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Icone usate nel testo
Degranulazione
Diapedesi
Fagocitosi
Vaso
sanguigno
Macrofago
Mast cellula
o mastocita
Basofilo
Cellula
Natural Killer (NK)
Eosinofilo
Neutrofilo
attivo
Neutrofilo
Eritrocita
Monocita
Cellula infetta
Cellula
epiteliale
midollare
timica
Cellula epiteliale
corticale timica
Cellula T
Cellula
dendritica
immatura
Cellula
dendritica
Cellula B
Cellula T
attivata
Cellula dendritica
follicolare
Cellula presentante
l’antigene (APC)
Cellula
plasmatica
Anticorpo
Anticorpo
(IgG, IgD, IgA) (IgM, IgE)
Cellula
endoteliale
Cellula
epiteliale
Cellula
Cellula
caliciforme apoptotica
IgM
pentamerica
HEV
Recettore
cellula T
Anticorpo
Produzione
anticorpi
MHC classe I
2Microglobulina
1
Complesso recettoriale
della cellula B
3
2
Ig Ig
ITAMs
MBL
Catena
leggera
MASP-2
CD45
CD40L
Lectina
di tipo C
Catena
pesante
Recettore
per
chemochine
CD8
CD28
CD4
Citochina
Recettore
per
citochine
peptide
Recettori
MHC
della famiglia classe II
del TNF
includendo CD40
CD80
MHC
classe I
C2/fattore B
C1q
C1r
Recettore
cellula T
Selettina
Chemochina
ZAP 70/Syk
tirosin-chinasi
Famiglia SRC
di tirosin-chinasi
Cellula
di membrana
Integrina
Fosfato
Linfonodo
Proteina fosforilata
tirosin-chinasi
Complesso recettoriale
della cellula T
Antigene proteico
IgA dimerica
C1s
Virus
FasL
Batterio
C3
C3a
C4
C4a
C5
C5a
Calreticulina
ERp57
Trasportatore
TAP
Fas
Recettore
Toll
PIP3
Chinasi
(NEMO)
IKK
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IRAK1
Ras attivo
IRAK4
TRAF-6
TRICA1
Ubiquitina
ER
chaperone
Recettore
Fc
Mal
MyD88
GTP:Ras
Ras inattivo
IB
degradato
Tapasina
GDP:Ras
FADD
Dominio Complesso
Proteina
di morte di attacco complementare
alla membrana
attivata
Dominio effettore
di morte (DED)
Calmodulina
attivata
procaspasi 8 Calcineurina
attiva
Proteina
Frammenti
peptidici
Proteasoma
Fattore di
trascrizione NFB
Ca2+
Gene
NFAT
Gene attivo
(trascritto)
Pseudogene
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OTTAVA EDIZIONE
Immunobiologia
di
Janeway
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Dello stesso Editore:
ATTENA – Epidemiologia e valutazione degli interventi
sanitari
Ayala/Lisi/Monfrecola – Malattie cutanee e veneree
BETTERLE – Gli autoanticorpi
BETTERLE – Le malattie autoimmuni
BOCCATO – Citopatologia diagnostica
CAO/DALLAPICCOLA/NOTARANGELO – Malattie
genetiche: molecole e geni
Vol. IV – Malattie osteoarticolari e del connettivo,
malattie da agenti fisici, chimici e ambientali.
Capitoli panoramici su: malattie cutanee, oculari,
otorinolaringoiatriche e ginecologiche
Vol. V – Malattie dell’apparato respiratorio
Vol. VI – Malattie del cuore e dei vasi
Vol. VII – Malattie del rene, delle vie urinarie
e dell’apparato genitale maschile
Vol. VIII – Malattie del canale digerente
Castello – Manuale di pediatria
Vol. IX – Malattie del fegato, delle vie biliari
e del pancreas
CATALIOTTI – Elementi di chirurgia pediatrica
Vol. X – Malattie del sistema nervoso
Carlson – Fisiologia del comportamento
CHIARANDA – Guida illustrata delle emergenze.
Con DVD interattivo multimediale
LAURENCE/CARPENTER – Dizionario di farmacologia
CHIARANDA – Urgenze ed emergenze. Istituzioni
MARINELLI/LIGUORI/MONTEMARANO/D’AMORA –
Igiene, medicina preventiva e sanità pubblica
COOPER/HAUSMAN – La cellula: un approccio molecolare
Crepaldi – Trattato di medicina interna
D’Amico – Chirurgia generale
DE NEGRI – Neuropsichiatria dell’età evolutiva
MANDELL – Atlante a colori delle malattie infettive
MARINO – Vocabolario medico fraseologico
inglese-italiano e italiano-inglese
De Vincentiis/Gallo – Manuale di otorinolaringoiatria
Mariuzzi – Anatomia patologica e correlazioni
anatomo-cliniche
DEL GOBBO – Immunologia per le lauree sanitarie
MAURIZI – Clinica otorinolaringoiatrica
Dizionario medico enciclopedico
MEDURI/NOTARIO – Diagnostica clinica interattiva
Fantoni/Bozzaro/Del Sal/Ferrari/Tripodi –
Biologia cellulare e genetica
Monesi – Istologia
Fegiz/Marrano/Ruberti – Manuale di chirurgia
generale
Fogari – Semeiotica medica e metodologia clinica
Fradà – Semeiotica medica nell’adulto e nell’anziano
FURLANUT – Farmacologia: principi e applicazioni
Ganong – Fisiologia medica
Garrett/Grisham – Principi di biochimica
Giberti/Rossi – Manuale di psichiatria
Gilman/Newman – Neuroanatomia clinica
e neurofisiologia
Gombos/Serpico – Clinica odontoiatrica
e stomatologica
Gombos/Serpico – Immunopatologia orale
Greenspan – Endocrinologia generale e clinica
Jawetz – Microbiologia medica
Katzung – Farmacologia generale e clinica
Katzung/Trevor – Farmacologia: quesiti a scelta multipla
e compendio della materia
LARIZZA – Trattato di medicina interna
Vol. I – Malattie del sangue e degli organi emopoietici.
Immunologia clinica
Vol. II – Malattie infettive
Vol. III – Malattie delle ghiandole endocrine,
del metabolismo e della nutrizione
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Norelli/Buccelli/Fineschi – Medicina legale
e delle assicurazioni
Pier/Lyczac/Wetzler – Immunologia, infezione,
immunità
PONTIERI – Patologia generale
QUAGLINO/CAVALLO/FORNI – Le difese immunitarie
Regueiro González – Immunologia
Rhoades/Pflanzer – Fisiologia generale e umana
Rohen/Yokochi/Lütjen-Drecoll – Atlante a colori
di anatomia umana
Sborgia/Delle Noci – Malattie dell’apparato visivo
SILIPRANDI/TETTAMANTI – Biochimica medica
SORBO/PICCOLO – Manuale pratico di elettrocardiografia
e aritmologia
TIERNEY – Diagnostica medica e terapia attuali
Valletta/Matarasso/Mignogna – Malattie
odontostomatologiche
VECCHIONE – Manuale di citopatologia
Vigué/Martín – Grande atlante di anatomia umana
descrittiva e funzionale
WARDLE – Say Ah 1: Basic English for medical studies
WARDLE – Say Ah 2: Graded reading passages
for medical studies
Waxman – Neuroanatomia clinica
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OTTAVA EDIZIONE
Immunobiologia
di
Janeway
Kenneth Murphy
Washington University School of Medicine, St. Louis
Con ringraziamento a:
Charles A. Janeway Jr.
Paul Travers
MRC Centre for Regenerative Medicine, Edinburgh
Mark Walport
The Wellcome Trust, London
Con il contributo di:
i
Allan Mowat
University of Glasgow
Casey T. Weaver
a
University of Alabama at Birmingham
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Titolo originale:
Janeway’s Immunobiology
8th Edition by Kenneth Murphy
Copyright © 2012 by Garland Science
Authorized translation from English language edition published by Garland Science,
part of Taylor & Francis Group LLC. All Rights Reserved
Traduzione degli aggiornamenti dell’ottava edizione di
Ciro Dalla Rosa e Giovanna Nordio
Tutti i diritti sono riservati
È VIETATA PER LEGGE LA RIPRODUZIONE IN FOTOCOPIA
E IN QUALSIASI ALTRA FORMA
È vietato riprodurre, archiviare in un sistema di riproduzione
o trasmettere sotto qualsiasi forma o con qualsiasi mezzo elettronico,
meccanico, per fotocopia, registrazione o altro,
qualsiasi parte di questa pubblicazione senza autorizzazione scritta dell’Editore.
Ogni violazione sarà perseguita secondo le leggi civili e penali.
AVVERTENZA
Poiché le scienze mediche sono in continua evoluzione, l’Editore non si assume
alcuna responsabilità per qualsiasi lesione e/o danno dovesse venire arrecato
a persone o beni per negligenza o altro, oppure uso od operazioni di
qualsiasi metodo, prodotto, istruzione o idea contenuti in questo libro.
L’Editore raccomanda soprattutto la verifica autonoma delle diagnosi e
del dosaggio dei medicinali, attenendosi alle istruzioni per l’uso e
controindicazioni contenute nei foglietti illustrativi.
