meningite
encefalite
paralisi flaccida ( poliomelite da WNV)
Definizione di caso di Malattia neurologica da WNV
Si basa sulla combinazione di tre criteri:
1) Clinico
2) laboratoristico
3) epidemiologico
Definizione clinica di caso di malattia da WNV con
coinvolgimento neurologico
Febbre documentata (>38.5 °C misurata dal paziente
e/o dal medico in presenza di almeno uno dei seguenti
segni/sintomi:
Recente alterazione dello stato mentale
( disorientamento, ottundimento, stupore, coma)
Altri recenti segni di compromissione del sistema
nervoso centrale o periferico (paresi, paralisi,
deficits sensoriali, riflessi abnormi, convulsioni,
movimenti extrapiramidali)
Pleiocitosi liquorale associata a segni clinici
compatibili con meningite (cefalea, rigidità nucale)
Caratteristiche cliniche della WNND
nei nostri pazienti
Età media dei pazienti 77 aa; 5/6 pts >76 aa
Tutti presentavano comorbidità
In 4/6 pazienti era presente all’esordio un’altra infezione (
broncopolmonite, infezione vie urinarie)
Non è stato possibile identificare forme
meningee/encefalitiche/mielitiche “pure” ma quadri
sindromici proteiformi
Caratteristiche cliniche della WNND
nei nostri pazienti
5/6 pts hanno presentato febbre con puntate >38°C; la
febbre si è accompagnata a:
Malessere, cefalea, mialgie, diarrea, disturbi a carico
dell’apparato respiratorio ( faringodinia, tosse) o
dell’apparato urinario ( disuria, stanguria)
tutti i pts hanno presentato episodi di confusione mentale
3 pts hanno presentato un quadro mielitico con
para/tetraparesi (polio-Guillain-Barrè like syndrome)
Nessun paziente ha presentato rash cutaneo
Il rash cutaneo nella WND
Presente nel 60%-80% dei pazienti con WND
Tempo mediano di comparsa: 5 gg ( dopo la febbre)
Durata mediana: 7 gg
Caratteristiche:
maculopapulare
a varia distribuzione ( tronco, arti, palmo-plantare )
associato a prurito ( 30%)
associato a disestesia (33%)
Clin Infect Dis 2005; 41.1204-7
Rash cutaneo nel WND
Definizione clinica di caso di malattia da WNV con
coinvolgimento neurologico
Caratteristiche del liquido cefalo-rachidiano:
presenza di cellularità
iperproteinorrachia; dei lattati
Ag batterici negativi
Esame microscopico e colturale negativo
per la ricerca di batteri, miceti
Altre ricerche virali negative
Caratteristiche
del liquor
in corso di
meningo-encefalite
da WNV nei 44 pts
osservati
Esami del liquido cefalorachidiano
Pt 1
ZZ
Pt2
VA
Pt 3
FF
Pt 4
MO
Pt 5
RM
Pt 6
BF
Colore
incolore
incolore
incolore
incolore
incolore
incolore
Torbidità
limpido
limpido
limpido
limpido
limpido
limpido
Proteine( mg/dL)
105
74,5
51,8
96,6
96
76,9
Glucosio (mg/dL)
117
94
84
120
100
47
600 80%
neutrofili
2
linfociti
6
linfociti
15
linfociti
4
linfociti
20
linfociti
6.0
2,8
2,9
2,5
2.6
2,3
Leucociti
Ac. lattico (mmol/L)
Range normalità: proteine: 20-40 mg/dL
glucosio: 40-70 mg/dL
ac. lattico: 0.60-2.20
RM Flair
DWI
ADC
Forma encefalitica: paziente VA, 82 aa
NEUROPATOLOGIA: CORTECCIA CERVELLETTO
Infiltrati infiammatori perivascolari linfo-monocitari prevalenti nella sostanza grigia
Per cortese concessione Dr. T.Cavallaro
Neuropatologia gangli della base e tronco
Per cortese concessione Dr. T.Cavallaro
RMN cerebrale
Lieve sofferenza
parenchimale di natura
verosimilmente vascolare
della sostanza bianca
periventricolare; a livello
di entrambi i nuclei
talamici due aree
tenuemente iperlucenti
simmetriche (possibile
esito di pregresso
screzio encefalitico)
Forma encefalitica paziente MO, 62aa
Forma encefalitica: Paziente FF, 76 aa
Forma encefalitica: paziente ZZ, 81 aa
Diagnosi differenziale
La meningoencefalite da WNV entra in DD
con tutte le forme di meningoencefalite
virale in fase acuta (TBE, encefaliti da altri
flavivirus, encefaliti erpetiche, etc..) come
