Tumore o
neoplasia:
definizione
Neoplasie
una massa anomala di
tessuto, la cui crescita
eccessiva non è coordinata
con quella dei tessuti normali
e mantiene lo stesso
comportamento anche dopo
la cessazione dello stimolo
che ha indotto il cambiamento
Differenze dalle altre patologie di
Crescita cellulare
Neoplasia:nuova crescita
crescita
differenziazione
! Iperplasia:
! Ipertrofia:
! Atrofia:
aumento numero cellule
aumento dimensioni cellule
diminuzione dimensioni cellule
! Metaplasia:
! Displasia:
! Anaplasia:
alterazione del differenziamento
crescita disordinata
perdita della differenziazione
! Tumore
! Cancro
Capacità acquisite delle
cellule neoplastiche
•
•
•
•
•
•
generare i propri segnali positivi di crescita
ignorare i segnali esogeni inibitori
evadere l apoptosi
divenire capace di proliferazione illimitata
acquisire una vascolatura
invadere e metastatizzare
TERAPIE MIRATE ANTITUMORALI
Tumorigenicità
estrazione del DNA
&
trasfezione
fattori acquisiti
(ambiente,
radiazioni,
sostanze
chimiche, virus)
Neoplasia:
patogenesi
alterazioni genetiche
fattori
genetici
(ereditari)
nelle cellule somatiche
attivazione di
proto-oncogeni
inattivazione di geni
oncosoppressori
espressione di prodotti
genici alterati e perdita dei
circuiti di controllo
espansione clonale
mutazioni aggiuntive
(progressione)
eterogeneità
tumore maligno
I TUMORI RAPPRSENTANO
UNA PATOLOGIA DEL DNA
…E PER LO PIU
ORIGINANO DA UNA
SINGOLA CELLULA
Diagram depicting the use of Xlinked isoenzyme cell markers as
evidence of the monoclonality of
neoplasms. Because of random X
inactivation, all females are
mosaics with two cell populations
(with G6PD isoenzyme A or B in
this case). When neoplasms that
arise in women who are
heterozygous for X-linked markers
are analyzed, they are made up of
cells that contain the active
maternal (XA) or the paternal (XB)
X chromosome but not both.
Apparenza istologica ed anatomo-patologica di alcuni tumori
Papilloma of the colon with finger-like projections into the lumen.
Colonic polyp. A, This benign glandular tumor (adenoma)
is projecting into the colonic lumen and is attached to the mucosa
by a distinct stalk.
B, Gross appearance of several colonic polyps.
A microscopic view of a similar tumor shows skin, sebaceous
glands, fat cells, and a tract of neural tissue (arrow).
Gross appearance of an opened cystic teratoma of the ovary.
Note the presence of hair, sebaceous material, and tooth.
- Quali sono le cause dei tumori?
- si può riprodurre la cancerogenesi?
- Quale e la frequenza dei tumori in base ad età e
sesso?
- Come si classificano e cosa indicano i loro nomi
- i tumori sono ereditari? Sono implicati virus?
- In cosa differiscono i tumori maligni e quelli benigni
- Quali danni possono provocare i tumori benigni?
- Può un tumore benigno degenerare in maligno?
- Come evolvono i tumori (progressione neoplastica)
- Quando, come e dove avvengono le metastasi?
- Esiste una classificazione clinica e anatomo-patologica?
- Una volta individuato un gene responsabile di un
tumore, è possibile curare farmacologicamente il tumore?
- cosa sono le cellule staminali del tumore?
Oncologia
Oncos = crescita
Nomenclatura e
classificazione dei tumori
Classificazione dei tumori
•
•
•
•
•
•
epitelio
tessuto connettivo
–
–
–
–
–
–
–
fibroso
guaine nervose
adiposo
muscolo liscio
muscolo striato
sinovie
cartilagine
osso
mesotelio
vasi linfatici e sanguigni
meningi
• tessuto connettivo
specializzato
– neuroglia ed ependima
– tessuto cromaffini
– tessuto linfoide ed
emopoietico
• tessuto embrionale
• residui embrionali
Tutti i tipi di cellule possono andare
incontro a trasformazione
neoplastica ma alcuni tipi hanno
maggiore tendenza ed altri scarse
probabilità
Tumors of epithelial origin
BENIGNI
MALIGNI
Stratified squamous
Basal cells of skin
Squamous cell papilloma
Squamous cell or epidermoid carcinoma
Basal cell carcinoma
Epithelial lining of glands
Adenoma
Papilloma
Cystadenoma
Adenocarcinoma
Papillary carcinomas
Cystadenocarcinoma
Respiratory passages
Bronchial adenoma
Bronchogenic carcinoma
Renal epithelium
Renal tubular adenoma
Renal cell carcinoma
Liver cells
Liver cell adenoma
Hepatocellular carcinoma
Urinary tract epithelium
Transitional cell papilloma
Transitional cell carcinoma
Placental epithelium
Hydatidiform mole
Choriocarcinoma
Testicular epithelium
Seminoma
Embryonal carcinoma
Tumors of melanocytes
Nevus
Malignant melanoma
Tumors of mesenchymal origin
Connective tissue
Muscle
Smooth
Striated
BENIGNI
Fibroma
Lipoma
Chondroma
Osteoma
MALIGNI
Fibrosarcoma
Liposarcoma
Chondrosarcoma
Osteogenic sarcoma
Leiomyoma
Rhabdomyoma
Leiomyosarcoma
Rhabdomyosarcoma
-oma
-sarcoma
Polipi e papillomi
Blood vessels
Lymph vessels
BENIGNI
Hemangioma
Lymphangioma
MALIGNI
Angiosarcoma
Lymphangiosarcoma
Synovium
Synovial sarcoma
Mesothelium
Mesothelioma
Brain coverings
Blood cells
Lymphoid tissue
Meningioma
Invasive meningioma
Leukemias
Lymphomas
Papillomi
Carcinoma
Epidemiologia dei tumori
Incidenza dei tumori negli Stati Uniti!
