casi clinici - SISP - Viaggiatori, malattie infettive
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Le Malattie Neuroinvasive da West Nile Virus: casi clinici Anna Maria Cattelan SOC Malattie Infettive ULSS 18 Rovigo Casistica di Rovigo di WNND Nel 2008/2009 sono stati ricoverati presso le Malattie infettive dell’Ospedale di Rovigo 6 casi di malattia da WNV con coinvolgimento neurologico Nel 2010 è stato ricoverato 1 caso di meningoencefalo-mielite da WNV, non di provenienza autoctona Caso Clinico 1 Z. Z. Donna, 81 anni Storia di demenza di Alzheimer, fibrillazione cronica atriale ed ipertensione arteriosa 29 Agosto 2008 accesso in Pronto Soccorso a Trecenta per episodio di febbre (>38°C). Viene rinviata a domicilio con terapia antibiotica aspecifica. In data 29 agosto 2008 viene ricoverata presso il reparto di Medicina di Trecenta per aggravamento della sintomatologia Il 05-09-2011 trasferimento in Malattie Infettive per comparsa di obnubilamento del sensorio e iperpiressia Caso Clinico 2 V. A. Uomo, 82 anni Storia di cardiopatia ipertensiva, ischemica post-IMA, vasculopatia cerebrale cronica con sdr vertiginosa, aterosclerosi carotidea, gastroduodenite, gammopatia monoclonale, microcitemia 12 Agosto 2009 ricovero presso l’OC di Trecenta per comparsa di agitazione psicomotoria, stato confusionale e riferite ripetute cadute a domicilio; non febbre Tac cerebrale diretta:modesta dilatazione delle cisterne della base, delle scissure silviane e spazi subaracnoidei della volta. Sistema ventricolare non dilatato. Minute sfumate aree di ipodensità della sostanza bianca periventricolare. Non lesioni parenchimali cerebrali in sede sovrasottotentoriale; iniziale modestissimo ematoma subdurale parietotemporale Trasferito il 18-08-2009 presso la neurologia/Stroke Unit di Rovigo per il peggioramento del quadro neurologico Caso Clinico 3 F. F. Uomo, 76 anni Storia di potus e tabagismo 20 Agosto 2009 accesso in PS per riferita iperpiressia (>39°C), vomito, stato confusionale e tremori diffusi Rx torace : tenue addensamento basale dx Tac cerebrale diretta:molto ampi gli spazi subaracnoidei sopra e sottotentoriali; diffusa ipodensità della sostanza bianca periventricolare come da sofferenza su base vascolare; alcune lacune malaciche in sede lenticolo-capsulare e in corrispondenza del nucleo caudato di dx Ricovero in Gastroenterologia per sospetta crisi di astinenza e broncopolmonite Il 28-08-2009 ricovero presso Malattie Infettive Caso Clinico 4 M. O. Uomo, 62 anni Storia di diabete mellito di tipo II insulino dipendente ed ipertensione arteriosa 21 Agosto 2009 accesso in PS per iperpiressia (38°C) da 3 gg, tremori diffusi, deviazione della rima buccale da 2 gg e comparsa di confusione mentale da poche ore. Rx torace : non lesioni parenchimali Tac cerebrale diretta:areole ipodense a margini netti con significato di esiti ischemici a carico della sostanza bianca periventricolare bilateralmente; concomita ipodensità tenue della sostanza bianca periventricolare da ambo i lati come da sofferenza ischemica cronica; non lesioni focali in sede sottotentoriale; sistema ventricolare in asse; ampi gli spazi liquorali e cisternali in rapporto ad atrofia corticale Ricovero in Medicina per sospetta crisi ischemica in paziente iperteso e diabetico Il 30-08-2009 Ricovero presso le Malattie infettive Caso Clinico 5 R. M. Uomo, 77 anni Storia di cardiopatia ipertensiva 10 Settembre 2009 ricovero presso l’OC di Trecenta per comparsa di iperpiressia ( T> 38 °C), faringodinia e dispnea. Per l’aggravamento dell’insufficienza respiratoria in data 1109-2009 ricovero presso la Terapia Intensiva di Trecenta. Nel corso del ricovero episodi di obunibilamento del sensorio e progressiva comparsa di ipostenia agli arti inferiori fino alla paraparesi. Liquor: dissociazione albumico-citologica ( sospetta Sdr. di Guillina-Barre) plasmaferesi EMG: polineuroradicolopatia diffusa ai 4 arti, più grave agli arti inferiori con aspetti di tipo prevalentemente assonale Il 25-09-2009 Ricovero presso la Rianimazione di Rovigo Caso Clinico 6 B. F. Donna, 84 anni Storia di ipertensione arteriosa e crisi epilettiche tipo assenza per le quali non ha mai assunto terapia specifica. 