pure con le meningiti a liquor limpido
La
paralisi
flaccida
deve
essere
differenziata da una Sdr di Guillain-Barre,
miopatie, distrurbi a carico delle giunzioni
neuromuscolari, altre malattie virali del
motoneurone (polio-like syndrome)
Definizione di caso di Malattia neurologica da WNV
Si basa sulla combinazione di tre criteri:
1) Clinico
2) laboratoristico
3) epidemiologico
Diagnostic Assays for WNV
Serum, CSF
Serological
Assays for
Antibodies
CSF, plasma, tissues,
mosquito pools
Virus Detection
Assays
IgM ELISA
IgG ELISA
PRNT
CF
HI
IFA
Virus isolation (cell culture, mice)
IFA
TaqMan RT-PCR
TMA
Ag-capture ELISA
RT-PCR / sequencing
NASBA
WNV serological diagnosis
ELISA:
IgM detectable in serum and CSF at onset (IgM antigen capture ELISA)
IgM may persist > 1 year
IgG positive by day 7 post-onset
Sensitive
Cross-reactivity among flaviviruses
IFA:
IFA IgM, IgG
Plaque reduction neutralization test
Gold standard WN serological test
PRNT90
Confirmation and titration
of WNV-specific NAbs
WN Human Viremia
Human viremia is low:
Transfusion studies: 1-130 pfu/ml
Average 24 pfu/ml
Virus isolation is rare (asymptomatic IgM neg donors)
Human viremia is short-lived:
Rarely detectable by Day 1 of onset
1 RNA-Positives/ 100 Acute IgM positives
Viremia is generally absent when IgM is detectable:
Rare IgM & RNA positives in transfusion studies
Criteri laboratoristici per la diagnosi di WND
Caso confermato ( almeno uno dei seguenti criteri):
1) isolamento colturale del virus WN nel sangue, liquor o altro liquido
/tessuto biologico
2) presenza di Ab IgM nel liquor, con metodica ELISA
3) Identificazione di sequenze di ac. nucleico specifiche per WNV con
tecnica PCR o RT PCR nel sangue o liquor
4) Identificazione di un titolo elevato di Ab sierici IgM e IgG anti-WNV,
con metodo ELISA, confermato con test di neutralizzazione
Caso probabile ( almeno uno dei seguenti criteri):
1) presenza di Ab IgM anti-WND nel siero testato con metodo ELISA
2) sieroconversione ( accertamento con metodi ELISA su due prelievi
consecutivi con 15-20 gg di distanza)
3) aumento di 4 volte del titolo di Ab IgG anti-WN in ELISA su due
prelievi consecutivi
Viremia and antibody kinetics in
West Nile virus infection
Diagnosi laboratoristica della WNND
Pt 1
ZZ
Pt2
VA
Pt 3
FF
Pt 4
MO
Pt 5
RM
Pt 6
BF
Pos
Pos
Pos
Neg
Pos
Pos
Pos
Neg
Pos
Pos
Pos
Neg
Pos
Pos
Pos
Neg
Pos
Pos
Pos
Pos
Pos
Neg
Pos
Neg
Pos
Neg
-----Neg
Neg
Pos
Pos
Neg
Pos
Pos
Pos
Neg
Pos
Pos
Pos
Neg
Neg
Pos
Pos
Neg
Pos
Pos
Pos
Neg
Sangue
Ac anti WNV
IgM
IgG
Test neutralizzazione
WNV RT-PCR
Liquor
Ac anti WNV
IgM
IgG
Test neutralizzazione
WNV RT-PCR
negative tutte le seguenti indagini:
Sierologia virali (CMV, HSV, EBV, Parvovirus B19,
enterovirus) e per listeria
Ricerce in biologia molecolare su liquor ( CMV,
HSV, EBV, Mycoplasma, TBE, Enterovirus)
Definizione di caso di Malattia neurologica da WNV
Si basa sulla combinazione di tre criteri:
1) Clinico
2) laboratoristico
3) epidemiologico
WNV: epidemiologia
Compare in estate-autunno
( 19 maggio- 19 dicembre)
Vettore: culex pipiens
Culex pipiens
Zanzara comune ampiamente diffusa nei paesi a
clima temperato
Comprende due principali forme biologiche ( Cx
pipiens, rurale e Cx molestus, urbana associata a
luoghi chiusi e sotterranei allagati spesso
frequenti in ambiente urbano)
Punge abitualmente uccelli, cavalli, uomo, può
costituire un vettore ponte dell’infezione da
uccello a uomo
Virus West Nile
WNV è trasmesso tramite la puntura di zanzare infette. Il ciclo biologico coinvolge
gli uccelli selvatici come ospiti amplificatori, mentre i mammiferi infettati si
comportano come ospiti accidentali a fondo cieco, in quanto la viremia non
presenta un titolo tale da poter infettare nuovamente un vettore competente.
