LEZIONE ONCOLOGIA 1 2014
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Tumore o neoplasia: definizione Neoplasie una massa anomala di tessuto, la cui crescita eccessiva non è coordinata con quella dei tessuti normali e mantiene lo stesso comportamento anche dopo la cessazione dello stimolo che ha indotto il cambiamento Differenze dalle altre patologie di Crescita cellulare Neoplasia:nuova crescita crescita differenziazione ! Iperplasia: ! Ipertrofia: ! Atrofia: aumento numero cellule aumento dimensioni cellule diminuzione dimensioni cellule ! Metaplasia: ! Displasia: ! Anaplasia: alterazione del differenziamento crescita disordinata perdita della differenziazione ! Tumore ! Cancro Capacità acquisite delle cellule neoplastiche • • • • • • generare i propri segnali positivi di crescita ignorare i segnali esogeni inibitori evadere l apoptosi divenire capace di proliferazione illimitata acquisire una vascolatura invadere e metastatizzare TERAPIE MIRATE ANTITUMORALI Tumorigenicità estrazione del DNA & trasfezione fattori acquisiti (ambiente, radiazioni, sostanze chimiche, virus) Neoplasia: patogenesi alterazioni genetiche fattori genetici (ereditari) nelle cellule somatiche attivazione di proto-oncogeni inattivazione di geni oncosoppressori espressione di prodotti genici alterati e perdita dei circuiti di controllo espansione clonale mutazioni aggiuntive (progressione) eterogeneità tumore maligno I TUMORI RAPPRSENTANO UNA PATOLOGIA DEL DNA …E PER LO PIU ORIGINANO DA UNA SINGOLA CELLULA Diagram depicting the use of Xlinked isoenzyme cell markers as evidence of the monoclonality of neoplasms. Because of random X inactivation, all females are mosaics with two cell populations (with G6PD isoenzyme A or B in this case). When neoplasms that arise in women who are heterozygous for X-linked markers are analyzed, they are made up of cells that contain the active maternal (XA) or the paternal (XB) X chromosome but not both. Apparenza istologica ed anatomo-patologica di alcuni tumori Papilloma of the colon with finger-like projections into the lumen. Colonic polyp. A, This benign glandular tumor (adenoma) is projecting into the colonic lumen and is attached to the mucosa by a distinct stalk. B, Gross appearance of several colonic polyps. A microscopic view of a similar tumor shows skin, sebaceous glands, fat cells, and a tract of neural tissue (arrow). Gross appearance of an opened cystic teratoma of the ovary. Note the presence of hair, sebaceous material, and tooth. - Quali sono le cause dei tumori? - si può riprodurre la cancerogenesi? - Quale e la frequenza dei tumori in base ad età e sesso? - Come si classificano e cosa indicano i loro nomi - i tumori sono ereditari? Sono implicati virus? - In cosa differiscono i tumori maligni e quelli benigni - Quali danni possono provocare i tumori benigni? - Può un tumore benigno degenerare in maligno? - Come evolvono i tumori (progressione neoplastica) - Quando, come e dove avvengono le metastasi? - Esiste una classificazione clinica e anatomo-patologica? - Una volta individuato un gene responsabile di un tumore, è possibile curare farmacologicamente il tumore? - cosa sono le cellule staminali del tumore? Oncologia Oncos = crescita Nomenclatura e classificazione dei tumori Classificazione dei tumori • • • • • • epitelio tessuto connettivo – – – – – – – fibroso guaine nervose adiposo muscolo liscio muscolo striato sinovie cartilagine osso mesotelio vasi linfatici e sanguigni meningi • tessuto connettivo specializzato – neuroglia ed ependima – tessuto cromaffini – tessuto linfoide ed emopoietico • tessuto embrionale • residui embrionali Tutti i tipi di cellule possono andare incontro a trasformazione neoplastica ma alcuni tipi hanno maggiore tendenza ed altri scarse probabilità Tumors of epithelial origin BENIGNI MALIGNI Stratified squamous Basal cells of skin Squamous cell papilloma Squamous cell or epidermoid carcinoma Basal cell carcinoma Epithelial lining of glands Adenoma Papilloma Cystadenoma Adenocarcinoma Papillary carcinomas Cystadenocarcinoma Respiratory