25 Settembre 2009 è ricoverata presso l’OC di Trecenta per comparsa da di nausea, vomito, alcune scariche diarroiche, febbre, seguite da breve episodio di asimmetria della rima orale, afasia e stato confusionale, mancanza di forza arto inferiore di sx ( tutto regredito alla presentazione in PS) Tac cerebrale diretta:nei limiti le cisterne della base, le scissure silviane e gli spazi subaracnoidei della volta; sistema ventricolare in asse non dilatato. Lievi e sfumati esiti ischemici ai nuclei della base; non lesioni parenchimali cerebrali in sede sovra-sottotentoriale; non ematomi Rx torace: addensamento polmonare sx Ricovero presso la medicina di Trecenta per sospetta broncopolmonite e verosimile TIA Il 30-09-2009 ricovero presso le Malattie Infettive Quesiti Quando sospettare la meningoencefalite ? Quale diagnosi differenziale ? Quando eseguire le indagini diagnostiche per la ricerca del West Nile virus ? Quale è l’ epidemiologia dell’infezione da WNV? Malattia da West Nile Virus Malattia senza coinvolgimento neurologico: febbre da WNV Malattia con coinvolgimento neurologico: meningite encefalite paralisi flaccida ( poliomelite da WNV) Definizione di caso di Malattia neurologica da WNV Si basa sulla combinazione di tre criteri: 1) Clinico 2) laboratoristico 3) epidemiologico Definizione clinica di caso di malattia da WNV con coinvolgimento neurologico Febbre documentata (>38.5 °C misurata dal paziente e/o dal medico in presenza di almeno uno dei seguenti segni/sintomi: Recente alterazione dello stato mentale ( disorientamento, ottundimento, stupore, coma) Altri recenti segni di compromissione del sistema nervoso centrale o periferico (paresi, paralisi, deficits sensoriali, riflessi abnormi, convulsioni, movimenti extrapiramidali) Pleiocitosi liquorale associata a segni clinici compatibili con meningite (cefalea, rigidità nucale) Caratteristiche cliniche della WNND nei nostri pazienti Età media dei pazienti 77 aa; 5/6 pts >76 aa Tutti presentavano comorbidità In 4/6 pazienti era presente all’esordio un’altra infezione ( broncopolmonite, infezione vie urinarie) Non è stato possibile identificare forme meningee/encefalitiche/mielitiche “pure” ma quadri sindromici proteiformi Caratteristiche cliniche della WNND nei nostri pazienti 5/6 pts hanno presentato febbre con puntate >38°C; la febbre si è accompagnata a: Malessere, cefalea, mialgie, diarrea, disturbi a carico dell’apparato respiratorio ( faringodinia, tosse) o dell’apparato urinario ( disuria, stanguria) tutti i pts hanno presentato episodi di confusione mentale 3 pts hanno presentato un quadro mielitico con para/tetraparesi (polio-Guillain-Barrè like syndrome) Nessun paziente ha presentato rash cutaneo Il rash cutaneo nella WND Presente nel 60%-80% dei pazienti con WND Tempo mediano di comparsa: 5 gg ( dopo la febbre) Durata mediana: 7 gg Caratteristiche: maculopapulare a varia distribuzione ( tronco, arti, palmo-plantare ) associato a prurito ( 30%) associato a disestesia (33%) Clin Infect Dis 2005; 41.1204-7 Rash cutaneo nel WND Definizione clinica di caso di malattia da WNV con coinvolgimento neurologico Caratteristiche del liquido cefalo-rachidiano: presenza di cellularità iperproteinorrachia; dei lattati Ag batterici negativi Esame microscopico e colturale negativo per la ricerca di batteri, miceti Altre ricerche virali negative Caratteristiche del liquor in corso di meningo-encefalite da WNV nei 44 pts osservati Esami del liquido cefalorachidiano Pt 1 ZZ Pt2 VA Pt 3 FF Pt 4 MO Pt 5 RM Pt 6 BF Colore incolore incolore incolore incolore incolore incolore Torbidità limpido limpido limpido limpido limpido limpido Proteine( mg/dL) 105 74,5 51,8 96,6 96 76,9 Glucosio (mg/dL) 117 94 84 120 100 47 600 80% neutrofili 2 linfociti 6 linfociti 15 linfociti 4 linfociti 20 linfociti 6.0 2,8 2,9 2,5 2.6 2,3 Leucociti Ac. lattico (mmol/L) Range normalità: proteine: 20-40 mg/dL glucosio: 40-70 mg/dL ac. lattico: 0.60-2.20 RM Flair DWI ADC Forma encefalitica: paziente VA, 82 aa NEUROPATOLOGIA: CORTECCIA CERVELLETTO Infiltrati infiammatori perivascolari