ISBN 978-88-299-2351-9
D
Stampato in Italia
Copyright © 2014, by Piccin Nuova Libraria S.p.A., Padova
www.piccin.it
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EDIZIONE ITALIANA CONDOTTA SULL’OTTAVA
DI LINGUA INGLESE
A CURA DI:
Ciro Abbondanza
Professore Associato di Patologia Generale
Dipartimento di Biochimica, Biofisica e Patologia Generale
Seconda Università degli Studi di Napoli
(Capitolo 2)
Emanuela Rita Galliera
Ricercatore di Patologia Clinica
Università degli Studi di Milano e
IRCCS Istituto Ortopedico G. Galeazzi, Milano
(Capitolo 10)
Alberto Amadori
Professore Ordinario di Immunologia
Dipartimento di Scienze Chirurgiche,
Oncologiche e Gastroenterologiche
Università degli Studi di Padova
(Capitolo 12)
Emilio Jirillo
Professore Ordinario di Immunologia
Dipartimento di Scienze Mediche di Base,
Neuroscienze ed Organi di Senso
Università degli Studi di Bari (Capitolo 14)
Francesco Annunziato
Professore Associato di Patologia Generale
Dipartimento di Medicina Sperimentale e Clinica
Università degli Studi di Firenze
(Capitolo 8)
Andrea Balsari
Professore Ordinario di Immunologia
Dipartimento di Scienze Biomediche per la Salute
Università degli Studi di Milano
(Capitolo 1)
Federica Cavallo
Professore Associato di Immunologia
Dipartimento di Biotecnologie Molecolari
e Scienze della Salute
Università degli Studi di Torino
(Capitolo 6)
Massimiliano M. Corsi Romanelli
Professore Straordinario di Patologia Clinica
Università degli Studi di Milano
Direttore S.C. Laboratorio di Patologia Clinica
Dipartimento dei Servizi Sanitari di Diagnosi e Cura
Medicina di Laboratorio - IRCCS Policlinico San Donato
(Capitolo 10)
Andrea Cossarizza
Professore Straordinario di Patologia Generale
Dipartimento Chirurgico, Medico, Odontoiatrico
e di Scienze Morfologiche
Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia
(Capitolo 11)
Vera Del Gobbo
Professore Associato di Immunologia
Dipartimento di Biomedicina e Prevenzione
Università degli Studi di Roma “Tor Vergata”
(Appendici)
Francesco Dieli
Professore Ordinario di Patologia Generale
Dipartimento di Biopatologia e Biotecnologie Mediche e Forensi
Università degli Studi di Palermo
(Capitolo 13)
Silvestro Formisano
già Professore Ordinario di Patologia Generale,
Immunologia ed Immunopatologia
Dipartimento di Medicina e Chirurgia
Università degli Studi di Salerno
(Capitolo 7)
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Massimo Locati
Professore Straordinario di Patologia Generale
Dipartimento di Biotecnologie Mediche
e Medicina Traslazionale
Università degli Studi di Milano
Istituto Clinico Humanitas (Capitolo 3)
Fabrizio Mainiero
Professore Ordinario di Patologia, Fisiopatologia Generale,
Immunologia ed Immunopatologia
Dipartimento di Medicina Sperimentale
Sapienza - Università di Roma (Capitolo 5 e Glossario)
Florence Malisan
Ricercatore di Patologia Generale
Dipartimento di Biomedicina e Prevenzione
Università degli Studi di Roma “Tor Vergata”
(Capitolo 16)
Nicola Medici
Professore Associato di Patologia Generale
Dipartimento di Biochimica, Biofisica e Patologia Generale
Seconda Università degli Studi di Napoli
(Capitolo 2)
Raffaella Muraro
Professore Ordinario di Patologia Generale
Dipartimento di Scienze Sperimentali e Cliniche
Università degli Studi “G. d’Annunzio”, Chieti
(Capitolo 4)
Rossella Paolini
Professore Associato di Patologia Generale
Dipartimento di Medicina Molecolare
Sapienza - Università di Roma (Capitolo 15)
Elena Quaglino
Ricercatore di Immunologia
Dipartimento di Biotecnologie Molecolari
e Scienze della Salute
Università degli Studi di Torino (Capitolo 6)
Silvano Sozzani
Professore Straordinario di Patologia Generale
Dipartimento di Medicina Molecolare e Traslazionale
Università degli Studi di Brescia (Capitolo 9)
Roberto Testi
Professore Ordinario di Immunologia
Dipartimento di Biomedicina e Prevenzione
Università degli Studi di Roma “Tor Vergata”
(Capitolo 16)
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L’I
spe
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com
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di
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qu
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Qu
del
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suo
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Il
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del
Qu
sez
del
cap
inc
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ix
Prefazione
L’Immunobiologia di Janeway è un testo destinato agli studenti e
specializzandi in immunologia e agli studenti di medicina. Può essere
usato come introduzione all’immunologia, ma è sufficientemente
completo e approfondito per essere utile per gli studenti dei corsi più
avanzati e per chi già lavora. Il testo presenta l’immunologia dal punto
di vista dell’interazione dell’ospite con un ambiente pieno di microbi
e di patogeni, e illustra come la perdita di qualsiasi componente di
questo sistema aumenti la suscettibilità dell’ospite ad una particolare
infezione.
Questa ottava edizione mantiene l’organizzazione complessiva
dell’edizione precedente, e i capitoli nei quali il settore ha subito
sviluppi importanti e rapidi sono stati ampiamente revisionati. La
discussione sull’immunità innata è stata sviluppata notevolmente e i
suoi meccanismi ora sono trattati in due capitoli separati, presentati
nell’ordine in cui un patogeno incontrerebbe le difese innate mentre
cerca di instaurare un’infezione. Le difese immediate e solubili sono
trattate nel Capitolo 2. Il sistema del complemento è introdotto
nell’ambito dell’immunità innata, con la via della lectina presentata
prima della via di attivazione classica. Le difese indotte dell’immunità
innata – che comprendono una trattazione completa e aggiornata del
riconoscimento innato – seguono nel Capitolo 3, dove sono descritti
anche diversi sottogruppi di cellula innata ed i loro recettori. Le vie
di trasmissione del segnale ora sono presentate man mano che si
incontrano, non più relegate in un solo capitolo. Le vie di trasmissione
del segnale dei recettori Toll-like e di altri sensori innati sono descritte
nel Capitolo 3, mentre i processi di trasmissione del segnale del
recettore dell’antigene e i processi di apoptosi sono rimasti nel Capitolo
7. Anche il Capitolo 10 è stato revisionato per dare più importanza agli
spostamenti delle cellule B negli organi linfoidi periferici e alle sedi
nelle quali incontrano l’antigene.
L’immunologia delle mucose (Capitolo 12) è stata ampliata per
inserire una discussione più approfondita sulle risposte ai microbioti
commensali e sul ruolo delle cellule dendritiche specializzate e delle
cellule T regolatorie nel mantenimento della tolleranza agli antigeni
del cibo e ai batteri commensali. Gli ultimi quattro capitoli -- i capitoli
clinici (Capitoli 13-16) -- rafforzano i concetti di base trattati prima con
le più recenti informazioni sulle cause di malattia, da immunodeficienze
ereditate o acquisite o da insufficienze dei meccanismi immunologici.
Il Capitolo 16 descrive come la risposta immunitaria può essere
manipolata nel tentativo di combattere le malattie infettive, il rigetto
del trapianto e il tumore maligno.
Questo capitolo comprende un aggiornamento completo delle
sezioni che riguardano le terapie immunitarie e i vaccini. Gli aspetti
dell’evoluzione, che nelle edizioni precedenti erano confinati nell’ultimo
capitolo, ora sono trattati nel corso di tutto il libro, man mano che si
incontrano gli argomenti pertinenti.
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x
Anche l’ottava edizione ha potuto avvalersi del contributo di Allan
Mowat, che ha ampiamente rivisto e aggiornato il Capitolo 12. Sono grato
a Casey Weaver per i nuovi contributi ai Capitoli 13 e 15, e alle revisioni di
Robert Schreiber e Joost Oppenheim per le appendici sulle citochine e le
chemochine. Ringrazio Barry Kay per i suoi suggerimenti sulla revisione
del Capitolo 14. Il ringraziamento più importante va naturalmente a
Charles A. Janeway Jr., Paul Travers e Mark Walport per aver creato in
primo luogo e poi ampliato le edizioni precedenti.
Redattori, illustratori e editori hanno contribuito in molti modi. Le
capacità redazionali di Eleanor Lawrence hanno dato al libro il suo stile
coerente e assicurato una presentazione ordinata e didatticamente
valida dei concetti. Matt McClements ha trasformato gli schizzi maldestri
dell’autore nei diagrammi istruttivi e artistici che caratterizzano il testo di
Janeway. Janete Scobie, Bruce Goatly, Sally Huish, Georgina Lucas e Ioana
Moldovan hanno contribuito con capacità e impegno alla redazione,
alla correzione delle bozze e alla composizione tipografica di questa
edizione. Monica Toledo e Michael Morales sono stati fondamentali
nell’aggiornamento e nella produzione delle nuove animazioni. Ringrazio
Adam Sendroff e Lucy Brodie, che si prodigano per fornire informazioni
sul testo agli immunologi di tutto il mondo, e ringrazio soprattutto
l’editore Denise Schanck per la sua incredibile pazienza e per il suo
sostegno.
Vorrei ringraziare anche le persone che hanno letto una parte o tutti
i capitoli della settima edizione e che hanno fornito consigli per il
piano di revisione di questa edizione. Vorrei ringraziare anche i molti
insegnanti e studenti che mi hanno inviato suggerimenti per migliorare
questo libro. Spero di avere reso giustizia ai loro consigli in questa
edizione. Abbiamo fatto di tutto perché il testo sia privo di errori.
Tuttavia può essere che ne troviate, in tal caso vi sarò molto grato se me
lo farete sapere.
Kenneth Murphy
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me
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xi
Ringraziamenti
Ringraziamo i seguenti esperti che hanno letto parti o
l’intero volume della settima edizione fornendoci preziosi suggerimenti e consigli per questa edizione.
Capitolo 1: Hans Acha-Orbea, Université de Lausanne;
Elizabeth Godrick, Boston University; Michael Gold,
University of British Columbia; Derek McKay, University of Calgary.
Capitolo 2: Shizuo Akira, Osaka University; Lewis Lanier,
University of California, San Francisco; Gabriel Nunez,
University of Michigan Medical School; Philip Rosenstiel,
University of Kiel, Germany; Hung Bing Shu, Wuhan University, China; Caetano Reis e Sousa, Cancer Research
UK; Tada Taniguchi, University of Tokyo; Andrea Tenner,
University of California, Irvine; Eric Vivier, Université de
la Méditerranée Campus de Luminy.
Capitolo 3: Bernard Malissen, Centre d’Immunologie
Marseille-Luminy; Ellis Reinherz, Harvard Medical
School; Robyn Stanfield, The Scripps Research Institute; Ian Wilson, The Scripps Research Institute.
Capitolo 4: Michael Lieber, University of Southern California; Michael Neuberger, University of Cambridge;
David Schatz, Yale University School of Medicine; Barry
Sleckman, Washington University School of Medicine,
St. Louis; Philip Tucker, University of Texas, Austin.
Capitolo 5: Siamak Bahram, Centre de Recherche
d’Immunologie et d’Hematologie; Peter Cresswell, Yale
University School of Medicine; Mitchell Kronenberg, La
Jolla Institute for Allergy & Immunology; Philippa Marrack, Howard Hughes Medical Institute; Hans-Georg
Rammensee, University of Tubingen, Germany.
Capitolo 6: Oreste Acuto, University of Oxford; Leslie Berg, University of Massachusetts Medical Center;
Doreen Cantrell, University of Dundee, UK; Andy Chan,
Genentech, Inc.; Vigo Heissmeyer, Helmholtz Center
Munich; Steve Jameson, University of Minnesota;
Gabriel Nunez, University of Michigan Medical School;
Takashi Saito, RIKEN; Larry Samelson, National Cancer
Institute, NIH; Pamela Schwartzberg, National Human
Genome Research Institute, NIH; Art Weiss, University
of California, San Francisco.
Capitolo 7: Michael Cancro, University of Pennsylvania School of Medicine; Robert Carter, University of
Alabama; Richard Hardy, Fox Chase Cancer Center;
Kris Hogquist, University of Minnesota; John Monroe,
Genentech, Inc.; Nancy Ruddle, Yale University School
of Medicine; Marc Veldhoen, National Institute for
Medical Research, London.
Capitolo 8: Michael Bevan, University of Washington;
Frank Carbone, University of Melbourne, Victoria; Gillian
Griffiths, University of Oxford; Bill Heath, University of
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Melbourne, Victoria; Anne O’Garra, The National Institute
for Medical Research, London; Steve Reiner, University
of Pennsylvania School of Medicine; Brigitta Stockinger,
National Institute for Medical Research, London.
Capitolo 9: Katherine Calame, Columbia University;
Michael Cancro, University of Pennsylvania School of
Medicine; Robert H. Carter, The University of Alabama,
Birmingham; Jason Cyster, University of California, San
Francisco; John Kearney, The University of Alabama,
Birmingham; Garnett Kelsoe, Duke University; Michael
Neuberger, University of Cambridge.
