Frassoldati oncologia3

GLI EFFETTI
COLLATERALI DELLE
TERAPIE ONCOLOGICHE
Dr Antonio Frassoldati
Terapia Medica nel Trattamento
dei Tumori
ü
Chemioterapia
ü
Terapia ormonale
ü
Terapia a bersaglio “target therapy”
ü
Immunoterapia
La Malattia Oncologica in Fase Attiva
Di fronte a una grave malattia cronica qual è il cancro,
non è possibile curare senza “prendersi cura”.
L’intervento qualificato dei professionisti, inserito in una
opportuna struttura organizzativa, può fare molto per il
successo del percorso di malattia e quindi per la
qualità di vita del paziente
La Malattia Oncologica in Fase Attiva
Qualità di vita:
“la percezione che gli individui hanno della loro
posizione nella vita, nel contesto della cultura e del
sistema di valori nei quali vivono ed in relazione ai loro
scopi, attese, standard e preoccupazioni”
World Health Organization Quality of Life Group
La Malattia Oncologica in Fase Attiva
Prendersi cura = costruire con il paziente un rapporto
nel quale competenza, ascolto e disponibilità
professionale sono garanzie e aiuto per una buona
qualità della sua vita.
Effetti Collaterali della Chemioterapia
Il paziente tende spesso a generalizzare:
Chemioterapia = nausea
Chemioterapia = alopecia
Non sempre i disturbi sono presenti: è estremamente
importante saper spiegare al paziente il tipo di
chemioterapia e gli effetti collaterali relativi ( controllo
ad ogni ciclo, contatto telefonico).
Effetti Collaterali della Chemioterapia
Meccanismo d’azione
impedire la crescita delle cellule tumorali
Terapia sistemica
inibizione progressiva
morte cellulare
azione anche su una parte di cellule sane
EFFETTI COLLATERALI
carattere temporaneo
> parte scompare alla conclusione del trattamento
Effetti Collaterali della Chemioterapia
Attività
Antiproliferativa
Tossicità
Organo-Specifica
Attività
Mutagena
Effetti Collaterali della Chemioterapia (CT)
ü
Le cellule sane di alcuni organi sono più sensibili di altre alla CT
•
•
•
•
midollo osseo
mucosa della bocca
apparato digerente
follicoli piliferi
ü
Programma di trattamento CT
•
•
articolato in cicli
n° variabile di sedute - periodo di “riposo”
risoluzione effetto collaterale
normalizzazione danno
Bersagli della Chemioterapia
Le cellule normali che si dividono e crescono rapidamente
Cuore
Sistema
Nervoso
Fegato
Midollo Osseo
Mucose
Apparato
GastroIntestinale
Rene
Gonadi
Alterazioni
Gusto E
Olfatto
Capelli
Alterazioni Cute
Unghie
Tumori
Secondari
Effetti Collaterali della Chemioterapia
Frequenti
Possibili
Rari
Ematologici
Gastroenteric
i
Cutanei
Gastroenteric
i
Neurologici
Alopecia
Dolori Ossei
Articolari
Alteraz. Funz.
Cardiaca
Tardivi
Stravaso Del
Farmaco
Alt. Perman.
Cicli Mestruali
Astenia
Infezioni
Alterazioni
Cicli
Mestruali
Alteraz.Funz.
Epaticarenale
Alteraz. Funz.
Cardiaca
Reazioni
Allergiche
Secondo
Tumore
Induzione
Menopausa
Effetti Collaterali della Chemioterapia
Acuti
üinsorgenza
precoce (ore - giorni)
ütransitori
↓ e/o scompaiono gradualmente nei giorni successivi alla
somministrazione e alla sospensione del trattamento
Esempio: nausea, vomito, reazione di ipersensibilità …..
Farmaci di supporto
Tollerabilità
Qualità di vita
Effetti Collaterali della Chemioterapia
Tardivi
ü insorgenza ritardata
(giorni)
ü reversibili
↓ e/o scompaiono gradualmente con normalizzazione prima
della successiva somministrazione e alla sospensione del
trattamento
Esempio: mielodepressione, alopecia, stomatite ……
ü insorgenza ritardata
(mesi - anni)
ü Irreversibili
Esempio: amenorrea, tossicità cardiaca e neurologica
Dose cumulativa
Fattori predisponenti
Effetti Collaterali della Chemioterapia
IMMEDIATI
24-48 ore
reazioni allergiche
nausea e vomito
flebiti, stravasi
RITARDATI
settimane
o mesi
epatotossicità,
fibrosi polmonare,
iperpigmentazione
azoospermia,
anemia
TARDIVI
PRECOCI
giorni o
settimane
leucopenia,
piastrinopenia,
alopecia,
stomatite,
diarrea
mesi
o anni
seconde neoplasie
ipogonadismo
sterilità
Effetti Collaterali della Chemioterapia (EC)
ü
non tutti i pazienti sottoposto a chemioterapia hanno EC
ü
•
entità diversa da soggetto a soggetto
tipo e dose chemioterapia
condizioni generali
capacità individuale di reazione
ü
differenti da soggetto a soggetto anche con stesso trattamento
ü
differenti da un ciclo all’altro nello stesso individuo
ü
assenza di effetti collaterali non correlata a poca efficacia della
terapia
•
•
Bilancio costo-beneficio
in termini di guarigione e controllo della malattia
Femmine Vs Maschi
CANCER, 2005
F
N tossicità > 2
M
OR
29% 11%
P
0.009
Incidenza tossicità > 3 55% 45% 1.49
0.002
Incidenza tossicità
ematologica > 2
50% 39% 1.80
0.001
Incidenza tossicità
mucositi > 2
NR
NR
1.59
0.029
alopecia > 1
NR
NR
4.40
0.001
Le donne tendondo a
lamentare gli effetti
collaterali più degli
uomini sottoposti al
medesimo trattamento.
