Barrett’s esophagus (BE) is the main risk
factor for esophageal adenocarcinoma
(EAC), in a multiphasic advance from
Intestinal Metaplasia (IM) to Low-Grade
(LGD), High-Grade Dysplasia (HGD) and
Intramucosal Cancer (IMC). Endoscopic
treatment gained the primary role in
complete eradication of lesions, either by
resective (EMR, ESD) or ablative techniques.
Radiofrequency Ablation (RFA) has shown
the best results in effective and long-lasting
ablation of BE, LGD, HGD and IMC with
acceptable complication rate.
Parole chiave: Esofago di Barrett, ablazione
endoscopica, ablazione con Radiofrequenza,
terapia endoscopica
Key words: Barrett's esophagus, ablative
therapies, radiofrequency ablation, endoscopic
therapy
IF
-
Gianpaolo Cengia
Vincenzo Villanacci
Luigi Minelli
Dario Moneghini
Guido Missale
Renzo Cestari
-
U.O. Chirurgia
Endoscopica Digestiva
A.O. Spedali Civili di Brescia
Dipartimento
di Anatomia Patologica
A.O. Spedali Civili di Brescia
Corso Integrato di Malattie
dell'Apparato Digerente
Università degli Studi di Brescia
Introduzione
L’Esofago di Barrett (BE) è il principale fattore di rischio
per adenocarcinoma esofageo (ACE), con incremento
di circa il 600% negli U.S.A. tra il 1975 e il 2001 e con
incidenza di 4-23 casi /millione (1).
La storia naturale del BE, in caso di reflusso persistente,
prevede la progressione dalla metaplasia intestinale (MI)
alla Displasia a Basso Grado (LGD) e Alto Grado (HGD),
al cancro intramucoso (IMC).
Il principale marcatore di progressione nel BE è rappresentato dalla displasia, come dimostrato dalle scarse
probabilità di evoluzione del BE non displastico (NDBE)
sia verso HGD (0.5% circa) che ad ACE (0.3-0.6%) (2);
altri Autori, per contro, riportano progressione a LGD
nel16.1%, ad HGD nel 3.2% ed a IMC nel 2% (3). Anche
la propensione della LGD a progredire ad ACE risulta
estremamente variabile, in relazione alla scarsa concordanza nella diagnosi istologica, con rischio dello 0,77%
annuo, mentre in caso di conferma da parte di due patologi dedicati, tale evento può variare dal 3 al 15% (4).
Univocamente riconosciuta è, invece, l'incidenza di cancro in portatori di HGD, compresa tra il 15 e il 60% (3).
Al fine di stratificare i pazienti in relazione al rischio neoplastico, ad oggi, nessun parametro clinico né endoscopico (età, sesso, obesità, fumo, dieta, lunghezza
dell’BE, presenza di ernia jatale) sembrerebbe predirne
l’evoluzione, mentre il riscontro di “lesioni visibili” (ulcere,
Giorn Ital End Dig 2013;36:279-284
L’Esofago di Barrett (BE) è il
precursore dell’adenocarcinoma
esofageo (ACE), attraverso la
progressione da metaplasia intestinale
(MI) a displasia (a basso e ad alto grado).
Il BE displastico e la neoplasia
intramucosa (IMC) possono benificiare
del trattamento endoscopico mediante
tecniche di resezione (EMR e ESD) e
metodiche ablative. La Radiofrequenza
(RFA) garantisce un'elevata efficacia
clinica e scarsa incidenza di
complicanze, rappresentando pertanto
uno strumento fondamentale per
l’eradicazione della malattia.
Iniziative Formative
> Tecniche endoscopiche
Ablazione dell’esofago
di Barrett con radiofrequenza
279
IF
figura 1: RFA Flex Barrx™
Iniziative Formative
> Tecniche endoscopiche
nodulazioni, discromie depresse,
rilievi polipoidi) rappresenta un
reale fattore di rischio (5). La potenzialità neoplastica del BE giustifica pertanto sia l’applicazione
di programmi di sorveglianza per
selezionare i soggetti a maggior
Generatore di energia: utilizzabile con tutti i cateteri in uso, sia per ablazione circonferenziale e
rischio, sia un trattamento endofocale; dotato di pedaliera per l’erogazione di energia ablativa e di cavo connettore per catetere.
scopico in fase precoce, mediante tecniche resettive e/o ablative,
per l’asportazione del tessuto patologico, consentendo grado di erogare energia a 360°; il corpo catetere è di 7
mm di diametro, 85 cm di lunghezza, mentre il diametro
così la riepitelizzazione squamosa esofagea (2).