Capitolo 10: Michael Bevan, University of Washington; Marc K. Jenkins, University of Minnesota; Robert
Modlin, University of California, Los Angeles; Michael
Oldstone, The Scripps Research Institute; Michael Russell, University at Buffalo; Federica Sallusto, Institute for
Research in Biomedicine, Switzerland.
Capitolo 11: Chuck Elson, University of Alabama;
Michael Lamm, Case Western Reserve University;
Thomas MacDonald, Barts and The London School
of Medicine and Dentistry; Kevin Maloy, University of
Oxford; Maria Rescigno, University of Milan; Michael
Russell, University at Buffalo.
Capitolo 12: Jean-Laurent Cassanova, Groupe Hospitalier Necker-Enfants-Malades, Paris; Mary Collins, University College London; Alain Fischer, Groupe
Hospitalier Necker-Enfants-Malades, Paris; Raif Geha,
Harvard Medical School; Paul Klenerman, Oxford University; Luigi Notarangelo, Harvard Medical School;
Sarah Rowland-Jones, Oxford University; Adrian
Thrasher, London Institute of Child Health.
Capitolo 13: Cezmi A. Akdis, Swiss Institute of Allergy
and Asthma Research; Barry Kay, National Heart and
Lung Institute; Raif Geha, Harvard Medical School;
Gabriel Nunez, University of Michigan Medical School;
Albert Sheffer, Harvard Medical School.
Capitolo 14: Anne Davidson, Albert Einstein College of
Medicine; Robert Fairchild, Cleveland Clinic; Fadi Lakkis, University of Pittsburgh; Wayne Hancock, University
of Pennsylvania School of Medicine; Rikard Holmdahl,
Lund University; Laurence A. Turka, University of Pennsylvania School of Medicine.
Capitolo 15: Benny Chain, University College London;
James Crowe, Vanderbilt University; Glen Dranoff, Dana
Farber Cancer Institute; Giuseppe Pantaleo, Université de
Lausanne; Richard O. Williams, Imperial College of London.
Capitolo 16: Jim Kaufman, University of Cambridge; Gary
W. Litman, University of South Florida; Martin Flajnik,
University of Maryland, Baltimore; Robert Schreiber,
Washington University School of Medicine, St. Louis;
Casey Weaver, University of Alabama at Birmingham.
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Sommario
PARTE I
UNA INTRODUZIONE ALL’IMMUNOBIOLOGIA
E ALL’IMMUNITÀ INNATA
Capitolo 1Concetti di base in immunologia
P
1
Capitolo 2Immunità innata: le prime linee di difesa
37
Capitolo 3
75
Le risposte indotte dell’immunità innata
Ca
Prin
PARTE II IL RICONOSCIMENTO DELL’ANTIGENE
Capitolo 4Riconoscimento dell’antigene da parte dei recettori dei linfociti T e B
1-1
127
Capitolo 5La formazione dei recettori per gli antigeni sui linfociti
157
Capitolo 6Presentazione dell’antigene ai linfociti T
201
1-2
1-3
PARTE III RICONOSCIMENTO DELL’ANTIGENE DA PARTE DEI RECETTORI
1-4
Capitolo 7La trasmissione del segnale attraverso i recettori del sistema immunitario 239
Capitolo 8Lo sviluppo e la sopravvivenza dei linfociti
275
1-5
LA RISPOSTA IMMUNITARIA ACQUISITA
PARTE IV
Capitolo 9
La risposta delle cellule T
1-6
335
Capitolo 10 La risposta immunitaria umorale
387
Capitolo 11 Dinamiche dell’immunità acquisita
429
Capitolo 12 Il sistema immunitario delle mucose
465
1-7
1-8
PARTE V IL SISTEMA IMMUNITARIO IN SALUTE E IN MALATTIA
1-9
Capitolo 13Deficienze dei meccanismi di difesa dell’ospite
509
Capitolo 14 Allergia e malattie allergiche
571
Capitolo 15 Autoimmunità e trapianto
611
Capitolo 16Modulazione della risposta immunitaria
669
Appendice ILe metodologie immunologiche di laboratorio
717
Appendice II Antigeni CD
763
Appendice IIICitochine e i loro recettori
779
Appendice IVChemochine e i loro recettori
783
Biografie
785
Riconoscimenti fotografici
786
Glossario
787
Indice analitico
???
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1-1
1-1
1-1
1-1
1-1
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xiii
Indice generale
Parte I Una introduzione
All’immunobiologia
e all’immunitÀ innata
Capitolo 1Concetti di base in immunologia
1
Principi di immunità innata e acquisita.
3
1-1Il sistema immunitario riconosce l’infezione e induce
risposte protettive.
3
1-2Le cellule del sistema immunitario derivano da precursori nel midollo osseo. 4
1-3La serie mieloide comprende la maggior parte delle
cellule del sistema immunitario innato.
4
1-4
La serie linfoide comprende i linfociti del sistema immunitario acquisito e le cellule natural killer
dell’immunità innata. 8
1-5I linfociti maturano nel midollo osseo o nel timo e poi
confluiscono nei tessuti linfoidi distribuiti in tutto il corpo. 9
1-6La maggior parte degli agenti infettivi attiva il sistema
immunitario innato e induce una risposta infiammatoria. 10
1-7I recettori dell’immunità innata che riconoscono profili molecolari forniscono una prima discriminazione
tra self e non-self.
11
1-8
Le risposte immunitarie acquisite sono iniziate
dall’antigene e dalle cellule che presentano l’antigene nei tessuti linfoidi secondari.
12
1-15I linfociti incontrano l’antigene e rispondono all’antigene negli organi linfoidi periferici.
17
1-16L’attivazione del linfocita richiede segnali aggiuntivi
oltre a quelli forniti dal recettore dell’antigene quando lega l’antigene.
21
1-17I linfociti attivati dall’antigene proliferano negli organi linfoidi periferici, generando cellule effettrici e
memoria immunologica. 22
Riepilogo.25
I meccanismi effettori dell’immunità acquisita.
1-18Gli anticorpi proteggono dai patogeni extra-cellulari
e dai loro prodotti tossici. 1-19Le cellule T orchestrano l’immunità cellulo-mediata e
regolano le risposte delle cellule B verso la maggior
parte degli antigeni. 1-20Le cellule T CD4 e CD8 riconoscono i peptidi legati
a due classi diverse di molecole MHC.
1-21I difetti ereditati e acquisiti nel sistema immunitario
aumentano la suscettibilità all’infezione.
1-22La comprensione della risposta immunitaria acquisita
è importante per il controllo delle allergie, delle malattie autoimmuni, del rigetto degli organi trapiantati. 1-23La vaccinazione è il mezzo più efficace per prevenire le malattie infettive. Riepilogo. Riepilogo del Capitolo 1.
25
26
28
29
31
32
33
34
35
Capitolo 2Immunità innata:
le prime linee di difesa
37
Le prime linee di difesa.
38
1-9 I linfociti sono attivati dagli antigeni e danno origine
a cloni di cellule effettrici antigene-specifiche che
mediano la risposta immunitaria acquisita.
12
1-10La selezione clonale dei linfociti è il principio fondamentale dell’immunità acquisita.
13
1-11La struttura della molecola dell’anticorpo illustra il
problema centrale dell’immunità acquisita.
14
1-12Ogni linfocita maturando genera uno specifico recettore per l’antigene riarrangiando i segmenti genici
del suo recettore. 15
1-13Le immunoglobuline si legano a un’ampia varietà di
strutture chimiche, mentre il recettore della cellula T
è specializzato per riconoscere gli antigeni estranei
come frammenti peptidici legati alle proteine del
complesso maggiore di istocompatibilità.
16
Il sistema del complemento e l’immunità innata.
48
17
2-5Il sistema del complemento riconosce le caratteristiche delle superfici dei microbi e le contrassegna per
la distruzione con la deposizione di C3b.
50
1-14 Lo sviluppo e la sopravvivenza dei linfociti sono
determinati da segnali ricevuti attraverso i loro recettori antigenici. JAN-romane.indd 13
2-1Le malattie infettive sono causate da diversi agenti
vivi che si riproducono nei loro ospiti. 38
2-2Gli agenti infettivi devono superare le difese innate
dell’ospite per stabilire focolai d’infezione. 42
2-3Le superfici epiteliali del corpo costituiscono la prima
linea di difesa contro le infezioni. 43
2-4Cellule epiteliali e fagociti producono parecchi tipi
diversi di proteine antimicrobiche.
44
Riepilogo.47
20/12/13 11.56
xiv
2-6La via della lectina usa recettori solubili che riconoscono le superfici microbiche per attivare la cascata
del complemento. 2-7La via classica inizia dall’attivazione del complesso
C1 ed è omologa alla via della lectina.
2-8
L’attivazione del complemento è principalmente
confinata nella superficie sulla quale è originata.
2-9La via alternativa è un’ansa di amplificazione per la
formazione di C3b che è accelerata dal riconoscimento dei patogeni da parte della properdina. 2-10Le proteine di membrana e del plasma che regolano
la formazione e la stabilità della C3 convertasi determinano l’entità dell’attivazione del complemento in
circostanze diverse.
2-11
Il complemento si è sviluppato precocemente
nell’evoluzione degli organismi multicellulari.
2-12La convertasi C3 di membrana deposita un gran
numero di frammenti C3b sulla superficie del patogeno e genera l’attività della C5 convertasi.
52
55
56
57
59
61
62
2-13La fagocitosi del patogeno marcato dal complemento da parte dei fagociti è mediata da recettori per le
proteine del complemento legato.
62
2-14I frammenti corti di alcune proteine del complemento
danno origine a una risposta infiammatoria locale.
64
2-15Le proteine terminali del complemento polimerizzano formando pori nelle membrane che possono
uccidere particolari patogeni.
2-16Le proteine di controllo del complemento regolano
tutte e tre le vie di attivazione del complemento e
proteggono l’ospite dai suoi effetti distruttivi.
65
66
Riepilogo.71
Domande.71
Capitolo 3Le risposte indotte dell’immunità
innata75
Riconoscimento di uno schema strutturale da parte
delle cellule del sistema immunitario innato.
75
3-1Dopo essere entrati nei tessuti, molti patogeni sono
riconosciuti, fagocitati e uccisi dai fagociti.
76
3-2
I recettori accoppiati alla proteina G sui fagociti
legano il riconoscimento del microbo con aumento
dell’efficienza dell’uccisione intracellulare. 78
3-3Il riconoscimento dei patogeni e i danni tessutali
provocano una risposta infiammatoria.
82
3-4 I recettori Toll-like rappresentano un sistema antico
di riconoscimento del patogeno. 85
3-5 I recettori Toll-like dei mammiferi sono attivati
da molti e diversi pattern molecolari associati al
patogeno. 85
3-6 TLR-4 riconosce il polisaccaride batterico in associazione con le proteine accessorie dell’ospite MD2
e CD14. 88
JAN-romane.indd 14
3-7 I TLR attivano i fattori di trascrizione NFkB, AP-1 e
IRF per indurre l’espressione di citochine infiammatorie e di interferoni di tipo I. 89
3-8I recettori Toll-like operano come sensori intracellulari dell’infezione batterica.
92
3-9Le elicasi RIG-I-like scoprono gli RNA virali e stimolano la produzione di interferone. 94
3-10L’attivazione di TLR e di NLR innesca cambiamenti
nell’espressione genica nei macrofagi e nelle cellule
dendritiche che hanno effetti di ampia portata sulla
risposta immunitaria.