Questo è un problema
complesso, toccando tutti
gli aspetti biologici e
psicologici del cancro…
Marosi, WMW, 2006
Programma
Tossicita Ematologica
ü
Anemia
ü
Neutropenia
ü
Piastrinopenia
Tossicità Extraematologica
ü
CINV
ü
Diarrea
ü
Etc
Chemioterapici
Azione
Tossicità
Ematologica
AGENTI ALCHILANTI
(ciclofosfamide, fotemustina, dacarbazina,
busulfano, tio-tepa,)
Citotossici
Sì
ANALOGHI DEL PLATINO
(cispaltino, carboplatino, oxaliplatino)
Citotossici
Sì
ANTIMETABOLITI
(5-fluoruracile, capecitabina, gemcitabina,
methotrexate, )
Citotossici
Sì
AGENTI ANTIMICROTUBULI
(vincristina, vinblastina, vinorelbina,
paclitaxel, docetaxel)
Citotossici
Sì
ANTIBIOTICI ANTITUMORALI
(doxorubicina, epirubicina, mitoxantrone,
bleomicina)
Citotossici
Sì
INIBITORI DELLE TOPOISOMERASI
(irinotecan, topotecan, etoposide)
Citotossici
Si
Tossicità Ematologica
Anemia
Neutropenia
Trombocitopenia
FEC 100
1%
25%
n.d.
TAC
4%
66%
2%
PEB
n.d.
59% (G4)
14%
CMF classico
n.d.
78%
4%
GemOx (pancreas)
6%
20%
14%
FOLFOX-4 (adiuvante)
1%
41%
2%
FOLFOXIRI
3%
50%
2%
EOX
9%
28%
5%
DCF
18%
82%
8%
M-VAC
18%
82%
21%
Carboplatino e paclitaxel
6%
37%
13%
Cisplatino e vinorelbina (ad.)
14%
85%
3%
Topotecan
42%
89%
58%
Tossicita Ematologica - Anemia
Riduzione del valore normale dell‘Emoglobina (12-16g/dl per le
donne) rispetto ai valori normali per età e sesso
ü
anemia lieve ( Hb 11,9-9,5 g/dl)
ü
anemia moderata ( Hb 9,4-8 g/dl)
ü
anemia grave ( Hb 7,9-6,5 g/dl)
ü
anemia gravissima (Hb < 6,5 g/dl)
Anemia in Pazienti con Cancro
80
70
% of all patients
60
50
40
30
20
10
0
l
ta
ni
ge
ro
a
ic
og
ol
l
Hb 10.0 - 11.9 g/dl
c
ae
l
ta
ec
or
ol
Hb 8 - 9.9 g/dl
U
yn
G
C
ng
IG
Lu
Hb < 8 g/dl
Hb ≥ 12 g/dl
Ludwig et al., European Journal of Cancer, 2004
Anemia neoplastica: eziologia
VA SEMPRE TENUTO CONTO DEL QUADRO COMPLETO
Malattia
Emorragie
Invasione
Midollare
< Produzione
GR
Trattamento
Carenze
Nutrizionali
Mielotossicità
> Distruzione
GR
da Pecorelli S., Tumori, 2001;87(5):A1-A13, modif
Cause ed Effetti dell’anemia Correlata al
Cancro
ü
Tumore
ü
Chemioterapia
ü
Intervento
chirurgico
ü
Radioterapia
ü
complicanze
ü
ANEMIA
Fatigue
ü
Compromissione
QOL2,3,4
ü
Aumentato tasso di
trasfusioni 5
ü
Probabile calo della
sopravvivenza 6,7,8
1- Grotto, Med Oncol, 2008; 2- Gabrilove, JCO 2001; 3- Littlewood, JCO 2001; 4- Cella D. Ann Oncol, 2003;
5-Benoist S., Surgery, 2001; 6- Caro, Cancer 2001; 7- Waters, JCO 2002; 8- Fuso L. Gynecol Oncol 2005
Anemia nel Paziente Oncologico: Segni
Clinici e Sintomi
I sintomi si verificano quando la quantità di ossigeno trasportato dal sangue è
inferiore alla quantità richiesta dai tessuti
La gravità dei sintomi dipende dal rapidità di sviluppo dell’anemia, dalla
malattia sottostostante e dalla funzionalità cardiopolmonare
Sistema Nervoso Centrale
• Fatigue
• Vertigini
• Depressione
• Calo funzioni cognitive
Apparato Gastroenterico
• Anoressia
• Nausea
Sistema vascolare
• Vasocostrizione
• Pallore cute, membrane
e congiuntive
Sistema Immunitario
• Riduzione funzione macrofagi e
cellule T
Apparato cardio-respiratorio
• Dispnea da sforzo
• Tachicardia, palpitazione
• Ipertrofia cardiaca
• Rischio di insufficienza cardiaca
Apparato genitale
• Calo libido
• Problemi mestruali
Ludwig H, Fritz E. Semin Oncol. 1998;25(suppl 7):2–6.
