Equivalenti e Biosimilari: un impiego intelligente di risorse
Recensione a cura della dr.ssa Rossana Piccinelli – Farmacoeconomia
Servizio Farmaceutico Territoriale
Alla scadenza brevettuale dei farmaci contenenti un principio attivo prodotto mediante un processo
di sintesi chimica è stato possibile immettere sul mercato gli equivalenti, farmaci contenenti la
stessa molecola, con lo stesso dosaggio, la stessa forma farmaceutica e analoghe caratteristiche
di bioequivalenza, ma con un prezzo molto più basso.
La fine del monopolio, che giustamente per un certo periodo di tempo ha garantito il ritorno delle
ingenti risorse investite in ricerca e sviluppo da parte della Azienda che per prima ha scoperto un
farmaco di sintesi, ha consentito di avere, per la presenza dei farmaci equivalenti, un mercato
competitivo con la conseguente riduzione dei prezzi anche del 70%.
Negli ultimi vent’anni, grazie ai farmaci equivalenti, è stato possibile razionalizzare la spesa
farmaceutica e liberare risorse da investire nei farmaci innovativi.
L’Italia ha già superato il ”picco delle scadenze”. Il 2007 è stato l’anno in cui sono scaduti i diritti
brevettuali della maggior parte dei principi attivi. L’IMS stima che dopo il 2013 le scadenze
brevettuali dei farmaci di sintesi chimica non basteranno più a compensare l’aumento dei costi per
le terapie farmacologiche innovative.
Bisognerà quindi massimizzare l’utilizzo dei medicinali equivalenti per cercare di compensare lo
squilibrio, nonché cogliere l’opportunità offerta dai farmaci biosimilari, ovvero medicinali il cui
principio attivo è simile al medicinale biologico di riferimento per il quale sia scaduta la copertura
brevettuale.
I medicinali biologici
I medicinali biologici sono farmaci il cui principio attivo è rappresentato da una sostanza prodotta
naturalmente da un organismo biologico. Tali prodotti sono a volta definiti medicinali biologici in
senso stretto oppure derivati da una sorgente biologica attraverso procedimenti di biotecnologia,
comprendenti le tecnologie di DNA ricombinante, l’espressione controllata di geni codificanti
proteine biologicamente attive nei procarioti e negli eucarioti, metodi a base di ibridomi e di
anticorpi monoclonali o biotecnologici.
I medicinali biologici agiscono vicariando o potenziando, per esempio, le funzioni di proteine
prodotte in maniera deficitaria o non funzionale nell’organismo umano in condizioni patologiche.
A differenza dei farmaci ottenuti per sintesi chimica, i medicinali biologici richiedono, per la loro
caratterizzazione e controllo di qualità, non solo una serie di esami fisico-chimico-biologici, ma
anche informazioni specifiche sul processo di produzione poiché la struttura molecolare è
strettamente dipendente dal processo di produzione.
Il processo di produzione di questi farmaci è talmente caratterizzante che il “processo è il prodotto”
(Karson KL., Nature Biotecnol, 2005).
I medicinali sintetizzati per via biotecnologica differiscono dalle sostanze attive sintetizzate tramite
metodiche di chimica farmaceutica tradizionale per molti aspetti, tra cui, ad esempio, la dimensione
molecolare, la complessità strutturale, la stabilità del prodotto finale e la possibilità di differenti
modifiche co- e post- traduzionali rilevanti (ad esempio, del profilo di glicosilazione).
Infine, un’ulteriore caratteristica fondamentale dei prodotti biologici è la loro immunogenicità,
definita come la capacità di indurre una reazione immunitaria nell’organismo: tali molecole
vengono, infatti, riconosciute come “non-self” dall’organismo del paziente e, quindi, possono
essere neutralizzate nel loro effetto. Nel caso dei vaccini l’immunogenicità costituisce la base della
strategia terapeutica, sfruttando il potenziale immunogenico per indurre una risposta immunitaria
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volta a riconoscere e combattere la sostanza contro cui il vaccino è diretto. La maggior parte delle
risposte immunitarie indesiderate indotte dall’immunogenicità dei prodotti sono moderate e non
producono effetti negativi nel paziente. In rari casi, tuttavia, possono verificarsi risposte
immunitarie che conducono ad effetti nocivi severi a detrimento della salute e della sicurezza del
paziente.