Le tecniche resettive in uso (Mucosectomia - EMR, Dis- della sonda ablativa varia da 18 a 31 mm in relazione
sezione Sottomucosa - ESD), applicabili in caso di “lesioni al diametro del viscere da trattare. La densità di energia
visibili”, consentono una valutazione istopatologica ade- applicata è variabile (10-12 J/cm2), con effetto ablativo
guata e garantiscono una corretta stadiazione della ma- limitato in profondità (700µm). Ogni trattamento (anche
lattia, con variazioni diagnostiche dal 25 al 40% (6,7), evi- focale) prevede una doppia applicazione di RF su ogni
denziando altresì lesioni ad interessamento sottomucoso area da trattare. In presenza di BE ad estensione non
(SM), ad alto rischio di localizzazioni linfonodali (15-30%) circonferenziale (anche in esiti di pregresse resezioni
endoscopiche), è consigliabile un trattamento ablativo
che necessitano pertanto di trattamento chirurgico (8).
Il limite principale di tali metodiche riguarda l’estensione focale, mediante un sistema costituito da cappuccio
dell’area da trattare, con tassi di recidiva fino al 30%, cilindrico trasparente, applicabile al terminale dell’endoanche in relazione alla persistenza di anomalie genetiche scopio, dotato di sonda di lunghezza variabile, utilizzabile
cellulari nel tessuto rigenerato e/o alla persistenza di foci con strumenti standard (figura 3). Tale gamma di prodotcellulari metaplastici o neoplastici sottomucosi (buried ti comprende: cateteri Barrx™90, Barrx™ Ultra Lungo
glands); va considerata inoltre l'incidenza di complicanze 90, Barrx™ 60 e, di recente introduzione, Barrx™ TTS
stenotiche (per resezioni estese oltre 1/3 della circonfe- (Through The Scope), sonda rotante, miniaturizzata, in
grado di eseguire ablazioni molto settoriali. Il principale
renza, dal 48% al 49.7%) e perforative (4%) (9,10).
Tra le tecniche ablative utilizzate per il trattamento del BE ostacolo nell’impiego di tali accessori è rappresentato dal
(Terapia Fotodinamica, Coagulazione con Argon Plasma, transito faringo-esofageo, che può risultare difficoltoso, in
Laserterapia, Crioterapia), la Radiofrequenza (RFA) ha relazione alla presenza di anomalie anatomiche, disturbi
dimostrato di possedere numerosi vantaggi, quali l’effica- della deglutizione o riduzioni del lume esofageo.
cia clinica elevata, la relativa facilità d’impiego e la ridotta
incidenza di complicanze stenotiche e perforative.
Ablazione con RFA: tecnica
Sistema per Radiofrequenza
Gianpaolo Cengia et al > Ablazione BE con RFA
280
280
La terapia con RFA prevede l’applicazione di corrente
elettrica alternata, con frequenza variabile da 550 mHz
a 1 MHz, che determina ipertermia (100 °C), danno cellulare ed effetto essicativo. In commercio dal 2005 (approvazione F.D.A.), il sistema BARRX™ (Covidien AG)
per RFA endoscopica comprende un generatore di
RF (RFA Flex™ quello di ultima generazione, in grado di
accoppiare tutti gli accessori in uso) (figura 1), con potenza standard predeterminata (40 W/cm2), erogazione
automatizzata con comando a pedale e due gruppi di
cateteri, circolari e focali, impiegabili in relazione alla morfologia e all’estensione del tessuto patologico da trattare.
In caso di patologia a sviluppo circonferenziale, viene
impiegato il catetetere RFA Barrx™ 360° (figura 2), una
sonda a palloncino di 4 cm di lunghezza, dotata di 60
elettrodi bipolari raggruppati su una superficie di 3 cm, in
La fase preliminare alla procedura ablativa, sia per procedure cironferenziali che focali, consiste nella valutazione endoscopica accurata, previa detersione del
lume (acetilcisteina 1%), integrata da cromoendoscopia ottica (indaco di carminio, acido acetico) o elettronica (NBI®-FICE®-i-scan®), al fine di evidenziare i reperi
anatomici necessari per la classificazione del BE (CM
- secondo Praga) ed eventuali “lesioni visibili”. Al termine della fase ispettiva, in caso di ablazione circolare,
si procede a posizionamento endogastrico di filo guida
0.035-38 inches e rimozione dell’endoscopio.