Anemia
Segni Clinici:
üPallore cutaneo
üAstenia
üDispnea da sforzo
üTachicardia
Approccio diagnostico
üEsami di laboratorio
üEGDS o RSCS se sospetta perdita gastroenterica
üBOM se sospetta infiltrazione ossea
Percezione del Paziente della Fatigue
Quale di questi sintomi o effetti collaterali si ripercuote di più sulla
sua vita quotidiana?
DOLORE, NAUSEA, ASTENIA O DEPRESSIONE??
Symptom % Rank
rank
1st
Astenia
1st
60
Nausea
2nd
22
Depressione
3rd
10
Dolore
4th
6
ASTENIA
NAUSEA
DEPRESSIONE
DOLORE
“L’anemia è la principale causa della FATIGUE cancrocorrelata”
Campos, Ann Onc, 2011
Ludwig H ©, 2006
Anemia ed Efficacia Terapeutica
La ridotta ossigenazione del tumore legata all’anemia:
üRiduce
l’efficacia della terapia radiante e della
chemioterapia
üL’ipossia
tumorale può esaltare la neo-angiogenesi,
che accresce la capacità invasiva e diffusiva della
neoplasia
üL’ipossia
aumenta l’instabilità genetica delle cellule
tumorali e favorisce la selezione di cloni
biologicamente più aggressivi.
Opzioni Terapeutiche
ü Trasfusione di Emazie
ü Agenti Eritropoietici
ü Terapia Marziale
Opzioni Terapeutiche
Trasfusione
EPO
Pro
Esperienza ampia
Risposta rapida
Buona tolleranza
Norm. emivita GR
Analogia HuEPO
Contro
Rischio infettivo
Effetto breve
Costi
Costi
Euro 500/UI
Euro 270/sett.
da Pecorelli S., Tumori, 2001;87(5):A1-A13, modif
Considerazioni sulle Trasfusioni RBC
Rischi
ü
Infezioni
ü
Sovraccarico di volume e di ferro
ü
Reazioni acute e ritardate
ü
Alloimmunizzazione
ü
Immunosoppressione
Fluttuazione livelli di Hb
Limitata disponibilità delle riserve di sangue
Necessarie per l’ emergenza (anemia acuta)
1. Lawrence. Clin Lab Sci 2004;17:178–186 - 2. Balducci, Cancer 2006;106:2087–2094 - 3. Gardin & Fenaux Rev Clin Exp Hematol
2004;8:E3; - 4. NCCN Guidelines for MDS. Source: www.nccn.org
Erythropoiesis and Erythropoietin
Colony-forming
cells
Pluripotent
Stem Cells
Bfu-e
Cfu-e
Morphologically identifiable
cells
ErythroBlasts
Cells responsive to EPO
Reticulocytes
Mature cells
Erythrocytes
Survival and
differentiation
IFN-γ
ü Down regulation EPO
receptor
ü Upregulation of caspases
1,3,8
ü Upregulation of Fas antigen
ü (CD95)
Erythroid
Progenitor
cells
ü Expression of BCL-X Bcl-2
ü Activation of kinase 1
ü Activation of iron-regulatory
protein
ü Upregulation of TFR
TNF-α
Apoptosis
EPO
Opzioni Terapeutiche
EPO Ottiene un Aumento Duraturo di HB Rispetto a
Trasfusione
Hb (g/dl)
16
Erythropoiesis Stimulating Substances (ESAs)
14
12
10
8
6
0
2
4
6
8
Red Cell Transfusions
10 12 14 16 18 20 22 24
Weeks
Opzioni Terapeutiche
ü Trasfusione di Emazie
ü Agenti Eritropoietici
ü Terapia Marziale
rHuEPOs
TYPE OF SYNTETIC
ERYTHROPOIETIN
EPOETIN α
EPOETIN β
COMMERCIAL NAME
MOLECULARE STRUCTURE
Eprex®
Epogen®
Procrit®
sugar moieties.
NeoRecormon®
Higher MW than Epoetin α
aa sequence identical to endogenous Epo.
