DANNO
CELLULARE
Il danno e la risposta cellulare
ü La risposta cellulare a stimoli dannosi dipende dal
tipo di danno, dalla sua durata e dalla sua gravità
(breve ischemia può essere reversibile; ischemia
prolungata può dare morte immediata o danno
irreversibile).
ü Le conseguenze del danno cellulare dipendono dal
tipo, dallo stato e dall’adattabilità della cellula
danneggiata (ipossia muscolo scheletrico è
tollerata; lo stesso non si può dire per la
muscolature striata del cuore).
Danno cellulare
• Le
cellule tendono a mantenere la
“omeostasi”
(mantenimento dei parametri fisiologici)
OMEOSTASI
• Dal greco “hómoios” (simile) e “stásis”
(posizione).
• Equilibrio chimico-fisico delle cellule, dei
tessuti e degli organi del corpo in condizioni
normali. Tutti questi componenti
concorrono
tra loro per mantenere costante tale
equilibrio.
Cause di danno cellulare
CAUSE DI DANNO CELLULARE
- AGENTI FISICI
- AGENTI CHIMICI
- AGENTI INFETTIVI
- CARENZA DI OSSIGENO (IPOSSIA)
- REAZIONI IMMUNOLOGICHE
- ipersensibilità
- autoimmunità
- ANOMALIE GENETICHE
- DISTURBI DELLA NUTRIZIONE
- carenze alimentari
- carenze vitaminiche
- obesità
Agenti fisici:
• Trauma
• Temperature estreme
• Radiazioni (ultraviolette, ionizzanti etc)
• Elettricità
• Cambiamenti repentini della pressione
atmosferica
Agenti chimici:
• Anche l’ossigeno, ad alta pressione, può causare
danno cellulare
• Sali
• Zuccheri
• Metalli
• Contaminanti ambientali (CO, NH3, SO3, NO2, CH4
etc.)
• Insetticidi
• Alcool
• Farmaci
Agenti infettivi:
• Virus
• Batteri
• Funghi
• Protozoi
Reazioni immunitarie:
• Anche se il sistema immune difende l’organismo da
agenti infettivi e tossici, reazioni immuni prevedibili o
accidentali possono dare origine a danno cellulare.
• Allergia
• Malattie autoimmuni
Anomalie nutrizionali:
• Carenza di proteine.
• Carenza di vitamine.
• Alterazione del metabolismo
del glucosio (diabete).
• Anoressia, Bulimia
• Iperlipidemie, obesità
Invecchiamento:
Risposta cellulare allo stress e agli
stimoli nocicettivi
Ipertrofia
Iperplasia
Atrofia
Metaplasia
La morte cellulare può avvenire secondo due diverse modalità:
- morte accidentale à NECROSI (con rigonfiamento cellulare)
- morte programmata à APOPTOSI (contrazione volume cellulare)
Morte cellulare:
• Necrosi
• Digestione enzimatica della cellula,
• Denaturazione delle proteine.
• Apoptosi (morte programmata):
• Distruzione cellulare nell’embriogenesi,
• Involuzione fisiologica ormono-dipendente,
• Rinnovamento cellulare,
• Autodistruzione dei timociti
NECROSI E APOPTOSI
• La necrosi rappresenta sempre l’evoluzione irreversibile di
un danno
• L’apoptosi è una morte per autodistruzione e può essere
innescata da cause patologiche o fisiologiche
• La necrosi è invariabilmente dannosa all’organismo
• L’apoptosi in genere assume un ruolo fisiologico o di
autodifesa
• Di solito la necrosi è anticipata da un processo di
degenerazione cellulare o di rigonfiamento
• L’apoptosi è repentina ed immediata
• La necrosi è un evento “passivo” della cellula e non è
codificato dal genoma cellulare
• L’apoptosi è un evento “attivo” codificato da un programma
genico e mediato dalla sintesi di enzimi specifici
La necrosi è causata da danni alla cellula irreparabili, repentini
Caratteristiche della necrosi
Apoptosi
E’ una morte fisiologica e consente molte
funzioni essenziali per lo sviluppo normale.