linfo-monocitari prevalenti nella sostanza grigia Per cortese concessione Dr. T.Cavallaro Neuropatologia gangli della base e tronco Per cortese concessione Dr. T.Cavallaro RMN cerebrale Lieve sofferenza parenchimale di natura verosimilmente vascolare della sostanza bianca periventricolare; a livello di entrambi i nuclei talamici due aree tenuemente iperlucenti simmetriche (possibile esito di pregresso screzio encefalitico) Forma encefalitica paziente MO, 62aa Forma encefalitica: Paziente FF, 76 aa Forma encefalitica: paziente ZZ, 81 aa Diagnosi differenziale La meningoencefalite da WNV entra in DD con tutte le forme di meningoencefalite virale in fase acuta (TBE, encefaliti da altri flavivirus, encefaliti erpetiche, etc..) come pure con le meningiti a liquor limpido La paralisi flaccida deve essere differenziata da una Sdr di Guillain-Barre, miopatie, distrurbi a carico delle giunzioni neuromuscolari, altre malattie virali del motoneurone (polio-like syndrome) Definizione di caso di Malattia neurologica da WNV Si basa sulla combinazione di tre criteri: 1) Clinico 2) laboratoristico 3) epidemiologico Diagnostic Assays for WNV Serum, CSF Serological Assays for Antibodies CSF, plasma, tissues, mosquito pools Virus Detection Assays IgM ELISA IgG ELISA PRNT CF HI IFA Virus isolation (cell culture, mice) IFA TaqMan RT-PCR TMA Ag-capture ELISA RT-PCR / sequencing NASBA WNV serological diagnosis ELISA: IgM detectable in serum and CSF at onset (IgM antigen capture ELISA) IgM may persist > 1 year IgG positive by day 7 post-onset Sensitive Cross-reactivity among flaviviruses IFA: IFA IgM, IgG Plaque reduction neutralization test Gold standard WN serological test PRNT90 Confirmation and titration of WNV-specific NAbs WN Human Viremia Human viremia is low: Transfusion studies: 1-130 pfu/ml Average 24 pfu/ml Virus isolation is rare (asymptomatic IgM neg donors) Human viremia is short-lived: Rarely detectable by Day 1 of onset 1 RNA-Positives/ 100 Acute IgM positives Viremia is generally absent when IgM is detectable: Rare IgM & RNA positives in transfusion studies Criteri laboratoristici per la diagnosi di WND Caso confermato ( almeno uno dei seguenti criteri): 1) isolamento colturale del virus WN nel sangue, liquor o altro liquido /tessuto biologico 2) presenza di Ab IgM nel liquor, con metodica ELISA 3) Identificazione di sequenze di ac. nucleico specifiche per WNV con tecnica PCR o RT PCR nel sangue o liquor 4) Identificazione di un titolo elevato di Ab sierici IgM e IgG anti-WNV, con metodo ELISA, confermato con test di neutralizzazione Caso probabile ( almeno uno dei seguenti criteri): 1) presenza di Ab IgM anti-WND nel siero testato con metodo ELISA 2) sieroconversione ( accertamento con metodi ELISA su due prelievi consecutivi con 15-20 gg di distanza) 3) aumento di 4 volte del titolo di Ab IgG anti-WN in ELISA su due prelievi consecutivi Viremia and antibody kinetics in West Nile virus infection Diagnosi laboratoristica della WNND Pt 1 ZZ Pt2 VA Pt 3 FF Pt 4 MO Pt 5 RM Pt 6 BF Pos Pos Pos Neg Pos Pos Pos Neg Pos Pos Pos Neg Pos Pos Pos Neg Pos Pos Pos Pos Pos Neg Pos Neg Pos Neg -----Neg Neg Pos Pos Neg Pos Pos Pos Neg Pos Pos Pos Neg Neg Pos Pos Neg Pos Pos Pos Neg Sangue Ac anti WNV IgM IgG Test neutralizzazione WNV RT-PCR Liquor Ac anti WNV IgM IgG Test neutralizzazione WNV RT-PCR negative tutte le seguenti indagini: Sierologia virali (CMV, HSV, EBV, Parvovirus B19, enterovirus) e per listeria Ricerce in biologia molecolare su liquor ( CMV, HSV, EBV, Mycoplasma, TBE, Enterovirus) Definizione di caso di Malattia neurologica da WNV Si basa sulla combinazione di tre criteri: 1) Clinico 2) laboratoristico 3) epidemiologico WNV: epidemiologia Compare in estate-autunno ( 19 maggio- 19 dicembre) Vettore: culex pipiens Culex pipiens Zanzara comune ampiamente diffusa nei paesi a clima temperato Comprende due principali forme biologiche ( Cx pipiens, rurale e Cx molestus, urbana associata a luoghi chiusi e sotterranei allagati spesso frequenti in ambiente urbano) Punge abitualmente uccelli, cavalli, uomo, può costituire un vettore ponte dell’infezione da uccello a uomo Virus West