96
3-11La trasmissione del segnale di TLR condivide molti
elementi con Toll che trasmette il segnale nella
Drosophila.97
3-12 I geni di TLR e NOD sono andati incontro a un’ampia diversificazione negli invertebrati e in alcuni
cordati primitivi. 98
Riepilogo.98
Risposte innate indotte contro l’infezione.
3-13Macrofagi e cellule dendritiche attivati dai patogeni
secernono diverse citochine che hanno molti effetti
locali e a distanza. 3-14
Le chemochine rilasciate dai macrofagi e dalle
cellule dendritiche reclutano le cellule effettrici nel
sito di infezione.
3-15 Le molecole di adesione cellulare controllano le
interazioni tra leucociti e cellule endoteliali durante
una risposta infiammatoria.
3-16 I neutrofili rappresentano la prima ondata di cellule
che attraversa la parete dei vasi sanguigni per entrare nei siti di infiammazione.
3-17 Il TNF-a è una citochina importante che stimola il
contenimento locale dell’infezione, ma induce shock
quando è rilasciata sistemicamente.
3-18Le citochine rilasciate dai fagociti attivano la risposta
della fase acuta.
3-19 Gli interferoni indotti dalle infezioni virali forniscono
diversi contributi alla difesa dell’ospite. 3-20 Le cellule natural killer sono attivate da interferoni
e citochine derivate dai macrofagi e rappresentano
una prima difesa contro alcune infezioni intracellulari. 3-21 Le cellule NK possiedono recettori per le molecole
self che prevengono la loro attivazione da parte di
cellule non infettate. 3-22 Le cellule NK portano recettori che attivano la loro
funzione killer come risposta ai ligandi espressi su
cellule infettate o tumorali. 3-23 Il recettore NKG2D attiva una via di segnalazione
diversa da quella che attivano gli altri recettori NK. 3-24 Molte sottopopolazioni di linfociti si comportano
come linfociti di tipo innato. Riepilogo. Riepilogo del Capitolo 3. 99
99
Pa
Ca
La
4-1
4-2
4-3
4-4
4-5
Rie
L’in
spe
4-6
102
4-7
103
4-8
105
4-9
107
Rie
109
Ric
4-10
111
4-11
113
4-12
113
4-13
117
118
118
120
120
20/12/13 11.56
4-14
4-15
4-16
xv
89
92
Parte II IL RICONOSCIMENTO
DELL’ANTIGENE
Capitolo 4
Riconoscimento dell’antigene da
parte dei recettori dei linfociti T e B
127
La struttura di una molecola anticorpale tipica.
128
4-1Gli anticorpi sono composti da quattro catene polipeptidiche. 129
4-2Le catene leggere e pesanti delle immunoglobuline
sono composte di regioni costanti e variabili. 130
4-3La molecola dell’anticorpo può essere tagliata facilmente in frammenti funzionalmente distinti. 130
4-4 Le immunoglobuline sono molecole flessibili, soprattutto nella regione cerniera. 131
4-5I diversi domini di un’immunoglobulina hanno strutture
simili. 132
Riepilogo. 133
L’interazione tra la molecola dell’anticorpo e l’antigene
specifico. 134
4-6 Il sito di legame con l’antigene è formato da regioni
localizzate della sequenza ipervariabile. 134
4-7Gli anticorpi legano gli antigeni per mezzo di contatti
con aminoacidi all’interno delle CDR, ma i particolari
del legame dipendono dalla forma e dalle dimensioni
dell’antigene. 135
4-8Gli anticorpi riconoscono delle conformazioni specifiche sulla superficie degli antigeni. 136
4-9Le interazioni tra antigene e anticorpo coinvolgono
vari tipi di forze. 136
107
Riepilogo. 138
109
Riconoscimento dell’antigene da parte dei linfociti T.
138
111
4-10Il recettore del linfocita T è molto simile al frammento
Fab dell’immunoglobulina. 139
113
4-11Il recettore dei linfociti T riconosce l’antigene sotto
forma di un complesso costituito da un peptide
estraneo legato ad una molecola MHC. 140
113
4-12Ci sono due classi di molecole MHC con subunità di
composizione diversa ma con strutture tridimensionali simili. 141
117
4-13I peptidi sono legati stabilmente alle molecole MHC,
e servono anche per stabilizzare la molecola MHC
sulla superficie cellulare. 142
118
4-14 Le molecole MHC di classe I legano brevi polipeptidi
di 8-10 aminoacidi ad entrambe le estremità. 143
4-15La lunghezza del peptide che lega una molecola
MHC di classe II non è vincolata.
145
94
96
97
98
98
99
99
102
103
105
118
120
120
4-16
Le strutture cristalline di parecchi complessi
MHC:peptide:recettore della cellula T mostrano un
JAN-romane.indd 15
orientamento simile del recettore della cellula T
rispetto al complesso MHC:peptide.
147
4-17Le proteine CD4 e CD8 della superficie dei linfociti
T sono necessarie per dare una risposta efficace
all’antigene. 148
4-18Le due classi di molecole MHC sono espresse in
cellule diverse. 150
4-19 Un sottogruppo distinto di linfociti T presenta un
recettore diverso costituito da catene g e d.151
Riepilogo. 152
Riepilogo del Capitolo 4. 152
Capitolo 5La formazione dei recettori per gli
antigeni sui linfociti
157
Riarrangiamento primario del gene dell’immunoglobulina.158
5-1Nelle cellule che producono anticorpi i geni delle
immunoglobuline sono riarrangiati.
158
5-2
Le sequenze geniche complete che codificano
per una regione variabile si formano attraverso la
ricombinazione somatica di segmenti genici separati fra loro.
159
5-3Molti segmenti genici V contigui sono presenti in
ogni locus delle immunoglobuline.
160
5-4Il riarrangiamento dei geni V, D e J è guidato da
sequenze di DNA fiancheggianti.
161
5-5La ricombinazione fra i geni V, D e J coinvolge
enzimi linfocitari specifici ed enzimi ubiquitari che
modificano il DNA.
162
5-6
La diversità del repertorio di immunoglobuline è
determinata da quattro meccanismi principali.
166
5-7I molti segmenti genici ereditati sono usati in combinazioni differenti.
166
5-8L’aggiunta o la delezione di un numero variabile di
nucleotidi nel punto di giunzione fra i segmenti genici
contribuisce a determinare la variabilità della terza
regione ipervariabile.
167
Riepilogo.168
Riarrangiamento dei geni per i recettori delle cellule T. 169
5-9I segmenti genici dei recettori delle cellule T sono
disposti in modo simile a quello dei segmenti genici
delle immunoglobuline e sono riarrangiati dagli stessi enzimi.
169
5-10La diversificazione dei recettori dei linfociti T risiede
tutta nella terza regione ipervariabile.
171
5-11Anche i recettori g:d delle cellule T sono prodotti per
riarrangiamento genico.
172
Riepilogo.173
Le variazioni strutturali delle regioni costanti delle
immunoglobuline.173
20/12/13 11.56
xvi
5-12Le diverse classi di immunoglobuline si distinguono
per la struttura delle regioni costanti delle loro catene pesanti.
174
5-13
La regione costante conferisce specializzazione
funzionale all’anticorpo.
176
5-14Le cellule mature B naive esprimono sia IgM sia IgD
sulla loro superficie.
176
5-15Forme transmembrana e secrete di immunoglobuline sono generate da trascritti alternativi di catene
pesanti.177
5-16Le IgM e le IgA possono formare dei polimeri.
178
Riepilogo.179
Diversificazione secondaria del repertorio di anticorpi.
180
5-17La citidina deaminasi indotta dall’attivazione introduce mutazioni nei geni trascritti nelle cellule B.
180
5-18L’ipermutazione somatica diversifica ulteriormente le
regioni V riarrangiate dei geni dell’immunoglobulina.
181
5-19Lo scambio di classe permette allo stesso esone
VH assemblato di associarsi con geni CH diversi nel
corso di una risposta immunitaria.
183
Riepilogo.186
Evoluzione della risposta immunitaria acquisita.
186
Pa
6-3I peptidi trasportati all’interno del reticolo endoplasmatico sono generati nel citoplasma.
205
6-4Le molecole MHC di classe I appena sintetizzate
sono trattenute
nel reticolo endoplasmatico fino a
che esse legano un peptide.
207
Ca
6-5Molti virus producono immunoevasine che interferiscono con la presentazione dell’antigene da parte
delle molecole MHC di classe I. 209
Prin
ne
6-6I peptidi presentati dalle molecole MHC
di classe II
sono generati nelle vescicole endocitiche acidificate.
210
7-2
6-7La catena invariante indirizza le molecole MHC di
classe II
appena sintetizzate verso vescicole intracellulari acidificate.
211
6-8Una molecola specializzata catalizza
il legame del
peptide con le molecole MHC di classe II.
212
7-3
6-9 La presentazione crociata permette alle proteine
esogene di essere presentate sulle molecole MHC
di classe I da un ristretto insieme di cellule che presentano l’antigene.
214
6-10Un legame stabile tra i peptidi e le molecole MHC
permette un’efficiente presentazione antigenica
sulla superficie cellulare. 215
7-4
Riepilogo.216
Il sistema maggiore di istocompatibilità e le sue
funzioni.217
5-21 Gli agnati possiedono un sistema immunitario acquisito che usa il riarrangiamento genico somatico per
diversificare i recettori formati da domini LRR.
6-11Molte delle proteine coinvolte nel processamento e
nella presentazione dell’antigene sono codificate da
geni del complesso maggiore di istocompatibilità.
5-22 L’immunità acquisita RAG-dipendente basata su un
repertorio di geni immunoglobulina-simili è apparsa
improvvisamente nei pesci cartilaginei.
190
5-23 Specie diverse generano la diversità immunoglobulinica in modi diversi.
192
5-24 Nel pesce cartilagineo sono presenti recettori a:b e
g:d della cellula T.
195
5-25 Anche le molecole MHC di classe I e di classe II sono
state trovate per la prima volta nei pesci cartilaginei.
195
Riepilogo.196
Riepilogo del Capitolo 5.
196
Capitolo 6Presentazione dell’antigene ai linfociti T
201
La generazione dei ligandi del recettore dei linfociti T. 202
6-1Le molecole MHC di classe I e II trasportano i peptidi
sulla superficie cellulare da due compartimenti intracellulari. 202
6-2I peptidi che legano le molecole MHC di classe I
sono trasportati attivamente dal citosol al reticolo
endoplasmatico204
JAN-romane.indd 16
6-12I prodotti proteici dei geni MHC di classe I e di classe
II sono molto polimorfi.
7-5
7-6
5-20 Alcuni vertebrati generano un’ampia diversità in un
repertorio di geni simili a quelli delle immunoglobuline. 187
189
7-1
Rie
Tra
ea
7-7
218
7-8
220
6-13Il polimorfismo delle molecole MHC regola il riconoscimento degli antigeni da parte dei linfociti T
influenzando sia il legame con il peptide sia il contatto tra il recettore dei linfociti T e le molecole MHC. 222
7-9
6-14I linfociti T alloreattivi che riconoscono
le molecole
MHC non self sono molto abbondanti.