Come già detto, entrambe le categorie di farmaci, sia quelli di sintesi che i biologici, prevedono una
copertura brevettuale alla cui scadenza è possibile produrre farmaci equivalenti nel primo caso, e
farmaci biosimilari nel secondo.
I farmaci biosimilari
I farmaci biosimilari, al contrario dei farmaci equivalenti, si differenziano dal farmaco originale:
sono simili, ma non identici per caratterizzazione e produzione al farmaco biologico originale e
devono quindi essere sottoposti a un nuovo iter regolatorio necessario per ottenere l’approvazione
all’immissione in commercio.
L’autorizzazione all’immissione in commercio (AIC) di un biosimilare viene concessa sulla base di
procedure diverse da quelle previste per l’introduzione sul mercato di un equivalente.
Questo perché, come già evidenziato, la complessità della struttura e le modalità del processo
produttivo implicano che queste molecole non siano perfettamente identiche al farmaco di
riferimento e la sola dimostrazione di bioequivalenza non è quindi sufficiente a dimostrare
l’equivalenza terapeutica.
La normativa sulla registrazione dei biosimilari è comunitaria e quindi non si riscontrano differenze
tra Stato e Stato.
In Europa, considerando come la variabilità del processo produttivo e la complessità strutturale dei
farmaci biotecnologici incidano sulla riproducibilità del prodotto, EMA ha da subito (2005) stabilito
che la dimostrazione di bioequivalenza adottata per i farmaci chimici non può essere utilizzata per i
farmaci biotecnologici.
La valutazione per l’autorizzazione all’immissione in commercio di EMA avviene attraverso il
processo della “comparability exercise”, che prevede la dimostrazione della sostanziale
equivalenza in termini di qualità, sicurezza ed efficacia dei nuovi biosimilari attraverso studi
comparativi di farmacocinetica (PK: assorbimento, clearance, emivita) e farmacodinamica (PD:
marker clinicamente rilevanti, studi di correlazione PK/PD, studi di relazione dose-risposta) rispetto
al prodotto di riferimento, oltre che attraverso trial comparativi sull’efficacia clinica, e valutazioni
sull’immunogenicità; i dati aggiuntivi necessari per la valutazione sono determinati per ogni singolo
prodotto, in accordo alle relative linee guida specifiche per ciascun farmaco.
L’autorizzazione all’immissione in commercio è subordinata alla presentazione di un programma di
farmacovigilanza post marketing (Risk management plan).
Quello che è invece rimandato ai singoli paesi è la regolamentazione della dispensazione di questi
prodotti.
Nel nostro Paese, la sostituibilità automatica fra due medicinali è ammessa se attuata tra prodotti
ricompresi nelle cosiddette “liste di trasparenza”, predisposte dall’AIFA, relative ai generici e ai loro
originatori che sono considerati a tutti gli effetti equivalenti terapeutici.
Per quanto riguarda i biosimilari, nessuna norma (ancora) sancisce il divieto esplicito di
sostituzione (previsto invece in altri Paesi europei) però AIFA non ha inserito alcun biosimilare
nelle liste di trasparenza, bloccando, di fatto, la possibilità di sostituzione da parte del farmacista
operante nelle farmacie del territorio. Quindi i biosimilari non possono ritenersi automaticamente
intercambiabili con i prodotti originatori, e la possibilità di utilizzare un biosimilare al posto del
medicinale di riferimento è da ricondurre alla scelta terapeutica del medico prescrittore. In ambito
ospedaliero la situazione è differente in quanto non si è di fronte a una sostituzione da parte del
farmacista, ma a un disponibilità del prodotto che deriva da scelte effettuate sulla base di gare di
cui il medico è consapevole.