Questo tipo di morte è una caratteristica
propria delle cellule normali e dei processi
di regolazione tissutali quali lo sviluppo
embrionale, il ricambio dei tessuti normali e
la selezione di appropriati cloni nelle
popolazioni linfocitarie proliferanti
Esempi di apoptosi
ü
Membrane interdigitali del
feto;
ü
Sviluppo connessioni neuronali;
ü
Ricambio cellulare dei villi
intestinali;
ü
Rimozione cellule
ematopoietiche vecchie
ü
Delezione linfociti T
autoreattivi nel timo
Fase finale dell’apoptosi: fagocitosi delle
cellule apoptotiche
Eseguita da cellule professionali e semi-professionali
(fagociti, cellule epiteliali)
Indotta da cambi di membrana della cellula apoptotica
con esposizione di fosfatidilserina e molecole di
riconoscimento per i fagociti
Cellula normale
Cellula in vescicolazione
Caratteristiche dell’apoptosi
ALTERAZIONI DELLA REGOLAZIONE
DELL’APOPTOSI
• Inibizione dell’apoptosi
CANCEROGENESI
PROGRESSIONE TUMORALE
INFEZIONI VIRALI (Herpesvirus, Adenovirus)
• Eccesso di apoptosi
MALATTIE NEURODEGENERATIVE
AIDS
SINDROMI MIELODISPLASTICHE
APLASIA MIDOLLARE
EPATOPATIE ETILICHE/TOSSICHE
La morte cellulare: necrosi e apoptosi
MENTRELACELLULANECROTICA(cellulainnecrosi)RILASCIAISUOICOSTITUENTIALL’ESTERNO,LACELLULA
APOPTOTICA(cellulainapoptosi)SIFRAMMENTAEIFRAMMENTIVENGONORIMOSSIDACELLULEMACROFAGICHE
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
NECROSI
Distruzione estesa tissutale
Danni cellule contigue
Rilascio macromolecole
Reazione flogistica
Marcatori sierici di necrosi
Cicatrizzazione tardiva
Perdita permeabilità
membrana
Degradazione DNA
irregolare
Edema cellulare
Mitocondri e reticolo
rigonfi
Blocco sintesi proteica
Carioressi e cariolisi
nucleari
APOPTOSI
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Cellule isolate in tessuti vitali
Nessun danno cellule vicine
Nessun rilascio molecole
Nessuna reazione flogistica
Assenza marcatori sierici
Rapida fagocitosi
Integrità membrana
Frammentazione DNA in
nucleosomi omogenei
Condensazione citosol
Organuli citoplasmatici intatti
Attiva sintesi proteica
Picnosi nucleare
Adattamento=Evoluzione
La capacità di un tessuto di ada/arsi ad un aumentato carico
funzionaleandandoincontroadipertrofiaoadiperplasiadipendedal
5podicellulechelocompongono.
Giulio Bizzozzero (1846-1901)
L’appartenenza delle cellule
ai tre tipi principali di tessuti (a
cellule labili, stabili e perenni)
comporta una diversa
regolazione a livello del ciclo
cellulare.
Adattamenti cellulari della crescita
e del differenziamento
Un organo può andare incontro a:
a) variazioni positive o negative delle sue dimensioni:
ü
ü
iperplasia: aumento del numero delle cellule;
ipertrofia: aumento delle dimensioni delle cellule;
queste modificazioni riguardano solo e soltanto le cellule
parenchimali (no: stasi, edema, infiammazione)
ü
atrofia (ipoplasia e ipotrofia): diminuzione delle
dimensioni, del numero e della funzione cellulare;
b) alterazioni del differenziamento:
ü metaplasia;
ü
anaplasia;
ü
(displasia)
POSSIBILI CAUSE DI IPERPLASIA e/o IPERTROFIA
Aumentata richiesta funzionale
Stimolazione ormonale
Aumentata nutrizione
Traumi meccanici ripetuti
Agenti farmacologici
IPERPLASIA
aumento di volume di un tessuto od
organo per aumento del numero delle
cellule
IPERPLASIA
aumento di volume di un tessuto od organo per aumento
del numero delle cellule
adattamento compensatorio tipico di cellule “labili” e
“stabili”
aumento del carico funzionale o della stimolazione della
proliferazione
non sempre reversibile
spesso associata ad ipertrofia
Meccanismo
patogenetico di
iperplasia
CICLO CELLULARE
Il ciclo cellulare è una sequenza ordinata di fasi
che si susseguono tra il momento in cui una nuova
cellula prende origine dalla divisione di una cellula
madre e il momento in cui essa stessa dà origine a
due cellule figlie identiche.
Iperplasia di organi bersaglio di tipo endocrino
condizione fisiologica
-epitelio ghiandolare mammario femminile
aumento del numero di cellule epiteliali e componente
stromale durante la pubertà o la gravidanza e
l’allattamento
-endometrio
aumento del numero di cellule epiteliali e dello stroma
uterino nella pubertà e ciclo mestruale
Ghiandola mammaria normale
Ghiandola mammaria durante
l’allattamento
IPERPLASIA DELL’ENDOMETRIO IN RISPOSTA A STIMOLAZIONE DA
ESTROGENI.
condizione patologica
-endometrio
iperplasia adenomatosa dell’endometrio
-ghiandola prostatica
aumento del numero di cellule epiteliali, stromali e
muscolari lisce, che si accompagna al processo di
invecchiamento
-ghiandola tiroidea
aumento della proliferazione cellulare per
incremento di un segnale stimolatorio ipofisiario (TSH)
o per insufficienza dei segnali di inibizione di origine
tiroidea.
Associata ad ipertrofia
L’IPERPLASIA PROSTATICA BENIGNA
PROSTATA NORMALE
IPERPLASIA PROSTATICA
BENIGNA
Iperplasia degli epiteli di superficie
condizione fisiologica
-epidermide
traumi ripetuti, sostanze irritanti
ispessimento della pelle nel palmo della mano e
pianta del piede
-iperplasia rigenerativa
processo di riparazione delle ferite
condizione patologica
-psoriasi
iperplasia delle cellule dello strato basale
dell'epidermide con espansione del
compartimento proliferante
!