224
7-10
6-15Molti linfociti T rispondono ai superantigeni. 226
6-16
Il polimorfismo del MHC aumenta il numero
di
antigeni verso i quali può rispondere il sistema
immunitario.227
7-11
7-12
7-13
6-17Nel MHC sono codificati anche vari geni con funzioni
immunitarie specializzate.
228
7-14
6-18Molecole MHC I specializzate agiscono da ligandi
che attivano ed inibiscono le cellule NK. 230
7-15
6-19La famiglia CD1: molecole tipo MHC di classe I,
codificate al di fuori dell’MHC che presentano i lipidi
microbici a cellule T CD1-ristrette. 231
7-16
Riepilogo.233
Riepilogo del Capitolo 6.
233
20/12/13 11.56
205
207
xvii
Parte III RICONOSCIMENTO
DELL’ANTIGENE DA PARTE
DEI RECETTORI
7-17Gli ITAM si trovano anche in altri recettori sui leucociti che trasmettono segnali per l’attivazione della
cellula.260
Capitolo 7La trasmissione del segnale attraverso i recettori del sistema immunitario 239
209
Principi generali della trasduzione e della propagazione del segnale.
239
210
7-1
I recettori transmembrana trasformano i segnali
extracellulari in eventi biochimici intracellulari.
240
211
7-2La propagazione intracellulare del segnale è mediata da grandi complessi multiproteici di trasmissione
del segnale.
242
212
7-3Le piccole proteine G operano come interruttori
molecolari in molti processi di trasmissione del
segnale.243
7-4Le proteine di trasmissione del segnale sono reclutate alla membrana da meccanismi diversi. 244
7-18I recettori inibitori sui linfociti aiutano a regolare le
risposte immunitarie.
260
Riepilogo.263
Altri recettori e processi di trasmissione del segnale.
264
7-19Le citochine e i loro recettori fanno parte di famiglie
distinte di proteine strutturalmente correlate. 264
7-20I recettori della citochina della famiglia dell’ematopoietina sono associati con la famiglia JAK delle tirosina
chinasi, che attivano i fattori di trascrizione STAT.
266
7-21La trasmissione del segnale della citochina è ultimata da un meccanismo di feedback negativo.
267
7-22
I recettori che inducono l’apoptosi attivano delle
proteasi intracellulari specializzate chiamate caspasi. 267
7-23
Il processo intrinseco di apoptosi è mediato dal
rilascio di citocromo c dai mitocondri.
270
7-5 La coniugazione di ubiquitina delle proteine può attivare e inibire le risposte di trasmissione del segnale.
245
215
7-6L’attivazione di alcuni recettori genera piccole molecole secondi messaggeri.
246
216
Riepilogo.247
Capitolo 8Lo sviluppo e la sopravvivenza dei
linfociti275
Trasmissione del segnale del recettore dell’antigene
e attivazione del linfocita.
Sviluppo dei linfociti B.
276
8.1I linfociti derivano dalle cellule staminali ematopoietiche nel midollo osseo. 276
8-2Lo sviluppo della cellula B inizia con il riarrangiamento del locus della catena pesante.
278
8-3Il recettore della cellula pre-B verifica la produzione di una catena pesante completa e trasmette il
segnale per la transizione dallo stadio della cellula
pro-B a quello della cellula pre-B.
281
214
217
218
220
222
224
226
247
7-7I recettori dell’antigene consistono di catene accessorie variabili che legano l’antigene associate con
catene invarianti che svolgono la funzione di trasmissione del segnale del recettore.
247
7-8Il riconoscimento dell’antigene da parte del recettore della cellula T e dei suoi corecettori porta alla
fosforilazione degli ITAM da parte delle chinasi
della famiglia Src.
249
7-9Gli ITAM fosforilati reclutano e attivano la tirosina
chinasi ZAP-70, che fosforila le proteine ponte che
reclutano la fosfolipasi PLC-g. 251
7-10L’attivazione di PLC-g richiede un segnale costimolatorio. 251
7-11La PLC-g attivata genere i secondi messaggeri diacilglicerolo e inositolo trifosfato.
252
7-12L’entrata di Ca21 attiva il fattore di trascrizione NFAT.
253
7-13 L’attivazione di Ras stimola il relè della proteina
chinasi attivata dal mitogeno (MAPK) e induce
l’espressione del fattore di trascrizione AP-1.
253
228
7-14La proteina chinasi C attiva i fattori di trascrizione
NFkB e AP-1.
256
230
7-15 La proteina di superficie CD28 è un recettore costimolatore per le cellule T naive.
257
227
231
233
233
7-16La logica della trasmissione del segnale del recettore della cellula B è simile a quella della trasmissione
del segnale del recettore della cellula T ma alcuni
dei componenti della trasmissione del segnale sono
specifici delle cellule B.
JAN-romane.indd 17
258
Riepilogo.270
Riepilogo al Capitolo 7.
271
8-4La trasmissione del segnale del recettore della
cellula pre-B inibisce ulteriori riarrangiamenti del
locus della catena pesante e rinforza l’esclusione
allelica.283
8-5Le cellule pre-B riarrangiano il locus della catena
leggera ed esprimono l’immunoglobulina di superficie cellulare.
284
8-6Le cellule B immature sono controllate per l’autoreattività prima che lascino il midollo osseo. 285
Riepilogo.290
Lo sviluppo della cellula T nel timo.
290
8-7I progenitori della cellula T hanno origine nel midollo
osseo, ma tutti gli eventi importanti del loro sviluppo
avvengono nel timo. 291
8-8 I precursori dei linfociti T proliferano abbondantemente nel timo ma molti muoiono in questa sede.
294
8-9Gli stadi successivi dello sviluppo dei timociti sono
identificati dall’avvicendarsi di molecole diverse sulla
membrana cellulare.
294
20/12/13 11.56
xviii
8-10I timociti che si trovano in differenti stadi di sviluppo
occupano parti distinte del timo.
297
8-11I linfociti T provvisti di TCR a:b o g:d si differenziano
da un progenitore comune. 298
8-12Durante le prime fasi della vita si formano, in una
sequenza ordinata di eventi, linfociti T che esprimono particolari regioni V delle catene g e d. 299
8-13
La sintesi riuscita di una catena b permette la
produzione di un recettore della cellula pre-T che
induce la proliferazione cellulare e blocca ulteriori
riarrangiamenti del gene della catena b. 301
8-27Le cellule B immature che arrivano alla milza hanno
un turnover rapido e hanno bisogno di citochine e di
segnali positivi sul BCR per la loro maturazione e
sopravvivenza. 321
8-28Le cellule B-1 e le cellule B della zona marginale
sono sottotipi distinti di cellule B con una specificità
unica del recettore dell’antigene. 322
8-29L’omeostasi della cellula T in periferia è regolata
dalle citochine e dalle interazioni con MHC self.
324
Riepilogo.325
Riepilogo del capitolo 8.
325
8-14I geni per la catena a vanno incontro a riarrangiamenti successivi finché non interviene la selezione
positiva oppure la morte della cellula.
304
Parte IV LA RISPOSTA IMMUNITARIA
Riepilogo.305
Selezione positiva e negativa delle cellule T. 305
8-15Il tipo di MHC espresso dalle cellule dello stroma
timico seleziona un repertorio di linfociti T maturi che
può riconoscere antigeni estranei presentati dallo
stesso tipo di MHC.
306
8-16 Solo i timociti i cui recettori interagiscono con i complessi molecolari formati da peptidi autologhi:MHC
autologhi possono sopravvivere e maturare.
307
8-17La selezione positiva agisce su un repertorio di TCR
con una specificità intrinseca per le molecole MHC.
308
8-18La selezione positiva coordina l’espressione di CD4
o CD8 con la specificità del TCR e le potenziali
funzioni effettrici della cellula T.
308
8-19Le cellule epiteliali della corticale del timo inducono
la selezione positiva dei linfociti in via di maturazione. 310
8-20I linfociti T che reagiscono intensamente agli antigeni autologhi ubiquitari sono eliminati nel timo.
311
8-21La selezione negativa è effettuata dalle cellule che
presentano l’antigene derivate dal midollo osseo.
313
8-22
La specificità e/o l’intensità dei segnali per la
selezione positiva e quella negativa devono essere
diverse.314
Riepilogo.315
La sopravvivenza e la maturazione dei linfociti nei
tessuti linfoidi periferici.
316
8-23Sottogruppi diversi di linfociti si localizzano in aree
particolari dei tessuti linfoidi periferici.
316
8-24Lo sviluppo dei tessuti linfoidi periferici è controllato
da cellule che inducono la formazione del tessuto
linfoide e da proteine della famiglia del fattore di
necrosi tumorale. 317
8-25La migrazione dei linfociti in regioni specifiche del
tessuto linfoide periferico è mediata dalle chemochine. 319
8-26I linfociti che incontrano quantità sufficienti di antigeni autologhi per la prima volta nella periferia sono
eliminati o inattivati.
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320
ACQUISITA
9-12
9-16
9-13
9-14
9-15
9-17
Capitolo 9 La risposta delle cellule T
335
Ingresso delle cellule T naive e delle cellule che presentano l’antigene negli organi linfoidi periferici.
337
9-1Le cellule T naive migrano attraversoi tessuti linfoidi
periferici, saggiando i complessi peptide:MHC sulla
superficie delle cellule dendritiche.
337
9-2L’ingresso del linfocita nei tessuti linfoidi dipende da
chemochine e molecole di adesione.
338
9-3L’attivazione delle integrine e delle chemochine è
responsabile dell’ingresso delle cellule T naive nei
linfonodi.339
9-4Le cellule dendritiche attivate danno inizio alle risposte T negli organi linfoidi periferici.
342
9-5
Le cellule dendritiche processano gli antigeni di
un’ampia gamma di patogeni.
344
9-6La trasmissione di segnale dei TLR nelle cellule
dendritiche immature induce la loro migrazione
agli organi linfoidi e intensifica la processazione
dell’antigene. 347
9-7
Le cellule dendritiche plasmacitoidi producono
abbondantemente interferoni di tipo I e possono agire
come cellule helper per la presentazione dell’antigene da parte di cellule dendritiche convenzionali. 349
9-8 I macrofagi sono cellule spazzino che possono
essere indotte da patogeni a presentare antigeni alle
cellule T naive.
350
9-9Le cellule B sono molto efficienti nella presentazione
degli antigeni che si legano alle loro immunoglobuline di superficie.
351
9-18
9-19
Rie
Car
loro
9-20
9-2
9-22
9-23
9-24
Rie
Att
9-25
9-26
Riepilogo.352
9-27
Priming delle cellule T naive da parte delle cellule
dendritiche attivate. 9-28
9-10Le molecole di adesione sono responsabili deI primo
contatto tra le cellule T naive e le cellule che presentano l’antigene. 9-11Le cellule che presentano l’antigene rilasciano tre
tipi di segnali per l’espansione clonale e la differenziazione delle cellule T naive. 353
Rie
353
Im
9-29
354
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321
322
324
325
325
35
337
xix
9-12La costimolazione delle cellule T attivate da parte
di CD28 induce l’espressione del fattore di crescita
della cellula T interleuchina 2 e del suo recettore ad
alta affinità.