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L’esigenza che l’uso dei farmaci biosimilari sia regolamentato da una normativa ad hoc, diversa da
quella prevista per i farmaci equivalenti e che specifichi la non sostituibilità automatica, è stata
recentemente ribadita dal Ministro della Salute Renato Balduzzi durante un convegno al Senato,
organizzato da Assobiotec e dall’Associazione parlamentare per la tutela e promozione del diritto
alla prevenzione. È attualmente all’esame della Commissione sanità il ddl nr. 1875 che prevede la
non sostituibilità automatica tra farmaci biotecnologici originator e biosimilari, e subordina la
sostituibilità del farmaco biotecnologico al consenso del medico.
I primi farmaci biotecnologici sono stati introdotti nel mercato farmaceutico negli anni Ottanta, con
l’immissione in commercio della prima insulina ricombinante. Attualmente, sono disponibili molti
farmaci biotecnologici e diverse centinaia sono in via di sviluppo. A 30 anni di distanza dal primo
farmaco biotecnologico immesso sul mercato, numerosi brevetti relativi a queste molecole sono
scaduti o stanno per scadere (includendo anche l’eventuale certificato di protezione, cioè
l’estensione del brevetto per garantire un parziale recupero dei tempi necessari per le
sperimentazioni e l’ottenimento dell’autorizzazione all’immissione in mercato).
Questo determina la possibilità di avere farmaci copia con costi minori.
Sicurezza dei prodotti biosimilari
I medicinali biosimilari vengono prodotti secondo gli stessi standard qualitativi richiesti per gli altri
medicinali. I produttori di farmaci biologici e biosimilari sono tenuti a istituire, secondo le normative
vigenti, un sistema di farmacovigilanza per il monitoraggio della sicurezza del prodotto.
Tale sistema di farmacovigilanza è sottoposto a ispezioni da parte delle Autorità regolatorie che,
come per tutti i medicinali, sono tenute a svolgere ispezioni periodiche del prodotto, degli
stabilimenti di produzione e del sistema di monitoraggio, sia in fase preautorizzativa sia durante la
commercializzazione.
Regione Lombardia
La Regione Lombardia ha individuato per l’anno 2012, quale obiettivo vincolante sia per le ASL
che per le AO/ Fondazioni, l’inserimento nei prontuari aggiornati alla dimissione di AO/Fondazioni,
condivisi con le ASL, l’uso e la prescrizione alla dimissione dei farmaci biosimilari a pazienti di
nuova diagnosi “drug naive” in particolare nell’area della nefrologia, ematologia, endocrinologia e
oncologia”.
Una prima ricognizione effettuata dalla nostra ASL dimostra che le Aziende Ospedaliere hanno
inserito farmaci biosimilari nei loro prontuari.
I dati di consumo
Attualmente nel nostro Paese sono disponibili farmaci biotecnologici biosimilari per 3 categorie
farmacologiche: ormone della crescita (somatropina), eritropoietine, fattori di crescita granulocitari
(filgrastim). Le specialità attualmente in commercio sono nr. 8, come indicate nella Tabella nr. 1.
Nei prossimi 5 anni, verranno a decadere le coperture brevettuali di 45 farmaci biotecnologici. Oggi
tra i primi 20 principi attivi a maggior spesa in ospedale si osserva la preponderanza delle
biotecnologie. Si comprende dunque come un corretto impiego dei farmaci biosimilari rappresenti
una risorsa importante per il Servizio Sanitario. Infatti, una volta stabilito da EMEA e AIFA che il
farmaco biosimilare è simile all’originatore in termini di qualità, sicurezza ed efficacia, il medico
avrà a disposizione un’opportunità terapeutica che permette di razionalizzare la spesa sanitaria,
liberando risorse per nuovi farmaci innovativi, in genere di elevato costo, con beneficio dei pazienti.