Tumore
Mammella
Prostata
Polmone
Colon
Linfomi
Vescica
Utero
Cute
Rene
Leucemie
Subtotale
Tutti i siti
Casi/anno
Morti/anno
!
" Eta !
" Sesso!
" Fattori ambientali!
" Agenti virali!
" Predisposizione genetica!
" Infiammazione cronica!
" Condizioni pre-cancerose!
Eta !
Sesso!
!
" Eta !
" Sesso!
" Fattori ambientali!
" Agenti virali!
" Predisposizione genetica!
" Infiammazione cronica!
" Condizioni pre-cancerose!
Sesso!
!
" Eta !
" Sesso!
" Fattori ambientali!
" Agenti virali!
" Predisposizione genetica!
" Infiammazione cronica!
" Condizioni pre-cancerose!
Fattori ambientali!
(donne)!
!
Cambiamento !
dell incidenza!
nel tempo!
!
" Eta !
" Sesso!
" Fattori ambientali!
" Agenti virali!
" Predisposizione genetica!
" Infiammazione cronica!
" Condizioni pre-cancerose!
Fattori ambientali!
(uomini)!
!
Cambiamento !
dell incidenza!
nel tempo!
Agenti !
virali!
!
!
" Eta !
" Sesso!
" Fattori ambientali!
" Agenti virali!
" Predisposizione genetica!
" Infiammazione cronica!
" Condizioni pre-cancerose!
" Eta !
" Sesso!
" Fattori ambientali!
" Agenti virali!
" Predisposizione genetica!
" Infiammazione cronica!
" Condizioni pre-cancerose!
CONDIZIONI PRECANCEROSE
Gastrite cronica Helicobacter pylori,
Epatite cronica
Cheratosi solare
Colite ulcerativa
Leucoplachia (metaplasia) del cavo orale
Tumori benigni (polipo colon) ?
Ca polmone
" prostata e mammella (piu frequenti)
" polmone (piu letale)
4 tipi:
Adenocarcinoma (l unico anche nei non-fumatori)
Ca squamocellulare
Ca grandi cellule
microcitoma
Epidemia ca. polmone
CANCEROGENI NEL FUMO DI TABACCO
(circa 4000 sostanze, 60 carcinogeni)
polmone
Idrocarburi aromatici
Nitrosamina:
4-(Methylnitrosoamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone (NNK)
Polonio 210
Esofago
N'-Nitrosonornicotina (NNN)
Pancreas
NNK
Vescica
4-Aminobiphenyl, 2-naphthylamine
Cavo orale (fumo)
Idrocarburi aromatici, NNK, NNN
Cavo orale (sniffare)
NNK, NNN, polonium 210
NNK: mutazioni di RAS (30% ca polmone e 90% ca pancreas) e di p53
Mortalità per i 5 tipi di cancro maggiori: MASCHI
Mortalità per i 5 tipi di cancro maggiori: FEMMINE
Ereditarietà o ambiente?
TUMORI BENIGNI E MALIGNI
Polipi e papillomi
Carcinoma
Comparison between a benign tumor of the myometrium (leiomyoma) and a
malignant tumor of similar origin (leiomyosarcoma).