passages Bronchial adenoma Bronchogenic carcinoma Renal epithelium Renal tubular adenoma Renal cell carcinoma Liver cells Liver cell adenoma Hepatocellular carcinoma Urinary tract epithelium Transitional cell papilloma Transitional cell carcinoma Placental epithelium Hydatidiform mole Choriocarcinoma Testicular epithelium Seminoma Embryonal carcinoma Tumors of melanocytes Nevus Malignant melanoma Tumors of mesenchymal origin Connective tissue Muscle Smooth Striated BENIGNI Fibroma Lipoma Chondroma Osteoma MALIGNI Fibrosarcoma Liposarcoma Chondrosarcoma Osteogenic sarcoma Leiomyoma Rhabdomyoma Leiomyosarcoma Rhabdomyosarcoma -oma -sarcoma Polipi e papillomi Blood vessels Lymph vessels BENIGNI Hemangioma Lymphangioma MALIGNI Angiosarcoma Lymphangiosarcoma Synovium Synovial sarcoma Mesothelium Mesothelioma Brain coverings Blood cells Lymphoid tissue Meningioma Invasive meningioma Leukemias Lymphomas Papillomi Carcinoma Epidemiologia dei tumori Incidenza dei tumori negli Stati Uniti! Tumore Mammella Prostata Polmone Colon Linfomi Vescica Utero Cute Rene Leucemie Subtotale Tutti i siti Casi/anno Morti/anno ! " Eta ! " Sesso! " Fattori ambientali! " Agenti virali! " Predisposizione genetica! " Infiammazione cronica! " Condizioni pre-cancerose! Eta ! Sesso! ! " Eta ! " Sesso! " Fattori ambientali! " Agenti virali! " Predisposizione genetica! " Infiammazione cronica! " Condizioni pre-cancerose! Sesso! ! " Eta ! " Sesso! " Fattori ambientali! " Agenti virali! " Predisposizione genetica! " Infiammazione cronica! " Condizioni pre-cancerose! Fattori ambientali! (donne)! ! Cambiamento ! dell incidenza! nel tempo! ! " Eta ! " Sesso! " Fattori ambientali! " Agenti virali! " Predisposizione genetica! " Infiammazione cronica! " Condizioni pre-cancerose! Fattori ambientali! (uomini)! ! Cambiamento ! dell incidenza! nel tempo! Agenti ! virali! ! ! " Eta ! " Sesso! " Fattori ambientali! " Agenti virali! " Predisposizione genetica! " Infiammazione cronica! " Condizioni pre-cancerose! " Eta ! " Sesso! " Fattori ambientali! " Agenti virali! " Predisposizione genetica! " Infiammazione cronica! " Condizioni pre-cancerose! CONDIZIONI PRECANCEROSE Gastrite cronica Helicobacter pylori, Epatite cronica Cheratosi solare Colite ulcerativa Leucoplachia (metaplasia) del cavo orale Tumori benigni (polipo colon) ? Ca polmone " prostata e mammella (piu frequenti) " polmone (piu letale) 4 tipi: Adenocarcinoma (l unico anche nei non-fumatori) Ca squamocellulare Ca grandi cellule microcitoma Epidemia ca. polmone CANCEROGENI NEL FUMO DI TABACCO (circa 4000 sostanze, 60 carcinogeni) polmone Idrocarburi aromatici Nitrosamina: 4-(Methylnitrosoamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone (NNK) Polonio 210 Esofago N'-Nitrosonornicotina (NNN) Pancreas NNK Vescica 4-Aminobiphenyl, 2-naphthylamine Cavo orale (fumo) Idrocarburi aromatici, NNK, NNN Cavo orale (sniffare) NNK, NNN, polonium 210 NNK: mutazioni di RAS (30% ca polmone e 90% ca pancreas) e di p53 Mortalità per i 5 tipi di cancro maggiori: MASCHI Mortalità per i 5 tipi di cancro maggiori: FEMMINE Ereditarietà o ambiente? TUMORI BENIGNI E MALIGNI Polipi e papillomi Carcinoma Comparison between a benign tumor of the myometrium (leiomyoma) and a malignant tumor of similar origin (leiomyosarcoma). Papillomi I TUMORI BENIGNI POSSONO ANCHE DARE LUOGO A PATOLOGIE GRAVI ……… Crescita: ESPANSIVA INFILTRANTE Cachessia neoplastica Sindromi paraneoplastiche Il cortisolo (prodotto nella zona Fascicolata): CUSHING induce un aumento della gittata cardiaca aumenta la glicemia, incrementando la gluconeogenesi epatica (conversione di alanina in glucosio), stimolando la secrezione di glucagone e riducendo l'attività dei recettori insulinici riduce le difese immunitarie diminuendo, di conseguenza, anche le reazioni infiammatorie (inibizione della fosfolipasi A) diminuisce la sintesi di collagene e della matrice ossea, accelerando l'osteoporosi favorisce il catabolismo proteico (stimola la conversione delle proteine in glucosio e la glicogenosintesi) favorisce la mobilitazione e l'utilizzo degli