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Tabella 1
Biosimilari
Originatore
Somatropina
Omnitrope ®
Genotropin ®
Eritropoietina
Abseamed ®
Binocrit ®
Retacrit ®
Eprex ®
Filgrastim
Nivestim ®
Ratiograstim ®
Tevagrastim ®
Zarzio ®
Granulokine ®
I biosimilari sono prodotti potenzialmente di grande interesse per le autorità sanitarie, essendo
meno costosi delle specialità di riferimento e con un rapporto rischio-beneficio comparabile in base
alla registrazione ottenuta dall’EMA. Ciononostante, i biosimilari hanno fatto registrare ad oggi una
diffusione molto limitata in Italia.
In Germania, nel 2010, 4 pazienti su 10 hanno assunto l’epoetina biosimilare e quasi 1 su 3 è
stato trattato con il biosimilare di filgrastim. In Italia, nel 2010, a tre anni dall’introduzione in
commercio dei primi farmaci a brevetto scaduto solo 1 paziente su 1.000 è stato curato con
epoetina biosimilare e solo 5 su 100 con filgrastim biosimilare (Tabella 2). Proprio per questo
farmaco, che stimola la produzione di globuli bianchi nei pazienti in chemioterapia, aiutando a
prevenire le infezioni, il divario prescrittivo è molto significativo nei confronti di altri Paesi. Si pensi
che nel Regno Unito il 63% di filgrastim dispensato dal Sistema Sanitario Nazionale è biosimilare,
mentre in Germania la percentuale è del 41% e in Francia del 29%.
Tabella 2
Epoetine Biosimilari
Filgrastim Biosimilare
Germania
4 pazienti su 10 (40%)
1 pazienti su 3 (33,3%)
Italia
1 paziente su 1.000 (0,1%)
5 pazienti su 100 (5%)
Fonte dati: IMS – MAT (Giugno 2010)
I dati recenti relativi all’ASL della Provincia di Bergamo evidenziano un trend positivo
particolarmente accentuato per quanto riguarda la prescrizione di filgrastim, mentre, per quanto
riguarda gli altri biosimilari, somatropina e eritropoietina, il trend si mantiene oscillante su valori
estremamente bassi.
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ASL DELLA PROVINCIA DI BERGAMO
% di pazienti trattati con biosimilare
H01AC01 - somatropina
B03XA01 - eritropoietina
L03AA02 - filgrastim
1° sem. 2010
2° sem. 2010
1° sem. 2011
2° sem. 2011
1°sem. 2012
2,7%
1,7%
2,2%
3,1%
2,7%
5,1%
3,7%
1,2%
6,6%
3,4%
1,6%
21,5%
3,0%
1,0%
41,3%
Dato: Flusso Consolidato Ricette (Convenzionata e DPC) - Data Ware House Aziendale - Reportmed
Elaborazione: Servizio Farmaceutico Territoriale - Farmacoeconomia
Conclusioni
Uno degli obiettivi primari dei Servizi Sanitari moderni è il contenimento della spesa senza
penalizzare la qualità delle cure. La disponibilità di farmaci sempre più efficaci per patologie anche
gravi e l’aumento dell’aspettativa di vita, conquiste peraltro molto positive dei nostri tempi, rendono
però sempre più difficile il bilanciamento tra appropriati livelli di cura per i pazienti e disponibilità
delle risorse.
La diminuzione dei prezzi dei farmaci, anche ad alto costo, grazie alla scadenza di molti brevetti e
alla competitività del mercato per il venir meno del monopolio brevettuale, offre una grande
opportunità per affrontare le future sfide economiche senza creare diseguaglianze sociali.
L’importante è saperla cogliere.
Bibliografia
Concept Paper sui Farmaci Biosimilari dell’ Agenzia Italiana del Farmaco 1 agosto 2012
P. Minghetti Il processo di registrazione dei biosimilari. Biosimilari 2012; 1; 6 -7
Position paper SIFO sui farmaci biosimilari Costa E., et al: Giornale Italiano di Farmacia clinica
2012; 1; 60-64
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