Procedura con sonda circolare (Barrx 360°)
• Calibrazione esofagea mediante impiego di palloncino calibratore filo-guidato (figura 2) con misurazione
media del lume esofageo, parametro indispensabile
per la scelta del diametro della sonda da utilizzare; l’adesione completa del catetere ablativo al lume esofa-
figura 2: accessori per RFA circonferenziale
Palloncino per calibrazione esofagea Barrx™ 360; compatibile con generatore RFA Flex
geo durante l’erogazione di RF è infatti il
prerequisito per il successo tecnico della
metodica.
Il tratto da misurare inizia 5 cm prossimalmente all’apice craniale del BE e
termina in sede cardiale, con valutazioni
centimetriche.
La misurazione viene effettuata automaticamente mediante insufflazione
generata da una pedaliera e visualizzazione sul display del generatore
(figura 1).
Specifiche
Lunghezza del palloncino: 4cm
Diametro nominale del palloncino non vincolato:
47.5mm (3psi)
Diametro corpo catetere: 7mm
LUnghezza utile corpo catetere: 85cm
Catetere a palloncino RFA Barrx™ 360
• Scelta del catetere di calibro adeguato (figura 2) in relazione al valore minimo
ottenuto nella calibrazione.
• Ablazione (doppia applicazione): si
esegue solitamente sotto visione endoscopica, ed inizia dal margine prossimale
del BE per estendersi distalmente ogni 3 cm, mantendo una sovrapposizione tra le aree trattate di circa 5-10
mm fino al completo trattamento dell'area patologica,
con densità di energia variabile (10-12 J/cm2) (figura 4
e 5). Recentemente è stata abbandonata la detersione
mucosa interablativa con strumenti a 360°, con risparmio di tempi.
Procedura ablativa con sonda focale
La procedura viene condotta previa scelta della sonda più
adeguata e assemblaggio sul terminale dell’endoscopio;
l’erogazione presettata di RFA (10-12-15 J/cm2), mediante pedaliera, viene eseguita previa aspirazione del lume,
Misure di diametri disponibili
28mm: 32041-28
18mm: 32041-18
31mm: 32041-31
22mm: 32041-22
25mm: 32041-25
Specifiche
Lunghezza del palloncino: 4cm
Lunghezza dell'elettrodo: 3cm
Diametro corpo catetere: 7mm
Lunghezza utile corpo catetere: 85cm
per ottimizzare l’adesione del viscere agli elettrodi ablativi;
l'ablazione dell'area viene quindi ripetuta, dopo detersione mucosa con cappuccio distanziatore (figura 6).
Post trattamento
Il paziente viene mantenuto in terapia con IPP ad alte
dosi al fine di minimizzare la sintomatologia dolorosa
post-ablativa (generalmente controllabile con Paracetamolo) e consentire la completa e rapida riepitelizzazione squamosa dell'esofago trattato.
figura 3: accessori per RFA focale
Endoscopi consigliati 8.6-12.8 mm
Catetere focale RFA BarrxTM 90: 90-9100
Catetere focale RFA extra lungo BarrxTM : 90-9200
Specifiche
Misure di endoscopi consigliate: da 8.6mm a 9.8mm
Elettrodo: 40mm lungh. - 13mm largh.
Lunghezza corpo catetere: 160cm
Diametro corpo catetere: 4mm
Catetere focale RFA extra lungo BarrxTM : 90-9200
Specifiche
Misure di endoscopi consigliate: da 8.6mm a 9.8mm
Elettrodo: 15mm lungh. - 10mm largh.
Lunghezza corpo catetere: 160cm
Diametro corpo catetere: 4mm
Cappuccio
per detersione mucosa
Catetere focale RFA TTS Barrx
Elettrodo 15.7mm x 7.15mm
ROTANTE
Giorn Ital End Dig 2013;36:279-284
Specifiche
Misure di endoscopi consigliate: da 8.6mm a 12.8mm
Elettrodo: 20mm lungh. - 13mm largh.
Lunghezza corpo catetere: 160cm
Diametro corpo catetere: 4mm
281
IF
figura 4: ablazione circonferenziale
Iniziative Formative
> Tecniche endoscopiche
Calibrazione esofagea
Posizionamento sotto visione
Ablazione
figura 5: ablazione circonferenziale
Ispezione
Posizionamento sonda 360°
Effetto post ablativo
Effetto finale
figura 6: ablazione focale
Ispezione e scelta della sonda
I Ablazione
Cappuccio per detersione
II Ablazione
Gianpaolo Cengia et al > Ablazione BE con RFA
282
282
La dieta soffice va mantenuta per almeno
1 settimana.