Papillomi
I TUMORI BENIGNI POSSONO ANCHE DARE
LUOGO A PATOLOGIE GRAVI
………
Crescita:
ESPANSIVA
INFILTRANTE
Cachessia neoplastica
Sindromi paraneoplastiche
Il cortisolo (prodotto nella zona
Fascicolata):
CUSHING
induce un aumento della gittata
cardiaca
aumenta la glicemia,
incrementando la
gluconeogenesi epatica
(conversione di alanina in
glucosio), stimolando la
secrezione di glucagone e
riducendo l'attività dei recettori
insulinici
riduce le difese immunitarie
diminuendo, di conseguenza,
anche le reazioni infiammatorie
(inibizione della fosfolipasi A)
diminuisce la sintesi di collagene
e della matrice ossea,
accelerando l'osteoporosi
favorisce il catabolismo proteico
(stimola la conversione delle
proteine in glucosio e la
glicogenosintesi)
favorisce la mobilitazione e
l'utilizzo degli acidi grassi, ma in
alcuni distretti stimola la
lipogenesi
Basi molecolari che distinguono tumori benigni da maligni:
- adenoma tossico della tiroide (rec. TSH)
- adenoma follicolare tiroide (Ras)
prima
adrenalectomia
dopo
Sindrome di Cushing:
sorelle gemelle
CRESCITA DEI TUMORI MALIGNI!
"
EVOLUZIONE NATURALE"
"
PROGRESSIONE NEOPLASTICA
Schematic representation of tumor growth. As the cell population
expands, a progressively higher percentage of tumor cells leaves
the replicative pool by reversion to G0, differentiation, and death.
Alterazioni genetiche nella
progressione del carcinoma
colorettale
Alterazioni genetiche nella
progressione del carcinoma
colorettale
INVASIONE
(ANGIOGENESIS)
Detachment ("loosening up") of the
tumor cells from each other
Attachment to matrix components
Degradation of ECM
Migration of tumor cells
CARCINOMA IN SITU
Carcinoma della cervice
dell’utero
Capacità acquisite delle
cellule neoplastiche
•
•
•
•
•
•
Da tumore in situ a tumore
vascolarizzato
generare i propri segnali positivi di crescita
ignorare i segnali esogeni inibitori
evadere l apoptosi
divenire capace di proliferazione illimitata
acquisire una vascolatura
invadere e metastatizzare
Vascolarizzazione di un
mioma
Il tumore induce la sua
vascolarizzazione
Risposta all ipossia
L ipossia controlla
l espressione genica
Farmaci
Anti-angiogenici
Avastin-Bevacizumab,
un anticorpo monoclonale
anti-VEGF
TNP470: Lodamina
Da Aspergillus fresenius
Capacità acquisite delle
cellule neoplastiche
•
•
•
•
•
•
generare i propri segnali positivi di crescita
ignorare i segnali esogeni inibitori
evadere l apoptosi
divenire capace di proliferazione illimitata
acquisire una vascolatura
invadere e metastatizzare
Riduzione dell adesività
omotipica
Il movimento delle cellule
ridotta espressione di caderine
cellula Hep3 di adenocarcinoma
PROTEASI ED INVASIONE
Three classes of proteases have been identified: the serine,
cysteine, and matrix metalloproteinases (MMPs).
MMP9 and MMP2 are collagenases that cleave type IV
collagen of epithelial and vascular basement membranes.
There is compelling evidence132 supporting the role of MMPs
that degrade type IV collagen in tumor cell invasion:
Dialogo
molecola
re al
fronte di
invasion
e
La
famigli
a delle
metallo
protea
si
Metastasi
• via ematica
• via linfatica (vie naturali, sentinella, anche reattività)
• impianto diretto in cavità (pleura, peritoneo)
• Sedi: polmone e fegato, vertebre etc. dipendono dalla sede
• Del tumore primitivo
Metastasi!
Metastatizzazione per via
ematica
Sedi piu frequenti di!
metastasi!
Il processo metastatico:
la fuga dal tumore primario
Il processo metastatico:
sorti della cellula metastatica
I flussi vascolari nelle
metastasi
Arresto delle cellule nella
circolazione
Esempio di metastasi epatiche
Le chemochine influenzano
la diffusione metastatica
Alcuni dati sulle metastasi (1)
• l acquisizione del fenotipo invasivo e
metastatico è un evento precoce nella
progressione neoplastica
• circa il 70% dei pazienti con tumori invasivi al
momento della diagnosi ha metastasi occulte
o manifeste
• milioni di cellule tumorale finiscono
giornalmente nel torrente circolatorio
• meno dello 0.01% delle cellule tumorali
circolanti inizia con successo una crescita
metastatica
Alcuni dati sulle metastasi (2)
• l angiogenesi è un evento precoce ed ubiquitario che
è necessario e favorevole per la diffusione
metastatica
• l invasione e l angiogenesi utilizzano gli stessi
programmi di trasduzione del segnale e gli stessi
elementi di controllo dell espressione genica
• cellule neoplastiche circolanti si possono ritrovare in
pazienti che non presentano malattia metastatica
conclamata
• le metastasi possono essere suscettibili alla terapia
antineoplastica come i tumori primari da cui originano
Gradazione e stadiazione
• Gradazione I-IV
• TNM
– T0-4 dimensione del tumore
– N0-3 invasione linfonodale
– M0-1 presenza di metastasi
Stadi del carcinoma del colon
Stadi del carcinoma della
vescica
Terapia leucemia promielocitica acuta
Il primo farmaco molecolare contro i tumori
17
17
95% di successo
15
15