-malattia celiaca
iperplasia delle cripte intestinali
iperplasia del midollo osseo e del
tessuto linfatico
condizione fisiologica
scarsità di ossigeno
condizione patologica
-patologie cardio-vascolari (insufficienza cardiaca,
insufficienza respiratoria), anemie
-iperplasia nei fenomeni emorragici ed emolitici
-iperplasia dei linfociti nella risposta immune o
infiammatoria cronica
IPERTROFIA
aumento di volume di un tessuto od
organo per aumento del volume delle
cellule
IPERTROFIA
aumento di volume di un tessuto od organo per
aumento del volume delle cellule
adattamento compensatorio tipico di cellule
“perenni” o “permanenti”
aumento del carico funzionale
fenomeno generalmente reversibile
associata a iperplasia
Meccanismo
patogenetico di
ipertrofia
SINTESI PROTEICA
l'aumento di volume cellulare si realizza
attraverso:
incremento
-della sintesi di proteine strutturali
-dei processi ossidativi
-rna ribosomiale
diminuzione
-degradazione proteica
adattamenti morfologici :
aumento del numero e del volume di alcuni organelli
citoplasmatici :
-reticolo endoplasmatico rugoso
-apparato del Golgi
-aumento del volume nucleare
cause dell’ipertrofia
-aumentata richiesta funzionale
-stimolazione ormonale
ipertrofia da aumentata richiesta
funzionale
condizione fisiologica
-ipertrofia muscolare
-esercizio fisico
-cuore dell’atleta
condizione patologica
-ipertrofia cardiaca
-meccanismo di compenso ad una insufficiente ossigenazione
(ipertensione o difetti valvolari).
DA AUMENTATO ESERCIZIO
DA MUTAZIONE DEL GENE
PER LA MIOSTATINA
normale
ipertrofico
IPERTROFIA DEL VENTRICOLO SINISTRO DEL CUORE DA
VALVULOPATIA (STENOSI DELLA VALVOLA AORTICA).
IPERTROFIA E IPERPLASIA DEL
MIOMETRIO (MUSCOLO LISCIO
DELLA PARETE DELL’UTERO) IN
GRAVIDANZA.
Ipernutrizione
aumento del tessuto adiposo
(ipertrofia-iperplasia)
Adolescenti in sovrappeso
hanno un rischio elevato di:
Coronopatie
Aterosclerosi
Gotta
Cancro del colon retto
ATROFIA = riduzione acquisita nelle
dimensioni delle cellule, dei tessuti o degli organi
CAUSE DI ATROFIA
- Ridotta funzione (atrofia da disuso)
- Iponutrizione (atrofia da digiuno)
- Ridotta irrorazione (da ischemia cronica)
- Pressione locale (atrofia da compressione)
- Occlusione dei dotti escretori
- Effetti ormonali
- Invecchiamento (atrofia senile)
- Denervazione
Diminuzionedel
numerodellecellule
Apoptosi
ATROFIA
Autofagocitosi
Diminuzione del
volume delle cellule
Proteasinon
lisosomiali
Esempio di atrofia: cervello senile
82 anni
36 anni
ATROFIASENILEDELCERVELLO
ATROFIADELCERVELLO
NELLAMALATTIADI
ALZHEIMER
Esempio di atrofia:atrofia muscolare
Iponutrizione
Organo
Peso riscontrato (g)
Peso normale (g)
Cervello
Cuore
Fegato
Reni
Milza
1309
220
865
226
103
1310
275
1500-2000
305
150-250
METAPLASIA = sostituzione di un tessuto
differenziato di un certo tipo con un tessuto
differenziato di tipo diverso
In teoria à ogni cellula possiede un patrimonio genetico
completo per cui potrebbe trasformarsi in qualsiasi
altro tipo di cellula
In pratica à nei mammiferi adulti la metaplasia
può avvenire soltanto fra tessuti epiteliali
oppure soltanto fra tessuti mesenchimali
Metaplasia
Non è un fenomeno fisiologico ed è
spesso una condizione precancerosa.
E’ caratterizzata dal transdifferenziamento di una cellula somatica
di un tipo (es. cellula epiteliale cilindrica)
in quella di un altro tipo (es. cellula
epiteliale squamosa)
Esempio di metaplasia: polmone
Nei fumatori cronici
l’epitelio cilindrico
ciliato è sostituito da
cellule stratificate di
tipo pavimentoso.
La persistenza degli
stimoli dannosi che
causano la metaplasia
può condurre al
cancro
EPITELIO BRONCHIALE NORMALE
METAPLASIA SQUAMOSA DELL’EPITELIO
BRONCHIALE
METAPLASIA DELLA CERVICE UTERINA
ü Displasia squamosa dell’epitelio della cervice uterina; (CIN:
neoplasia intraepiteliale cervicale)