Aranesp®
EPOETIN δ
Dynepo®
2 N- lynked glycosylation sites, above and beyond
(Continuous Erythropoietin
4 – 12
h
24 h
the 3 normally present in endogenous Epo
Human- type glycosylation profile (engineered in
human fibrosarcoma cell line HT - 1080)
C.E.R.A.
7–8h
Different composition and arrangements of the
Lower number of sialylated glycan residues
DARBEPOETIN
α
HALF LIFE
MIRCERA®
Integration of amide bonds between amino group
9 – 13
h
135 h
Integration of MPGBA
Receptor Activator)
Bunn H.F., Blood, 2007; Deicher R. et al., Drugs, 2004;
Osterborg, bjh, 2007; Llop E. et al., Analytical Biochemistry, 2008
ESA: Scopo del Trattamento
1.Prevenire, Ridurre o Eliminare le Trasfusioni
Studio di fase III, Randomizzato in doppio cieco, su 344 pz in
chemioterapia e trattati con Eritropoietina α 40.000 UI/sett
Pz trasfusi:
40% G. Placebo
25% G. EPO
p < 0,005
Unità Trasfuse:
256 G. Placebo
127 G. EPO
p < 0,0001
Witzig, 2005
ESA: Scopo del Trattamento
2.Risposta Emoglobinica
Incremento di > = di 1 g/dL dopo 4 settimane di trattamento
con epoetina alfa o dopo 6 settimane con darbepoetina
Incremento dei
valori di HB a
partire dalla 4° sett.
fino al termine
dello studio (16
sett) in paz trattati
con EPO
p < 0,001
Witzig, 2005
ESA: Scopo del Trattamento
3.Miglioramento della qualità di vita
Studio su 4382 pazienti oncologici anemici per valutare la relazione
esistente fra variazioni di HB e di QoL, misurata tramite Linear Analog
Scale Assessment (LASA)
Plateau
Correlazione
diretta fra Hb e
punteggio LASA
P < 0,01
Dati confermati dalla
metanalisi di Jones
nel 2004 su 23 studi
randomizzati
e dalla Cochrane
Review di Milton nel
2008
Crowford, 2002
Mantenere il Target Vicino a 12 g/dl
Riduce il Rischio Trasfusionale
Valori Hb e rischio trasfusionale (n=2185)
10-12 g/dl,
9,20%
>12 g/dL,
0,70%
Transfusioni in ESA CIA studies*
(n=2286)
*Retrospective chart review of ESA studies
8-10 g/dl
54,30%
<8 g/dL,
35.90%
Oncologic Drugs Advisory Committee (ODAC) Meeting May 10, 2007.
Source: http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/07/slides/2007-4301s2-03-Amgen - Crawford.ppt#272,5,Slide 5
Linee Guida
ASCO 2010
Hb di partenza
≤ 10 g/dl
Hb target
12 g/dl
(CT)
EORTC 2010
9 – 11 g/dl in
pazienti sintomatici
≤10g/dL in pazienti
sintomatici
12-13 g/dl
12g/dL
EPOIETIN
ALPHA/BETA:
30,000–40,000
40,000 U SC weekly
IU/week O
DARBOPOETIN
2.25 μg/kg SC weekly DARBEPOETIN
ALFA:
Or 500μg SC Q3W
2.25 lg/kg/week
Eritropoietina
ALPHA/BETA
10000U 3 volte/settimana
oppure 30000/40000 U 1
volta/settimana
Quando l’aumento di
Hb è >1g/dL in sole
due settimane o
quando il volore di
Hb >11g/dL
Se l’Hb subisce un
incremento
>1g/dL in due settimane la
dose di ESA deve essere
ridotta del 25-50%. Il
trattamento deve essre
interrotto al raggiungimento
dei 12g/dL di Hb.
rHuEPO dose di EPOIETIN: alfa 150
U/Kg SC TIW or
base
Quanto la dose
dovrebbe essere
ridotta/sospesa
AIOM 2009
Quando il valore
target di emoglobina
è raggiunto il
trattamento deve
essere sospeso.
Epogfs in Pazienti con Carcinoma alla Cervice
Sottoposte a Chemioterapia Neoadiuvante
Studio Osservazionale Caso-Controllo
VS.
98 pts. Coorte Storica
prima del 1997
(matching per Hb + 1g/dl)
No EPO
98 pts. gruppo di studio
(1999-2005)
EPO
Studio Prospettico Longitudinale
98 pazienti consecutive (1999-2005)
anemiche
VS.