A distanza di 8-10 settimane si procede alla
rivalutazione endoscopica per verificare l'efficacia del trattamento eseguito e a biopsie
standard per la conferma di riepitelizzazione
squamosa ed esclusione di cripte ghiandolari “sepolte” nella tonaca sottomucosa (buried glands) (figura 7); in caso di tessuto
patologico residuo ≥ 2cm, la II ablazione
verrà eseguita con strumento a 360° o con
sonda focale.
Il paziente viene quindi inserito in un programma di sorveglianza, con cadenza diversa in relazione al grado di displasia pretrattamento, secondo Linee Guida Internazionali (3-6-12 mesi).
Risultato dopo detersione mucosa
figura 7: risultato a 10 settimane dopo ablazione focale
Tessuto di granulazione
e assenza di displasia
a 10 settimane
(H&E x 20)
IF
Risultati
con BE displastico, dimostra tassi di eradicazione di
displasia nell'86% e della MI nel 77% ad un anno e
dell'85% ed 83% a 2 anni (14). La durabilità dell'effetto
Dai primi studi sperimentali (2003) ad oggi, anche in reablativo è confermata dagli stessi Autori, a 3 anni di
lazione alla diffusione della metodica, numerose sono
follow-up, sia nell'eradicazione del BE nel 75%, delle
le pubblicazioni scientifiche che riportano risultati molto
lesioni neoplastiche (85%), nella riduzione della profavorevoli, avvalorati dalla creazione di Registri Nazionali
gressione della displasia (4.2% in pazienti con LGD),
(U.S.A., Europa e Italia) e da Studi di collaborazione mulcon persistenza di metaplasia intestinale sottomucosa
ticentrica.
(buried glands) soltanto nel 3,4% e con incidenza di
L'analisi dei dati, in ogni caso, non può prescindere complicanze stenotiche nel 7.6% (15).
dalla stratificazione dei pazienti con NDBE, LGD, HGD Tali effetti sono stati ulteriormente confermati dallo studio
o IMC. L'efficacia clinica di RFA va inoltre valutata in SURF, multicentrico e randomizzato, che conferma la siintegrazione con metodiche resettive (EMR), in quella gnificativa superiorità del trattamento con RFA, rispetto
che viene definita “Multimodality Therapy” e che sem- alla sola sorveglianza, nella riduzione del tasso di progresbra rappresentare la strategia più efficace nel conse- sione della LGD ad HGD e IMC (1.5% vs 25%) e nella riguimento dell'endpoint primario del trattamento, cioè duzione del rischio relativo (94%) a 2 anni di follow-up (16).
l'eradicazione completa del BE (figura 8) (2).
Nei portatori di HGD o IMC con “lesioni visibili”, l'indicazione
La principale controversia riguardo l’impiego di RFA è l’ap- primaria è la resezione endoscopica della lesione, per conplicazione nel NDBE, in relazione alla ridotta probabilità di sentire un'adeguata stadiazione e stratificazione del rischio
progressione della malattia, come riportato da diversi Au- di localizzazioni linfonodali; un successivo trattamento con
tori, nell’1.5 e 3%, rispettivamente a 5 e 10 anni (11). Con RFA su mucosa “piatta” consente un'ablazione uniforme,
tali presupposti, sembrerebbe pertanto non giustificabile estesa in profondità alla muscolaris mucosae.
l’applicazione di un trattamento ablativo in soggetti a bas- Tale strategia offre risultati ottimali fino al 97% dei casi,
so rischio evolutivo, mantenendo costante la sorveglianza come dimostrato dallo Studio prospettico, multicenper diagnosticare lesioni precoci. In tale contesto, l’unica trico, EURO II,con ablazione completa e persistente
eccezione potrebbe essere rappresentata dai soggetti ad a 2 anni. In tale protocollo infatti, il 90% dei pazienti
alto rischio (familiarità, sesso maschile, età ≥ 50 anni, re- (119/132) risulta eradicato, con percentuali di ablazioflusso scarsamente controllabile, elevato BMI), come sug- ne completa della IM e della neoplasia del 93 e 98%
gerito anche da Statements Internazionali (2,12).