355
9-30
L’attivazione dei macrofagi da parte delle cellule
TH1 promuove l’uccisione dei microbi e deve essere
finemente regolata al fine di evitare danni ai tessuti
circostanti.378
9-13Il segnale 2 può essere modificato da ulteriori processi di costimolazione. 356
9-31
Le cellule TH1 coordinano la risposta dell’ospite
verso i patogeni intracellulari.
379
9-14Il riconoscimento dell’antigene in assenza di costimolazione porta all’inattivazione funzionale o alla
delezione clonale delle cellule T periferiche. 357
Riepilogo del Capitolo 9.
381
9-15Le cellule T proliferanti si differenziano in cellule T
effettrici che non hanno bisogno di costimolazione
per rispondere. 358
Capitolo 10 La risposta immunitaria umorale
387
9-16Le cellule T CD8 possono essere attivate in modi
diversi per diventare cellule effettrici citotossiche. 359
Attivazione delle cellule B da parte delle cellule helper.
388
9-17Le cellule T CD4 si differenziano in sottopopolazioni
di cellule effettrici funzionalmente diverse.
360
10-1La risposta umorale inizia quando le cellule B legate
all’antigene sono attivate dai linfociti T adiuvanti o
solo da antigeni batterici.
389
9-18La differenziazione di cellule T CD4 in cellule effettrici diverse dipende dal tipo di “segnale 3”. 362
9-19Le cellule T CD4 regolatorie sono coinvolte nel controllo delle risposte immunitarie acquisite. 364
10-2Le risposte della cellula B sono aumentate dal colegame del recettore della cellula B e del corecettore
per mezzo di frammenti di antigene e di complemento sulle superfici microbiche.
390
10-3Le cellule T helper attivano i linfociti B che riconoscono lo stesso antigene. 390
Riepilogo.380
337
Riepilogo.365
338
Caratteristiche generali delle cellule T effettrici e delle
loro citochine.
366
9-20 Le interazioni delle cellule T effettrici con le cellule
bersaglio sono promosse da molecole di adesione.
10-4Le cellule T sintetizzano e secernono molecole che
attivano le cellule B.
391
366
10-5Le cellule B che incontrano i loro antigeni migrano
verso i confini tra aree di cellule B e cellule T nei
tessuti linfoidi secondari. 392
10-6Le plasmacellule che secernono anticorpi si differenziano da cellule B attivate.
395
10-7La seconda fase di una risposta immunitaria primaria delle cellule B avviene quando le cellule B
attivate migrano ai follicoli e proliferano per formare
i centri germinativi.
396
10-8Le cellule B dei centri germinativi vanno incontro a
ipermutazioni somatiche della regione V e le cellule
con le mutazioni che aumentano l’affinità per l’antigene sono selezionate. 398
339
342
344
347
349
350
351
352
353
353
354
9-21Tra le cellule T effettrici e i loro bersagli si forma
una sinapsi immunologica per regolare la trasmissione del segnale e dirigere il rilascio di molecole
effettrici.367
9-22Le funzioni effettrici delle cellule T sono determinate
dal tipo di molecole effettrici prodotte.
369
9-23Le citochine possono agire localmente o in siti periferici.370
9-24Le cellule T esprimono in forma trimerica di membrana parecchie citochine della famiglia del TNF.
371
Riepilogo.372
Attività citotossica delle cellule T.
372
9-25Le cellule T citotossiche possono indurre l’apoptosi
delle cellule bersaglio.
373
9-26Le proteine che inducono l’apoptosi sono contenute
nei granuli delle cellule T CD8 citotossiche.
374
9-27
Le cellule T citotossiche sono programmate per
uccidere in modo specifico il bersaglio cellulare.
376
9-28Le cellule T citotossiche esplicano la loro attività
anche mediante la produzione di citochine.
376
10-9Lo scambio di classe nelle risposte anticorpali timodipendenti richiede l’espressione del ligando del
CD40 sulle cellule T helper ed è influenzato dalle
citochine.400
10-10Il legame di CD40 e il contatto prolungato con le
cellule T helper follicolari sono necessari per far
sopravvivere le cellule B del centro germinativo.
402
10-11Le cellule dei centri germinativi che sopravvivono si
differenziano in plasmacellule o cellule di memoria.
403
Riepilogo.377
10-12Alcuni antigeni batterici non hanno bisogno dell’aiuto
delle cellule T per indurre le risposte delle cellule B.
404
I macrofagi sono attivati dalle cellule TH1.377
10-13Le risposte delle cellule B ai polisaccaridi batterici
non richiedono l’aiuto specifico delle cellule T. 405
Riepilogo. 407
9-29Le cellule TH1 svolgono un ruolo cruciale nell’attivazione dei macrofagi.
JAN-romane.indd 19
377
20/12/13 11.56
xx
La distribuzione e le funzioni delle classi immunoglobuliniche.408
11-5I sottogruppi di cellule T CD4 possono regolare in
modo crociato la differenziazione l’uno dell’altro. 10-14Gli anticorpi di classe diversa hanno una distribuzione differente all’interno dell’organismo e svolgono
funzioni effettrici distinte.
408
11-6Le cellule T effettrici sono guidate verso le sedi di
infezione dalle chemochine e da molecole di adesione espresse ex-novo.
409
11-7Le cellule T effettrici non sono una popolazione statica ma continuano a rispondere ai segnali mentre
svolgono le loro funzioni.
441
412
11-8Le risposte primarie delle cellule T CD8 ai patogeni
possono avvenire in assenza dell’aiuto delle CD4.
442
413
11-9Le risposte anticorpali avvengono nei tessuti linfoidi
sotto il controllo delle cellule TFH. 444
413
11-10Le risposte anticorpali sono mantenute attive nei
cordoni midollari e nel midollo osseo.
445
10-19I complessi antigene-anticorpo attivano la via classica del complemento attraverso il legame con C1q.
414
11-11I meccanismi effettori usati per eliminare un’infezione dipendono dall’agente infettivo.
445
10-20
I recettori del complemento sono importanti nel
rimuovere gli immunocomplessi dal circolo.
416
11-12La risoluzione di un’infezione si accompagna alla
morte della maggior parte delle cellule effettrici e alla
generazione delle cellule di memoria.
447
10-15Le proteine di trasporto che si legano al dominio
Fc degli anticorpi trasportano degli isotipi particolari
attraverso le barriere epiteliali.
10-16Gli anticorpi IgG e IgA ad alta affinità possono neutralizzare le tossine batteriche.
10-17Gli anticorpi IgG e IgA ad alta affinità possono inibire
I’infettività dei virus.
10-18Gli anticorpi possono bloccare l’aderenza dei batteri
alle cellule dell’ospite.
Riepilogo.417
La distruzione dei patogeni rivestiti da anticorpi attraverso i recettori Fc.
10-21 I recettori Fc delle cellule accessorie trasmettono
segnali specifici che variano a seconda della classe
delle immunoglobuline.
10-22I recettori Fc sui fagociti sono attivati dagli anticorpi
legati sulla superficie dei patogeni e rendono i fagociti capaci di fagocitare e distruggere i patogeni.
11-14Le risposte delle cellule B di memoria sono molto
diverse da quelle delle cellule B naïve.
450
419
11-15La ripetuta immunizzazione porta a un aumento
dell’affinità dell’anticorpo, causata dall’ipermutazione somatica e dalla selezione da parte dell’antigene,
che avviene nei centri germinativi.
Riepilogo.423
424
Capitolo 11 Dinamiche dell’immunità acquisita
429
La risposta immunitaria durante un’infezione.
430
11-1Il decorso di un’infezione può essere suddiviso in
numerose fasi distinte.
430
11-3Le citochine prodotte durante l’infezione dirigono la
differenziazione delle cellule T CD4 nel sottogruppo
TH17.434
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11-16Le cellule T di memoria sono presenti in quantità
maggiore rispetto alle cellule T naïve specifiche per
lo stesso antigene, hanno differenti esigenze di attivazione ed esprimono proteine di superficie diverse
che le distinguono dalle cellule T effettrici. 435
12-8
12-9
12-1
12-1
12-1
Rie
451
La
ne
12-1
12-1
452
11-17Le cellule T di memoria sono eterogenee e comprendono sottogruppi di cellule centrali di memoria e
di cellule effettrici di memoria. 455
11-18L’aiuto della cellula T CD4 è necessario per le cellule
T CD8 di memoria e coinvolge la trasmissione del
segnale del CD40 e dell’IL-2.
457
12-1
12-1
11-19 Negli individui immunizzati la risposta secondaria e
quelle successive sono attribuibili principalmente ai
linfociti di memoria. 458
Riepilogo.459
Riepilogo del Capitolo 11.
432
12-7
Riepilogo.448
418
422
12-5
12-6
448
421
11-4Le cellule TH1 e TH2 sono indotte da citochine generate in risposta a patogeni diversi.
12-4
11-13Dopo un’infezione o una vaccinazione la memoria
immunologica ha una vita lunga.
420
11-2
Le risposte non specifiche dell’immunità innata
sono necessarie per innescare la risposta immunitaria acquisita.
440
448
10-24I mastociti e i basofili legano le IgE tramite il recettore Fce ad alta affinità.
Riepilogo del Capitolo 10.
12-3
Memoria immunologica.
417
10-23I recettori Fc attivano le cellule NK che uccidono le
cellule bersaglio opsonizzate dagli anticorpi.
10-25L’attivazione delle cellule accessorie mediata dalle
IgE ha un ruolo importante nella resistenza alle
infezioni da parassiti.
12-2
438
460
Capitolo 12 Il sistema immunitario delle mucose 465
L’organizzazione del sistema immunitario
delle mucose.
465
12-1Il sistema immunitario delle mucose protegge le
superfici interne dell’organismo.
465
12-1
12-1
12-1
12-2
Rie
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Rie
438
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447
448
448
448
450
xxi
12-2Il sistema immunitario delle mucose può essere il
sistema immunitario primitivo dei vertebrati.
468
12-3Le cellule del sistema immunitario delle mucose
sono localizzate in compartimenti anatomicamente
definiti e sparse in ogni parte dei tessuti mucosi.
468
12-4L’intestino ha vie e meccanismi distinti di captazione
dell’antigene.472
12-5Il sistema immunitario delle mucose contiene un
gran numero di linfociti effettori anche in assenza di
malattia. 473
12-6La circolazione dei linfociti nel sistema immunitario delle mucose è controllata da molecole di
adesione tessuto-specifiche e da recettori delle
chemochine.474
12-7L’attivazione dei linfociti in un tessuto mucoso può
indurre immunità protettiva in altre superfici mucose. 475
12-8Popolazioni uniche di cellule dendritiche controllano
le risposte immunitarie delle mucose.
476
12-9La lamina propria dell’intestino contiene cellule T
sensibilizzate dall’antigene e particolari popolazioni
di linfociti di tipo innato.
478
12-10L’epitelio intestinale è un compartimento unico del
sistema immunitario.
479
12-11L’IgA secretoria è la classe di anticorpi associata
con il sistema immunitario delle mucose.
482
12-12Il deficit di IgA è comune nell’uomo ma può essere
compensato dalle IgM secretorie.
485
Riepilogo.486
La risposta delle mucose all’infezione e la regolazione delle risposte immunitarie delle mucose.
486
12-13I patogeni enterici causano una risposta infiammatoria locale e lo sviluppo di un’immunità protettiva.