non anemiche
Bellati F & Benedetti Panici.et al., Annals of Oncology, 2007
Bellati F & Benedetti Panici.et al., JAMA, 2007
Epogfs in Pazienti con Carcinoma alla Cervice
Sottoposte a Chemioterapia Neoadiuvante
Bellati F & Benedetti Panici.et al., Annals of Oncology, 2007
Studi Negativi
Survival, Tumor Progression, TVE*
ENHANCE
2003‡
BEST
2005‡
EPO-CAN-20
2007‡
20000161
4/05, 4/07†
DAHANCA
12/06†
20010103
1/07†
PREPARE
11/07†
GOG-191
2007†
*8 trials selected by FDA for label inclusion out of 57 total, ‡ publication date, † = date data reported to FDA
Lancet 2003;632:12552003;632:1255-60. J Natl Cancer Inst 2006:98:7082006:98:708-14. J Clin Oncol 2005;23:59602005;23:5960-72. J Natl Cancer Inst
2005;97:4892005;97:489-98. J Clin Oncol 2007;25:10272007;25:1027-32. http://www.fda.gov (accessed
(accessed 3/20/08). JAMA 2008;299:9142008;299:914-24
Anemia Dovuta a Chemioterapia
Linee guida AIOM 2009/ESMO 2010/ASCO 2010
ü L’utilizzo dell’EPO è consigliato per pz con anemia (Hb < 10 g/dl)
indotta da chemioterapia
ü Da valutare in base condizioni cliniche se iniziare trattamento in pz
con Hb < 11 g/dl
ü Modifiche di dosaggio se dopo 6-8 settimane di trattamento non c’è un
aumento di almeno 1 g/dl di Hb
ü Prima di iniziare tp valutare l’assetto marziale, semmai associare tp
marziale
ü Non è indicata se il pz con neoplasia non sta facendo chemioterapia
ü Non è indicata se il pz sta facendo chemioterapico ad intento curativo
ü Riduce la necessità di trasfusioni
ü Aumenta il rischio di eventi tromboembolici
ü Possibile lieve aumento di mortalità complessiva
Conclusioni
Opzioni Terapeutiche
ü Trasfusione di Emazie
ü Agenti Eritropoietici
ü Terapia Marziale
Epo Alpha + I.V. Iron Vs Oral Iron
Patients (n = 129)
Pazienti con differenti
neoplasie sottoposte a
chemioterapia
FG vs No Iron (p = 0.0044)
3,0
Mean Hb increase (g/ dl)
FG vs Oral Iron (p =
0.0092)
Ferric Gluconate
(FG)
Oral Iron
No Iron
n = 41
n = 44
n = 44
Epoetin alpha
(40,000 IU QW)
+ FG 125 mg
QW
Epoetin alpha
(40,000 IU QW)
+ Oral Iron 325
mg QW
Epoetin alpha
(40,000 IU QW)
2,4
2,5
1,6
2,0
1,5
1,5
1,0
0,5
0,0
I.V. Iron
Oral Iron
No Iron
Henry DH et al., The Oncologist, 2007
Conclusioni
ü
Gli ESA non possono essere utilizzati per migliorare
la sopravvivenza
ü
Gli ESA devono essere utilizzati per ridurre il tasso di
trasfusioni.
ü
Agli ESA andrebbe associata
terapia marziale
preferibilmente per via endovenosa
Tossicita Ematologica - Neutropenia
Neutropenia indotta da chemioterapia (numero di neutrofili/mm3)
Grado
Gravita’
Scala National
Cancer Institute
Scala WHO
0
Nessuna
>2000
>1500
1
Lieve
1500-2000
1000-1500
2
Moderata
1000-1500
750-999
3
Severa
500-1000
500-749
4
Rischio per la vita
< 500
< 500
La neutropenia raramente dà una neutropenia febbrile
Il rischio per il paziente dipende dal GRADO, ma soprattutto dalla
DURATA della neutropenia febbrile
Neutropenia Indotta da Chemioterapia
La chemioterapia sopprime il sistema ematopoietico alterando i
meccanismi di difesa dell’ospite:
Evento comune nei pz trattati con chemioterapia
•20-40% dei pz con neoplasie solide
•50-70% dei pz con neoplasie ematologiche
ü
La DURATA ed il GRADO della neutropenia:
1.condizionano il rischio infettivo nei confronti di batteri e miceti
2.possono ritardare o richiedere la riduzione dei chemioterapici
3.e quindi influenzare la prognosi
ü
ü
E’ la più importante tossicità dose-limitante
Linee guida ASCO 2006/ AIOM 2009
Neutropenia Chemio-indotta ed Episodi
Infettivi
Gli episodi infettivi gravi sono in rapporto alla durata e al grado di neutropenia
RISCHIO INFETTIVO E NEUTROPENIA
E
Altissimo
Dipende anche da altri fattori
Alto
D
Medio
C
Score
di
B
rischio
Normale
A
100
200
500
PMN
1000
2000
Fattori di Rischio per Neutropenia Febbrile
TRATTAMENTOCORRELATI
PAZIENTECORRELATO
PATOLOGIACORRELATO
ü Pregresso episodio di neutropenia severa con simili
chemioterapie
ü Tipo di chemioterapia
ü Relative dose intensity (rdi) pianificata >80%
ü Persistente neutropenia (<1000/mmc) o linfocitopenia
ü Pregressi trattamenti chemioterapici
ü Concomitante e pregressa radioterapia sul midollo osseo
ü Mucositi
ü Diarrea (da irinotecan, da busulfano)