acidi grassi, ma in alcuni distretti stimola la lipogenesi Basi molecolari che distinguono tumori benigni da maligni: - adenoma tossico della tiroide (rec. TSH) - adenoma follicolare tiroide (Ras) prima adrenalectomia dopo Sindrome di Cushing: sorelle gemelle CRESCITA DEI TUMORI MALIGNI! " EVOLUZIONE NATURALE" " PROGRESSIONE NEOPLASTICA Schematic representation of tumor growth. As the cell population expands, a progressively higher percentage of tumor cells leaves the replicative pool by reversion to G0, differentiation, and death. Alterazioni genetiche nella progressione del carcinoma colorettale Alterazioni genetiche nella progressione del carcinoma colorettale INVASIONE (ANGIOGENESIS) Detachment ("loosening up") of the tumor cells from each other Attachment to matrix components Degradation of ECM Migration of tumor cells CARCINOMA IN SITU Carcinoma della cervice dell’utero Capacità acquisite delle cellule neoplastiche • • • • • • Da tumore in situ a tumore vascolarizzato generare i propri segnali positivi di crescita ignorare i segnali esogeni inibitori evadere l apoptosi divenire capace di proliferazione illimitata acquisire una vascolatura invadere e metastatizzare Vascolarizzazione di un mioma Il tumore induce la sua vascolarizzazione Risposta all ipossia L ipossia controlla l espressione genica Farmaci Anti-angiogenici Avastin-Bevacizumab, un anticorpo monoclonale anti-VEGF TNP470: Lodamina Da Aspergillus fresenius Capacità acquisite delle cellule neoplastiche • • • • • • generare i propri segnali positivi di crescita ignorare i segnali esogeni inibitori evadere l apoptosi divenire capace di proliferazione illimitata acquisire una vascolatura invadere e metastatizzare Riduzione dell adesività omotipica Il movimento delle cellule ridotta espressione di caderine cellula Hep3 di adenocarcinoma PROTEASI ED INVASIONE Three classes of proteases have been identified: the serine, cysteine, and matrix metalloproteinases (MMPs). MMP9 and MMP2 are collagenases that cleave type IV collagen of epithelial and vascular basement membranes. There is compelling evidence132 supporting the role of MMPs that degrade type IV collagen in tumor cell invasion: Dialogo molecola re al fronte di invasion e La famigli a delle metallo protea si Metastasi • via ematica • via linfatica (vie naturali, sentinella, anche reattività) • impianto diretto in cavità (pleura, peritoneo) • Sedi: polmone e fegato, vertebre etc. dipendono dalla sede • Del tumore primitivo Metastasi! Metastatizzazione per via ematica Sedi piu frequenti di! metastasi! Il processo metastatico: la fuga dal tumore primario Il processo metastatico: sorti della cellula metastatica I flussi vascolari nelle metastasi Arresto delle cellule nella circolazione Esempio di metastasi epatiche Le chemochine influenzano la diffusione metastatica Alcuni dati sulle metastasi (1) • l acquisizione del fenotipo invasivo e metastatico è un evento precoce nella progressione neoplastica • circa il 70% dei pazienti con tumori invasivi al momento della diagnosi ha metastasi occulte o manifeste • milioni di cellule tumorale finiscono giornalmente nel torrente circolatorio • meno dello 0.01% delle cellule tumorali circolanti inizia con successo una crescita metastatica Alcuni dati sulle metastasi (2) • l angiogenesi è un evento precoce ed ubiquitario che è necessario e favorevole per la diffusione metastatica • l invasione e l angiogenesi utilizzano gli stessi programmi di trasduzione del segnale e gli stessi elementi di controllo dell espressione genica • cellule neoplastiche circolanti si possono ritrovare in pazienti che non presentano malattia metastatica conclamata • le metastasi possono essere suscettibili alla terapia antineoplastica come i tumori primari da cui originano Gradazione e stadiazione • Gradazione I-IV • TNM – T0-4 dimensione del tumore – N0-3 invasione linfonodale – M0-1 presenza di metastasi Stadi del carcinoma del colon Stadi del carcinoma della vescica Terapia leucemia promielocitica acuta Il primo farmaco molecolare contro i tumori 17 17 95% di successo 15 15