486
452
12-14L’esito dell’infezione da patogeni intestinali è determinato da un’interazione complessa tra microrganismo e risposta immunitaria dell’ospite.
489
455
12-15Il sistema immunitario delle mucose deve mantenere
un equilibrio tra immunità protettiva e omeostasi per
un gran numero di antigeni estranei diversi. 491
457
12-16L’intestino sano contiene grandi quantità di batteri
ma non genera risposte immunitarie potenzialmente
dannose contro di essi.
493
12-17Le risposte immunitarie complete ai batteri commensali provocano malattia dell’intestino.
497
451
458
459
460
65
465
465
12-18Gli elminti intestinali provocano forti risposte immunitarie TH2-mediate.498
12-19Altri parassiti eucarioti provocano un’immunità protettiva e una condizione patologica dell’intestino.
501
12-20Il sistema immunitario delle mucose deve trovare un
compromesso tra la soppressione e l’attivazione di
una risposta immunitaria.
501
Riepilogo.502
Riepilogo del Capitolo 12.
JAN-romane.indd 21
503
Parte V IL SISTEMA IMMUNITARIO
IN SALUTE E IN MALATTIA
Capitolo 13Deficienze dei meccanismi di difesa dell’ospite
509
Evasione e sovversione delle difese immunitarie.
509
13-1La variazione antigenica permette ai microrganismi
di sfuggire alla risposta immunitaria.
509
13-2Alcuni virus persistono in vivo e non si replicano fino
a quando la risposta immunitaria è normale.
512
13-3Alcuni microrganismi resistono alla distruzione da
parte dei meccanismi di difesa dell’ospite oppure li
sfruttano a loro vantaggio.
514
13-4L’immunosoppressione o una risposta immunitaria
inappropriata possono contribuire alla persistenza
della malattia.
515
13-5Le risposte immunitarie possono contribuire direttamente alla patogenesi.
518
13-6Le cellule T regolatorie possono influenzare l’esito di
una malattia infettiva.
519
Riepilogo.519
Le malattie da immunodeficienza.
519
13-7Una storia di infezioni ripetute suggerisce una diagnosi di immunodeficienza.
520
13-8
Le malattie da immunodeficienza primaria sono
causate da difetti genici ereditari.
520
13-9I difetti della differenziazione dei linfociti T possono
causare immunodeficienze combinate gravi.
522
13-10Anche la SCID può essere causata da difetti nel
recupero della purina.
523
13-11I difetti nel riarrangiamento del gene del recettore
dell’antigene causano la SCID.
524
13-12I difetti della trasmissione del segnale dai recettori
dell’antigene delle cellule T possono causare un’immunodeficienza grave.
524
13-13I difetti genici nella funzione timica che bloccano lo
sviluppo della cellula T causano immunodeficienze
gravi.525
13-14I difetti nello sviluppo delle cellule B determinano
deficienze nella produzione di anticorpi che causano
un’incapacità di eliminarei batteri extracellulari.
527
13-15Le immunodeficienze possono essere causate da
difetti nell’attivazione e nella funzione delle cellule B
o delle cellule T.
528
13-16I difetti dei componenti del complemento e delle
proteine regolatorie del complemento determinano
una deficienza nella funzione dell’immunità umorale
e un danno tessutale.
532
13-17I difetti nei fagociti permettono delle infezioni batteriche diffuse.
533
20/12/13 11.56
xxii
13-18La mutazione nei regolatori molecolari dell’infiammazione possono causare risposte infiammatorie non
controllate che causano la “malattia autoinfiammatoria”. 536
13-19Le deficienze dei geni che codificano per IFN-g, per
IL-12 e per i loro recettori permettono di individuare
con precisione i processi normali di difesa dell’ospite
contro i batteri intracellulari.
538
13-20 La sindrome linfoproliferativa legata al cromosoma
X è associata con l’infezione letale da virus EpsteinBarr e con lo sviluppo di linfomi. 539
13-21Anomalie geniche della secrezione di citochine da
parte dei linfociti causano una proliferazione linfatica
e risposte infiammatorie non controllate alle infezioni
virali.539
Riepilogo.562
Riepilogo del Capitolo 13.
562
14-
Capitolo 14 Allergia e malattie allergiche
571
Malattie allergiche da IgE e IgE-mediate.
573
14-1La sensibilizzazione implica il cambio di classe per la
produzione delle IgE al primo contatto con l’allergene. 573
14-2Gli allergeni penetrano di solito in piccole quantità
attraverso le mucose, una via d’ingresso che favorisce la produzione di IgE.
575
14-3Fattori genetici contribuiscono allo sviluppo della
malattia allergica mediata da IgE.
577
14-4I fattori ambientali possono interagire con la suscettibilità genetica per causare la malattia allergica.
579
581
13-22Il trapianto di cellule staminali emopoietiche o la
terapia genica possono essere utili per correggere
difetti genici.
541
13-23Le immunodeficienze secondarie rappresentano la
principale causa predisponente di infezione e morte.
14-5Le cellule T regolatorie possono controllare le risposte allergiche.
542
Riepilogo.581
Riepilogo.543
La sindrome da immunodeficienza acquisita.
543
13-24La maggior parte degli individui infettati da HIV progredisce con il tempo verso l’AIDS.
545
13-25HIV è un retrovirus che infetta i linfociti T CD4, le
cellule dendritiche e i macrofagi.
547
13-26La variazione genica nell’ospite può alterare la velocità di progressione della malattia.
549
13-27Una deficienza genica del corecettore CCR5 conferisce in vivo resistenza all’infezione da HIV.
549
13-28L’RNA di HIV è trascritto dalla transcriptasi inversa
virale in DNA che si integra nel genoma della cellula
ospite.551
13-29La replicazione di HIV avviene solo nelle cellule T
attivate.551
13-30Il tessuto linfoide è il principale serbatoio dell’infezione da HIV.
554
13-31Una risposta immunitaria controlla ma non elimina
l’HIV.554
13-32
La distruzione della funzione immunitaria come
effetto dell’infezione da HIV porta a un aumento
della suscettibilità alle infezioni opportunistiche e
infine alla morte.
556
13-33I farmaci che bloccano la replicazione di HIV determinano una rapida diminuzione del titolo del virus
infettivo e un aumento dei linfociti T CD4.
557
13-34Durante l’infezione l’HIV accumula molte mutazioni
e il trattamento farmacologico è subito seguito dalla
comparsa di varianti virali resistenti ai farmaci.
559
13-35La vaccinazione contro l’HIV è una soluzione attraente, ma presenta molte difficoltà.
560
13-36Prevenzione e educazione sono un modo per controllare la diffusione dell’HIV e dell’AIDS.
561
JAN-romane.indd 22
14-
Meccanismi effettori nelle reazioni allergiche.
Rie
Rie
Ca
Il m
15-
15-
15-
15-
582
14-6La maggioranza delle IgE è legata a cellule e attiva
meccanismi effettori del sistema immunitario attraverso vie diverse da quelle indotte da altri isotipi
anticorpali.583
14-7I mastociti si trovano nei tessuti e coordinano lo
sviluppo delle reazioni allergiche.
583
14-8Gli eosinofili e i basofili causano infiammazione e
danno tessutale nelle reazioni allergiche. 585
14-9Le reazioni allergiche IgE-mediate hanno un’insorgenza rapida ma possono anche portare a risposte
croniche.587
14-10
L’allergene introdotto nel circolo sanguigno può
causare l’anafilassi.
589
14-11L’inalazione dell’allergene è associata con lo sviluppo di rinite e asma.
591
14-12Un difetto geneticamente determinato della funzione
di barriera cutanea aumenta il rischio di eczema
atopico.592
14-13L’allergia a determinati cibi causa sia reazioni sistemiche che sintomi localizzati all’intestino.
594
14-14La malattia allergica IgE-mediata può essere trattata
inibendo il processo effettore che genera i sintomi
o con tecniche di desensibilizzazione che hanno lo
scopo di ripristinare la tolleranza all’allergene.
595
Riepilogo.597
15-
Malattie allergiche non IgE-mediate. 598
15-
14-15Antigeni innocui possono scatenare reazioni di ipersensibilità di II tipo in individui suscettibili legandosi
alla superficie dei globuli rossi circolanti. 598
14-16Gli immunocomplessi, che si formano dopo la somministrazione di grandi quantità di antigeni scarsamente
catabolizzati, sono causa di malattie sistemiche. 598
15-
15-
Rie
Ma
15-
15-
15-
15-
15-
15-
15-
20/12/13 11.56
562
562
71
573
573
575
577
579
581
581
582
583
583
585
587
589
591
592
594
595
597
598
598
598
xxiii
14-17Le reazioni di ipersensibilità possono essere mediate da linfociti TH1 e T CD8 citotossici.
600
14-18La malattia celiaca ha le caratteristiche di una risposta allergica e dell’autoimmunità.
603
Riepilogo.606
Riepilogo del Capitolo 14.
606
Capitolo 15 Autoimmunità e trapianto
611
Il mantenimento e la rottura della tolleranza al self.
611
15-1Una funzione fondamentale del sistema immunitario
è di discriminare il self dal non self.
612
15-2
Meccanismi multipli di tolleranza normalmente
impediscono l’autoimmunità.
613
15-3Il primo meccanismo di induzione della tolleranza
al self è rappresentato dalla delezione centrale o
inattivazione dei linfociti neoformati.
614
15-4I linfociti che legano antigeni self con affinità relativamente bassa in genere ignorano gli stessi ma, in
alcune circostanze, possono essere attivati. 615
15-5
Gli antigeni presenti nei siti immunologicamente
privilegiati non inducono attacchi immunitari, ma
possono fungere da bersaglio.
617
15-6
Cellule T autoreattive che esprimono particolari
citochine possono essere non patogene o possono
sopprimere i linfociti patogenici.
619
15-7Le risposte autoimmuni possono essere controllate
a vari stadi dalle cellule T regolatorie.
619
Riepilogo.621
Malattie autoimmuni e meccanismi patogenetici.
622
15-8Le risposte immunitarie acquisite specifiche contro
gli antigeni self possono provocare la malattia
autoimmune.622
15-9Le malattie autoimmuni possono essere classificate come malattie sistemiche oppure organospecifiche.623
15-10Aspetti diversi del sistema immunitario sono tipicamente coinvolti nella malattia autoimmune.
624
15-11La malattia autoimmune cronica si sviluppa attraverso un feedback positivo derivato dall’infiammazione,
dall’incapacità di eliminare gli antigeni self e da
un’espansione della risposta autoimmune.
625
15-12Sia gli anticorpi che le cellule T possono provocare
danno tissutale nelle malattie autoimmuni.
629
15-13Gli autoanticorpi contro le cellule ematiche provocano la loro distruzione.
631
15-14La fissazione del complemento a dosi sublitiche
sulle cellule dei tessuti stimola una forte risposta
infiammatoria.632
15-15
Gli autoanticorpi contro i recettori provocano la
malattia attivando o inibendo la funzione recettoriale. 632
JAN-romane.indd 23
15-16Gli anticorpi contro antigeni extracellulari causano
un danno mediato dall’infiammazione con meccanismi simili alle reazioni di ipersensibilità di tipo II e III. 632
15-17Cellule T specifiche per autoantigeni possono causare un danno tissutale diretto e sostenere le risposte autoanticorpali.