ü
ü
ü
ü
ü
ü
Età >65 anni
Basso Performance status (ECOG>2)
Scarso livello nutrizionale
Ferite aperte
Infezioni tessutali attive
Comorbidità (malattie cardiovascolari, BPCO, malattie epatiche,
diabete, anemia)
ü Invasione midollare
ü Malattia avanzata
Fever in Neutropenic Patients
Etiology in Cancer
%
35
Non-infective
origin 5%
30
Microbiologically
Unknown
documented 39%
origin 35%
Clinically
documented 21%
25
20
15
10
5
0
Bacteria
Fungi
Viruses
Picazo JJ. Int J Hematol 1998
Neutropenia Febbrile in Oncologia
“Reduction in febrile neutropenia is an important clinical
outcome that justifies the use of CSFs”
Smith JCO 2006,Linee guida ASCO
Il segno di infezione più frequente nel paziente neutropenico è la
comparsa di febbre
Si definisce NEUTROPENIA FEBBRILE (NF) la concomitanza di
neutropenia G4 (N<500/ml) e la temperatura ascellare >38.5°C per
una durata superiore ad un’ora
E’ ancora oggi considerata una “emergenza medica” associata ad
importante morbilità (38%), mortalità (11%), ed a costi elevati (circa
$ 8.376/caso)
Linee guida ASCO 2006/ AIOM 2009
Fattori di Crescita Mieloidi
GM-CSF (granulocyte-macrophage colonystimulating factor)
G-CSF (granulocyte colony- stimulating
factor), 3 forme:
ü
Filgrastim (non glicosilato):
Granulokine, Neupogen
ü
Lenograstim (glicosilato):
Granocyte, Myelostim, Refludan
ü
Pegfilgrastim (filgrastim pegilato):
Neulasta, Neupopeg
FILGRASTIM, LENOGRASTIM
PEGFILGRASTIM
ü5 mcg/kg/die (o 300 mg/die)
üsom: sc o ev
üquando: som da 24 a 72 ore
dalla fine della chemioterapiaà
fino al raggiungimento di 1000
neutrofili/ ml dopo nadir
üemivita plasmatica 3-4 ore
üclearence renale: riduzione del
50% del dosaggio in pz in dialisi
o con grave insuff. Renale
ücosto per fiala: circa 130 euro
ü6
mg (una singola somministrazione)
üsom: sc
üquando: som 24-72 ore dalla fine della
chemioterapia
üemivita plasmatica 33 ore
üha un mecc di autoregolazione in
proporzione alla conta dei neutrofili
üclearence renale ridotta, prevale la
clearence sierica che è direttamente
proporzionale al numero dei neutrofili
ü costo per fiala: circa 1480 euro
G-CSF
Effetti Collaterali
Il G-CSF è solitamente ben tollerato e la tollerabilità delle varie
formulazioni è sovrapponibile
Effetto collaterale più frequente:
üDolore osseo dovuto ad un aumento della massa midollare
(15-39%)
Altri possibili effetti collaterali sono:
üRiacutizzazione di condizioni infiammatorie, rash cutaneo,
sindrome di Sweet
üModesta riduzione del numero di piastrine, aumento dei livelli sierici di
LDH, dell’acido urico e della fosfatasi alcalina
Il G-CSF deve essere putativamente evitato nei pz sottoposti a terapia
combinata radio-chemioterapia per l’elevato rischio di piastrinopenia
Linee guida AIOM 2009
G-CSF
Utilizzi
G-CSF PUÒ ESSERE
UTILIZZATO
Profilassi Primaria
della Neutropenia
Profilassi Secondaria
della Neutropenia
Somministrazione di
G-CSF dopo
chemioterapia, ma
prima della comparsa
della neutropenia
Somministrazione di GCSF dopo
chemioterapia in un
paziente che
ha già avuto un
episodio di FN in
precedente ciclo
chemioterapico
TERAPIA della
Neutropenia
17 studi Randomizzati e controllati; 3.493 pz valutati
Filgastrim, Lenogastrim, Pegfilgastrim
G-CSF vs NO G-CSF
RR
Rischio e riduzione
Rischio Relativo
p
Mortalità legata alle infezioni
0.55
1,5 vs 2.8 = <45%
p: 0.018
Significatività solo per filgastrim
Mortalità precoce
0.60
Rischio di NF
0.54
3,4 vs 5,7 = <40%
Significatività filgastrim e pegfilgastrim
46%
Pegfilgastrim max efficacia (RR= 0.08)
p: 0.002
p: <0.001
Relative dose-intensity
a favore di G-CSF
p: <0.001
Dolori muscolo-scheletrici
10.4% vs 19.6%
a sfavore di G-CSF
p: <0.001
DFS e OS
Dati insufficienti
Profilassi Primaria con G-csf
Linee Guida NCCN 2009/ EORTC 2006/ ASCO 2006/AIOM 2009
Categorie Di Rischio
Uso Di G-csf
1. CT con rischio di NF attesa ≥ 20%
Sempre
2. CT con rischio di NF attesa 10-20%
Considerare l’uso di G-CSF
(Sì se presenza di altri
fattori di rischio)
3. CT con rischio di NF attesa ≤ 10%
Mai
(eccetto presenza di alto
rischio di gravi complicanza
a causa della NF)
Profilassi Secondaria con G-csf
Linee guida ASCO 2006/AIOM 2009
In quali pazienti?