Nile WNV è trasmesso tramite la puntura di zanzare infette. Il ciclo biologico coinvolge gli uccelli selvatici come ospiti amplificatori, mentre i mammiferi infettati si comportano come ospiti accidentali a fondo cieco, in quanto la viremia non presenta un titolo tale da poter infettare nuovamente un vettore competente. Il virus si mantiene nell'ambiente attraverso il passaggio continuo tra gli insetti ematofagi, che albergano il virus a livello delle ghiandole salivari, e gli uccelli che rappresentano il reservoir d'infezione. Vettore Zanzare del complesso Culex pipiens Infezioni occasionali Altri mammiferi Trasmissione rara Senza vettore In utero Latte materno Esposizione occupazionale Trasfusione Trapianto Vertebrati serbatoio Trasmissione diretta STORIA E DIFFUSIONE 1937, Uganda: Primo isolamento dal sangue di una donna febbricitante 1957, Israele: dozzina di casi di encefalite nell'uomo 1960, Egitto e Francia: primi casi equini 1996, Romania: 350 casi umani; 17 decessi. 1998, Italia, Toscana: primi casi equini in Italia. Nessun caso umano, ma Ab + in persone che condividevamo con i cavalli il rischio di puntura di zanzara 1999, viene isolato in USA da carcasse di corvo. E' il primo isolamento nell'emisfero occidentale . Attualmente il virus è endemico e causa casi sporadici o epidemie in Africa, Asia, Nord America, Europa e Australia. WEST NILE DISEASE in seguito alle importanti epidemie del 2002-2003, il WNW è stato riconosciuto come il più frequente virus trasmesso da artropodi nel Nord America … Virus West Nile distribuzione:epidemie • • • • • • • • Israele 1951/1954,1957 Francia 1962 Sud Africa 1974 Nord Africa 1994,1996 Romania 1996,1997 Repubblica Ceca 1997 Algeria 1994 Marocco 1996 • • • • • • • • Tunisia 1997 Ucraina 1980 Italia 1998 Russia 1999 USA dal 1999… Israele 1998, 1999 Francia 2000, ‘03, ‘06 Italia 2008 First reports of WNV infection with neurological symptoms in horses Sept. 15, 2008 Rovigo Sept. 8, 2008 Ferrara WNV Human Infection “Iceberg” 1 CNS disease case = ~150 total infections <1% CNS disease ~20% “West Nile Fever” ~80% Asymptomatic ~10% fatal (<0.1% of total infections) Very crude estimates Quesiti Qual è l’outcome della malattia ? Indicatori prognostici sfavorevoli ? Outcome dei pazienti con WNND osservati Pt 1 ZZ Deceduta dopo 12 mesi di follow-up Pt2 VA Deceduto dopo 30 gg di ospedalizzazione Pt 3 FF Dimesso dopo 38 gg di ospedalizzazione con dg di WNND e polmonite con infiltrati multipli, infezione vie urinarie, infezione da St. aureus, epatite cronica HCV-correlata. Non esiti neurologici Pt 4 MO Dimesso dopo 15 gg di ospedalizzazione con diagnosi di encefalite da WNV e diabete tipo II scompensato. Non esiti neurologici Pt 5 RM Deceduto dopo 5 mesi di ospedalizzazione ( Rianimazione e Lungodegenza) per encefalomielite, insufficienza respiratoria cronica, sdr. da immobilizzazione Pt 6 BF Dimessa dopo 30 gg di ospedalizzazione; trasferita in Centro riabilitativo con esiti neurologici centrali e periferici Long-term death rates, West Nile Virus Epidemic, Israel, 2000 326 hospitalized patients Older age, and the oldest age group (>85 years), diabetes mellitus, and dementia were significant indipendent predictors of death) Emerging Infectious Diseases. Vol 11,2005 Rischio Relativo di sviluppare un’encefalite da WNV (WNE) in 65 pts vs 53 pts con Febbre da West Nile Studio retrospettivo su 221 pazienti ricoverati per WND in 17 ospedali del Colorado tra Giugno-Ottobre 2003 Prevalenza di malattie e terapie immunosoppressive presenti nei soggetti affetti da malattia da WNV; analisi multivariata dei fattori predittivi Quesiti Esiste una terapia etiologica? Quesiti Esiste una terapia etiologica? Al momento non esistono terapie eziologiche per i flavivirus Sono in corso studi sull’utilizzo di Immunoglobuline iperimmuni nei confronti di WNV L’uso di Ab monoclonali diretti verso le proteine dell’envelope hanno mostrato una qualche efficacia nel topo, ma devono ancora ricevere una sperimentazione adeguata nell’uomo Sono in corso studi clinici con IFN alfa-2b (in 5 pts è stata documentata una significativa ripresa della funzionalità neurologica)