635
Riepilogo.638
Le basi genetiche e ambientali dell’autoimmunità.
639
15-18Le malattie autoimmuni hanno alla base una forte
componente genetica.
639
15-19Numerosi approcci hanno permesso di elucidare le
basi genetiche dell’autoimmunità.
640
15-20Molti geni che predispongono all’autoimmunità rientrano in categorie che possono influenzare uno o più
meccanismi di tolleranza. 642
15-21Un difetto a carico di un singolo gene può causare
la malattia autoimmune.
643
15-22 I geni MHC hanno un ruolo importante nel controllo
della suscettibilità alla malattia autoimmune.
644
15-23Le varianti geniche che compromettono le risposte
immunitarie innate possono predisporre alla malattia
infiammatoria cronica mediata dalle cellule T.
647
15-24Eventi esterni possono dare inizio all’autoimmunità. 648
15-25L’infezione può portare alla malattia autoimmune
perché fornisce un ambiente che favorisce l’attivazione dei linfociti.
649
15-26
La cross-reattività fra molecole self e molecole
estranee dei patogeni può portare a risposte antiself e alla malattia autoimmune.
649
15-27
Farmaci e tossine possono causare sindromi
autoimmuni.651
15-28Eventi casuali possono essere necessari per l’innesco dell’autoimmunità.
651
Riepilogo.651
Risposte agli alloantigeni e rigetto del trapianto.
652
15-29Il rigetto dei trapianti è una risposta immunitaria
mediata principalmente da cellule T.
652
15-30Il rigetto del trapianto è causato principalmente dalla
forte reazione immunitaria contro le molecole MHC
non self. 653
15-31Nei trapianti con MHC identico il rigetto è causato da
peptidi di altri alloantigeni legati a molecole MHC del
trapianto.654
15-32Ci sono due modi per presentare gli alloantigeni del
trapianto ai linfociti T del ricevente.
655
15-33Gli anticorpi che reagiscono con l’endotelio provocano il rigetto iperacuto del trapianto.
657
15-34Il rigetto tardivo degli organi trapiantati è causato da
un danno cronico.
658
15-35Diversi organi sono comunemente trapiantati nella
pratica clinica.
659
20/12/13 11.56
xxiv
15-36L’opposto della reazione di rigetto è la malattia del
trapianto contro l’ospite.
659
15-37Le cellule T regolatorie sono coinvolte nelle risposte
immunitarie alloreattive.
661
15-38Il feto è un allotrapianto che è ripetutamente tollerato.
661
Riepilogo.663
Riepilogo del Capitolo 15.
663
Capitolo 16Modulazione della risposta immunitaria669
16-15Gli antigeni specifici del tumore possono essere
riconosciuti dalle cellule T e formare le basi delle
immunoterapie.687
16-16 Gli anticorpi monoclonali diretti verso gli antigeni
tumorali, da soli o coniugati a tossine, possono
controllare la crescita del tumore.
691
16-17L’aumento della risposta immunitaria ai tumori con
la vaccinazione sembra essere promettente per la
prevenzione e la terapia delle neoplasie maligne.
693
16-18Il blocco del punto di controllo può aumentare le
risposte immunitarie ai tumori esistenti.
694
Ap
Imm
A-1
A-2
A-3
A-4
Rile
ant
Trattamento delle risposte immunitarie non desiderate. 669
Riepilogo.696
A-5
16-1I corticosteroidi sono potenti farmaci antinfiammatori
che influenzano la trascrizione di molti geni.
670
16-2I farmaci citotossici inducono immunosoppressione
uccidendo le cellule in replicazione e provocano
gravi effetti collaterali.
671
16-3Ciclosporina A, tacrolimus (FK506) e rapamicina
(sirolimus) sono potenti agenti immunosoppressivi
che interferiscono con la trasmissione del segnale
nelle cellule T.
671
16-4Gli anticorpi diretti contro gli antigeni della membrana
cellulare possono essere usati per eliminare sottopopolazioni linfocitarie o per inibire funzioni linfocitarie.
674
16-5Gli anticorpi possono essere modificati per ridurre
il loro potenziale immunogenico per la terapia
nell’uomo.674
16-6Gli anticorpi monoclonali possono essere usati per
prevenire il rigetto dell’allotrapianto.
675
16-7La deplezione dei linfociti autoreattivi può curare le
malattie autoimmuni.
677
16-8Fattori biologici che bloccano TNF-a o IL-1 possono
alleviare le malattie autoimmuni.
678
16-9Gli agenti biologici possono bloccare la migrazione
cellulare nei siti di infiammazione e ridurre le risposte immunitarie.
679
16-10Il blocco delle vie di costimolazione che attivano
i linfociti può essere usato per curare le malattie
autoimmuni.680
16-11
Alcuni farmaci di uso comune hanno proprietà
immunomodulatrici.681
16-12La somministrazione controllata dell’antigene può
essere usata per influenzare la risposta immunitaria
verso quel determinato antigene.
681
Riepilogo.682
La lotta contro le malattie infettive con la vaccinazione. 697
A-6
16-19I vaccini possono essere basati su patogeni attenuati o su materiale proveniente da organismi uccisi. 698
A-7
16-20I vaccini più efficaci generano anticorpi che prevengono il danno causato dalle tossine o che neutralizzano il patogeno e fermano l’infezione.
A-9
699
16-21I vaccini efficaci devono indurre una protezione che
duri a lungo, essere sicuri e non costosi.
700
L’uso della risposta immunitaria contro i tumori.
16-13 Lo sviluppo delle tecniche di trapianto di tumori nel
topo ha portato alla scoperta delle risposte immunitarie protettive verso i tumori.
16-14 I tumori sono modificati dal sistema immunitario
quando evolvono e possono sfuggire al rigetto in
molti modi.
JAN-romane.indd 24
16-22I vaccini con virus vivi attenuati sono solitamente
più potenti dei vaccini con virus “uccisi” e possono
essere resi più sicuri dall’uso della tecnologia del
DNA ricombinante. 700
A-1
A-1
A-1
A-1
A-1
A-1
702
A-1
16-25La vaccinazione contro la Bordetella pertussis illustra
l’importanza che un vaccino sia percepito come sicuro. 704
A-1
16-26Dalla comprensione di come le cellule T e B cooperino durante la risposta immunitaria sono stati messi
a punto vaccini coniugati. Iso
705
16-27
I vaccini basati su peptidi possono indurre una
immunità protettiva, ma richiedono adiuvanti e devono essere introdotti nelle cellule e nei compartimenti
cellulari appropriati per essere efficaci. 705
16-28Gli adiuvanti sono importanti per aumentare l’immunogenicità dei vaccini, ma pochi sono approvati per
l’uso nell’uomo. 707
16-29L’immunità protettiva può essere indotta dalla vaccinazione basata sul DNA.
708
682
16-30
L’efficacia di un vaccino può essere aumentata
introducendolo nei siti dove avviene la presentazione dell’antigene.
708
684
16-31Una domanda importante è se la vaccinazione può
essere un mezzo terapeutico per curare le infezioni
croniche in atto.
709
Riepilogo del Capitolo 16.
A-2
A-2
Riepilogo.710
684
A-1
A-1
16-23Vaccini con microrganismi vivi e attenuati si possono ottenere dalla selezione di batteri non patogeni o
alterati o creando parassiti geneticamente attenuati
(GAP).702
16-24La via di introduzione del vaccino è importante per
l’efficacia protettiva.
A-8
711
20/12/13 11.56
A-2
A-2
A-2
Car
del
687
691
693
xxv
Appendice ILe metodologie immunologiche di
laboratorio717
A-25
Colture con diluizione limite.
744
A-26
Saggio ELISPOT. 745
Immunizzazione.717
A-27Identificazione di sottopopolazioni funzionali di cellule T mediante la colorazione delle citochine.
746
A-28Identificazione della specificità del recettore delle
cellule T usando i tetrameri MHC:peptide.
747
A-29Valutazione della diversità recettoriale del repertorio
delle cellule T con “spectratyping” (tipizzazione tramite lo spettro).
748
749
A-1Apteni.
718
A-2
Metodi di immunizzazione.
720
A-3
Gli effetti della dose degli antigeni.
720
A-4Adiuvanti.
721
694
Rilevamento, misurazione e caratterizzazione degli
anticorpi, e loro uso nella ricerca e nella diagnostica.
723
696
A-5
723
A-30Saggi con biosensori per misurare la percentuale di
associazione e dissociazione di recettori antigenici
per i loro ligandi.
697
A-6Saggio radioimmunologico (RIA), saggio immunoenzimatico (ELISA) e saggi di inibizione competitiva.
723
A-31Stimolazione della proliferazione dei linfociti trattati
con mitogeni policlonali o antigene specifico.
750
Misurazione dell’apoptosi tramite il saggio TUNEL.
751
698
699
700
Cromatografia per affinità.
A-7
Emoagglutinazione e tipizzazione del sangue.
724
A-32
A-8
Reazione di precipitazione.
725
A-33
Saggi per cellule T citotossiche.
751
A-34
Saggi per cellule T CD4.
751
A-9Dialisi all’equilibrio: misurazione dell’avidità e dell’affinità di un anticorpo.
727
A-10
727
Anticorpi anti-immunoglobuline.
La determinazione dell’immunità in vivo.753
A-35
La valutazione dell’immunità protettiva.
753
A-11Test di Coombs e la determinazione dell’incompatibilità di Rhesus.
729
A-36
Trasferimento dell’immunità protettiva.
753
A-12
730
A-37
Il test della tubercolina.
754
A-38
Test per risposte allergiche.
754
Anticorpi monoclonali.
A-13Librerie fagiche per la produzione delle regioni V
degli anticorpi.
731
A-14
Microscopia e imaging.
732
A-39Valutazione della risposta immunitaria e della competenza immunologica negli esseri umani.
754
A-15
Microscopia immunoelettronica.
735
A-40
La reazione di Arthus.
756
A-16Immunoistochimica.
735
A-41
Trasferimento acquisito di linfociti.
756
A-17
Immunoprecipitazione e co-immunoprecipitazione.
735
A-42
Trasferimento delle cellule staminali ematopoietiche.
757
702
A-18
Immunoblotting (Western blotting).
737
A-43Deplezione in vivo delle cellule T.
704
A-19L’uso di anticorpi per isolare e identificare i geni e i
loro prodotti. 737
Isolamento dei linfociti.
739
A-20Isolamento dei linfociti dal sangue periferico tramite
il gradiente di Ficoll HypaqueTM.
739
A-21
Isolamento dei linfociti da altri tessuti.
A-22
Citofluorimetria e analisi con il FACS.
700
702
705
705
707
708
Deplezione delle cellule B in vivo.757
A-45
Topi transgenici.
758
A-46
Eliminazione mirate di un gene (knockout).
758
763
740
Appendice III Citochine e i loro recettori
779
740
Appendice IV Chemochine e i loro recettori
783
Biografie
785
Riconoscimenti per le fotografie
786
Glossario
787
Indice analitico
825
742
A-24
743
Caratterizzazione della specificità, della frequenza e
della funzione dei linfociti.
A-44
Appendici II-IV Antigeni CD
A-23Isolamento dei linfociti usando biglie magnetiche
rivestite da anticorpi.
Isolamento di linee cellulari T omogenee.
757
744
708
709
710
711
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