In pazienti che hanno presentato un episodio di NF complicata nella
precedente CT e per i quali una riduzione della dose di
chemioterapia può compromettere la sopravvivenza libera da
malattia e/o la sopravvivenza globale
Deve essere stato provato un vantaggio clinico del regime CT
pianificato (↑DFS, ↑ OS)
Altrimenti
la prima opzione è la riduzione di dose o il cambio di
trattamento!!!!!!!!!!!!!
Neutropenia Febbrile
Neutropenia
Febbre
Neutropenia
febbrile
ANC <500/μL (<0.5 × 109/L)
o
ANC <1000/μL (<1.0 × 109/L) e previsto
peggioramento a ≤500/μL (≤0.5 × 109/L) entro le
successive 48 h
Temperatura orale ≥38.3°C (≥100.9oF),singola
misurazione
o
≥38.0°C (≥100.3oF), persistente >1 h
Febbre+ Netropenia
G-CSF: Uso Terapeutico
Pts con Neutropenia afebbrile in atto
In quali pazienti?
Tempo di recupero dei neutrofili da 4 a 2 giorni ma non beneficio
clinico ed economico in termini di:
ünumero e giorni di ospedalizzazione
ünumero di infezioni
üimpiego di antibiotici
Hartmann LC; NEJM 1997 , 336; 1776-80
Il MASCC score è un indice prognostico:
üMortalita’ < 3% se MASCC >21
üMortalita’ > 36% se MASCC < 15
Concerning : lo MASCC non considera importante la durata della
neutropenia durante un episodio febbrile, nell’influenzare il decorso
clinico di un paziente
J. de Naurois Annals of Oncology, 2010, Linee guida NCCN,2009
Paziente con Neutropenia Febbrile
Calcolare MASCC scoring index
A basso rischio di complicazioni
àTerapia antibiotica empirica per os
( chinolonici se non usato in profilassi)
ü
ü
ü
Ad alto rischio di complicazioni
à Terapia antibiotica empirica ad
ampio spettro e.v.
Considerare la rimozione del CVC qualora presente
Condizioni cliniche paziente e comorbidità
Possibili sedi di infezione (polmoni, vie urinaria, sepsi..)
Ø
Se febbre persiste dopo 48 ore e il paziente è emodicamente stabile
à continuare trattamento in atto;
Ø
Se febbre persiste dopo 48 ore e il paziente è peggioratoà cambiare
antibiotico;
Ø
Se febbre persiste > 4-6 giorni à iniziare terapia antifungina
J. de Naurois Annals of Oncology,2010 - Linee guida NCCN 2009
Uso Terapeutico del G-CSF
Linee Guida ASCO 2006/AIOM 2009
Nutropenia afebbrile
ü
La somministrazione di CSF nei pazienti neutropenici apiretici non
è raccomandata perché non vi è evidenza di alcun beneficio clinico
Neutropenia febbrile
ü
ü
1.
2.
3.
4.
5.
6.
L’uso di fattori di crescita associato alle terapia antibiotica NON è
raccomandato di routine nei pazienti con neutropenia febbrile
L’uso di CSF può essere considerato in pazienti con fattori di rischio
correlati ad un maggior tasso di mortalità in caso di neutropenia
febbrile:
Neutropenia attesa prolungata (>10 gg) e con neutrofili < 100/mm3
Malattia neoplastica non controllata
Età > 65 anni
Sindrome settica
Polmonite
Necessità di ospedalizzazione
Tossicita Ematologica - Trombocitopenia
Piastrinopenia indotta da chemioterapia
(numero di piastrine/mm3)
La piastrinopenia si può
manifestare clinicamente
> 150.000
0 Nessuna
con petecchie, porpora,
75.000-150.000
1 Lieve
ecchimosi, epistassi,
50.000-75.000
2 Moderata
gengivorragie, ma anche
25.000-50.000
ematemesi, melena,
3 Grave
ematuria, meno< 25.000
4 Rischio per la vita
metrorragie.
Sd. emorragiche la cui gravità generalmente, è proporzionale alla
riduzione del numero di piastrine.
Grado
Gravità
Piastrine/Mm3
L’aferesi piastrinica è l’unico presidio terapeutico che abbiamo per la
piastrinopenia indotta da chemioterapia.