Il virus si mantiene nell'ambiente attraverso il passaggio continuo tra gli insetti
ematofagi, che albergano il virus a livello delle ghiandole salivari, e gli uccelli che
rappresentano il reservoir d'infezione.
Vettore
Zanzare del complesso Culex
pipiens
Infezioni occasionali
Altri mammiferi
Trasmissione rara
Senza vettore
In utero
Latte materno
Esposizione
occupazionale
Trasfusione
Trapianto
Vertebrati serbatoio
Trasmissione diretta
STORIA E DIFFUSIONE
1937, Uganda: Primo isolamento dal sangue di una
donna febbricitante
1957, Israele: dozzina di casi di encefalite
nell'uomo
1960, Egitto e Francia: primi casi equini
1996, Romania: 350 casi umani; 17 decessi.
1998, Italia, Toscana: primi casi equini in Italia.
Nessun caso umano, ma Ab + in persone che
condividevamo con i cavalli il rischio di puntura di
zanzara
1999, viene isolato in USA da carcasse di corvo.
E' il primo isolamento nell'emisfero occidentale
.
Attualmente
il virus è endemico e causa casi sporadici
o epidemie in Africa, Asia, Nord America, Europa e Australia.
WEST NILE DISEASE
in seguito alle importanti
epidemie del 2002-2003,
il WNW è stato riconosciuto
come il più frequente virus
trasmesso da artropodi
nel Nord America
…
Virus West Nile distribuzione:epidemie
•
•
•
•
•
•
•
•
Israele 1951/1954,1957
Francia 1962
Sud Africa 1974
Nord Africa 1994,1996
Romania 1996,1997
Repubblica Ceca 1997
Algeria 1994
Marocco 1996
•
•
•
•
•
•
•
•
Tunisia 1997
Ucraina 1980
Italia 1998
Russia 1999
USA dal 1999…
Israele 1998, 1999
Francia 2000, ‘03, ‘06
Italia 2008
First reports of WNV infection with
neurological symptoms in horses
Sept. 15, 2008
Rovigo
Sept. 8, 2008
Ferrara
WNV Human Infection “Iceberg”
1 CNS disease case
=
~150 total infections
<1%
CNS
disease
~20%
“West Nile Fever”
~80%
Asymptomatic
~10% fatal
(<0.1% of total infections)
Very crude
estimates
Quesiti
Qual è l’outcome della malattia ?
Indicatori prognostici sfavorevoli ?
Outcome dei pazienti con WNND osservati
Pt 1
ZZ
Deceduta dopo 12 mesi di follow-up
Pt2
VA
Deceduto dopo 30 gg di ospedalizzazione
Pt 3
FF
Dimesso dopo 38 gg di ospedalizzazione con dg di WNND e polmonite
con infiltrati multipli, infezione vie urinarie, infezione da St. aureus, epatite
cronica HCV-correlata. Non esiti neurologici
Pt 4
MO
Dimesso dopo 15 gg di ospedalizzazione con diagnosi di encefalite da
WNV e diabete tipo II scompensato. Non esiti neurologici
Pt 5
RM
Deceduto dopo 5 mesi di ospedalizzazione ( Rianimazione e
Lungodegenza) per encefalomielite, insufficienza respiratoria cronica, sdr.
da immobilizzazione
Pt 6
BF
Dimessa dopo 30 gg di ospedalizzazione; trasferita in Centro riabilitativo
con esiti neurologici centrali e periferici
Long-term death rates, West Nile Virus Epidemic, Israel,
2000
326 hospitalized patients
Older age, and the oldest age group (>85 years),
diabetes mellitus, and dementia were significant
indipendent predictors of death)
Emerging Infectious Diseases. Vol 11,2005
Rischio Relativo di sviluppare un’encefalite da WNV (WNE) in 65 pts vs 53
pts con Febbre da West Nile
Studio retrospettivo su 221 pazienti ricoverati per WND
in 17 ospedali del Colorado tra Giugno-Ottobre 2003
Prevalenza di malattie e terapie immunosoppressive
presenti nei soggetti affetti da malattia da WNV;
analisi multivariata dei fattori predittivi
Quesiti
Esiste una terapia etiologica?
Quesiti
Esiste una terapia etiologica?
Al momento non esistono terapie eziologiche per i
flavivirus
Sono in corso studi sull’utilizzo di
Immunoglobuline iperimmuni nei confronti di WNV
L’uso di Ab monoclonali diretti verso le proteine
dell’envelope hanno mostrato una qualche
efficacia nel topo, ma devono ancora ricevere
una sperimentazione adeguata nell’uomo
Sono in corso studi clinici con IFN alfa-2b (in 5
pts è stata documentata una significativa ripresa
della funzionalità neurologica)