rispettivamente; le recidive si sono osservate nel 4% a
L’efficacia del trattamento ablativo in soggetti con NDBE 20 mesi di follow-up e nessun campione bioptico post
è stata peraltro dimostrata nel Trial AIM II, con ablazione ablazione dimostrava “buried glands” (17).
di MI del 94% e costante assenza di “buried glands” Gondrie et al confermano che l’approccio integrato
nei numerosi campioni istologici (> 1000) a 2,5 anni di (RFA dopo EMR su lesioni visibili), garantisce i migliori
follow up (13).
risultati nel trattamento del BE residuo “piatto”; su 44
Lo Studio AIM I Dysplasia Trial, condotto in soggetti pazienti con IMC trattati con tale metodica, il tasso di
eradicazione della displasia e della
MI è stato del 98%, a 12 mesi (18).
figura 8: Multimodality Therapy - trattamento sequenziale
Il raggiungimento dell'eradicazione
Ablazione di BE residuo post EMR mediante sonda TTS
richiede peraltro, nel 50% circa dei
pazienti, uno o più retrattamenti
con RFA durante il follow-up (23 sedute) per la persistenza di MI
e/o displasia; si rendono quindi necessari programmi di sorveglianza
adeguati, al fine anche di diagnosticare precocemente le lesioni recidive e/o metacrone.
Dalla recente analisi di Van Vilsteren
et al, emerge la probabilità che l'RFA sia inefficace nel 13% a 3 mesi
dal primo trattamento, con persistenza della condizione patologica. La percentuale di regressione
dopo il primo trattamento rappresenta così il principale indicatore di
Posizionamento sonda
I Ablazione
Post Ablazione
Giorn Ital End Dig 2013;36:279-284
Iniziative Formative
> Tecniche endoscopiche
283
IF
Iniziative Formative
> Tecniche endoscopiche
successo della metodica, e un tasso di regressione del
50% è da considerarsi indicativo di scarsa risposta al
trattamento.
I fattori predittivi di insuccesso, all'analisi multivariata, risultano la presenza di esofagite erosiva in corso di IPP
(14% vs 4%), la rigenerazione post ablativa con tessuto
cicatriziale metaplastico (24% vs 8%), la riduzione preablativa del calibro esofageo (31% vs 12%) e la durata
della malattia (media 2 anni range 2-6). L'assenza di tali
fattori espone alla probabilità di insuccesso nel 9%; la
presenza di un singolo fattore nel 13%, di due nel 38%
e di tutti nel 100%.
A tal riguardo gli Autori propongono di considerare, in
pazienti selezionati, la correzione chirurgica mediante
fundoplicatio, al fine di massimizzare il controllo del reflusso (19).
RFA si dimostra pertanto una procedura efficace e sicura, con tassi di morbidità accettabili, le cui principali
complicanze includono il dolore toracico, solitamente
controllabile con i comuni antidolorifici non-oppioidi, i
sanguinamenti e le stenosi.
Tale complicanza, variabile dall'1 al 8.2%, è generalmente più frequente nei pazienti trattati preliminarmente con EMR e nelle aree patologiche in cui i trattamenti
(resettivo e ablativo) si siano sovrapposti.
Tale evenienza risulta frequentemente risolvibile mediante dilatazione endoscopica e/o, solo raramente,
con il posizionamento temporaneo di stent esofageo.
Conclusioni
Gianpaolo Cengia et al > Ablazione BE con RFA
284
Il trattamento ablativo con RFA rappresenta, ad oggi,
un elemento fondamentale per il raggiungimento del
principale end-point nei portatori di BE con displasia o
neoplasia intarmucosa, cioè l'eradicazione completa e
duratura della patologia, anche in integrazione a metodiche resettive.
Ciò nonostante, la possibilità di ripresa di malattia, seppur limitata, giustifica il mantenimento dei pazienti in
programmi di sorveglianza al fine di garantire la diagnosi precoce di una recidiva suscettibile di trattamento
conservativo.
L'RFA mantiene così un ruolo primario nel trattamento
endoscopico del BE anche in relazione all'elevato profilo di sicurezza, alla scarsa incidenza di complicanze e
alla relativa facilità d'impiego.
Corrispondenza
Gianpaolo Cengia
U.O. Chirurgia Endoscopica Digestiva
Azienda Ospedaliera Spedali Civili
Piazza Spedali Civili, 1 - 25100 Brescia
Tel. + 39 030 3995539
Fax + 39 030 398276
e-mail: [email protected]
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