Schiffer C A. JCO 2001 - Linee guida AIOM 2009
Correlazione tra n° piastrine
e sindrome emorragica
Gravità
Lacey JV and Penner JA
Sem Thromb Hemost 1977
Trasfusione Piastrinica
PLT< 10.000/mm3 à trasfusione profilattica di piastrine
ü
In pz neoplastici sottoposti a chemioterapia, c’ è un beneficio
clinico nella profilassi con trasfusione di piastrine quando PLT<
10.000/mm3
ü
La trasfusione profilattica deve essere considerata per valori <
20.000/mm3, in presenza di fattori che possono predisporre al
sanguinamento (es. biologia del tumore, aree necrotiche nella
massa tumorale, uso di FANS…)
Ø La sopravvivenza delle plt trasfuse è di circa 5 gg
purchè non siano presenti fattori che provocano un
rapido consumo di plt (febbre, infezioni, CID…)
Ø Effetti collaterali:
febbre, reazioni allergiche, trasmissione di infezioni
batteriche e virali, alloimmunizzazione, insufficienza
polmonare acuta, sovraccarico circolatorio
Tossicita Extraematologica
Tossicità Gastroenterica
CINV
(Nausea e Vomito indotti da Chemioterapia)
Antiemetic Guidelines
Types of CINV: Definitions
ü
Acute (post-treatment)
•
Occurs within first 24 hours after administration of
cancer chemotherapy
ü
Delayed
•
CINV that begins after first 24 hours
•
May last for 120 hours
ü
Anticipatory
•
Learned or conditioned response from poorly controlled
nausea and vomiting associated with previous
chemotherapy
ü
Breakthrough
•
CINV that occurs despite prophylaxis and requires
rescue
ü
Refractory
•
Occurs during subsequent treatment cycles when
prophylaxis and/or rescue has failed in previous cycles
Perceptions and Reality
Underestimation of Emesis with Chemotherapy
Grunberg et al. (2004). Cancer, 100, 261 - 268
Ruolo della Serotonina nella CINV
Wilder – Smith OH et al., Cancer 1993, 72 : 2239 - 41
Neurotrasmettitori Implicati nell’Emesi
da Chemioterapia e Antagonisti
Diemunsch P, Grèlot L Drugs 2000;60:533 – 546. Grunberg SM, Hesketh PJ N Engl J Med 1993; 329:1790 – 1796. Hornby PJ Am J
Physiol Gastrointest Liver Physiol 2001;280:G1055 – 1060.
Pathophysiology of
Chemotherapy-Induced Emesis
Grunberg SM et al N Engl J Med 1993;329:1790–1796.
Fattori di Rischio per CINV
ü
Fattori legati al paziante
•
Giovane età (<50 anni)
•
Sesso femminile
•
Abitudine tabagica
•
Anamnesi positiva per chinetosi o per nausea in
gravidanza
ü
Fattori legati al trattamento
•
Potenziale emetizzante del farmaco
•
Dose, via di somministrazione, schedula di infusione
•
Somministrazione contemporanea di chemioterapici
•
Cicli di chemioterapia ripetuti e scarso controllo della
CINV durante cicli di chemioterapia precedenti
•
L’incidenza si CINV acuta aumenta il rischio di CINV
ritardata
The Four Emetic Risk Groups
HIGH
Risk in nearly all patients (> 90%)
MODERATE
Risk in 30% to 90% of patients
LOW
Risk in 10% to 30% of patients
MINIMAL
Fewer than 10% at risk
The Four Emetic Risk Groups
The Four Emetic Risk Groups
The Four Emetic Risk Groups
Summary Acute Nausea and Vomiting
Emetic Risk Group
Antiemetics
High
5HT3
+
+
DEX
+
APR
Anthracycline +
Cyclophosphamide (AC)
5HT3
+
DEX
+
APR
Moderate (other than AC)
PALO
+
DEX
Low
DEX
or
5HT3
or
DRA
No routine prophylaxis
Minimal
5HT3 =
serotonin receptor
antagonist
DEX =
DEXAMETHASONE
APR =
APREPITANT
PALO =
PALONOSETRON
DRA =
dopamine receptor
antagonist
NOTE: If the NK1 receptor antagonist is not available for AC chemotherapy, palonosetron is the
preferred 5-HT3 receptor antagonist.
The Antiemetic Subcommittee of The Multinational Association of Supportive Care in Cancer. - Ann Oncol 2010; www.mascc.org.
Summary Delayed Nausea and Vomiting
Emetic Risk Group
High
Antiemetics
DEX
+
Anthracycline +
Cyclophosphamide (AC)
APR
Moderate (other than AC)
DEX
APR
Low
No routine prophylaxis
Minimal
No routine prophylaxis
DEX =
DEXAMETHASONE
APR =
APREPITANT
NOTE: If the NK1 receptor antagonist is not available for AC chemotherapy, palonosetron is the
preferred 5-HT3 receptor antagonist.
The Antiemetic Subcommittee of The Multinational Association of Supportive Care in Cancer. Ann Oncol 2010; www.mascc.org.
Recommended Corticosteroid*
(Dexamethasone) Dosing
Dexamethasone
ü Acute Emesis
High Risk
ü Delayed Emesis
Moderate
Risk
Low Risk
ü Acute Emesis
ü Delayed Emesis
ü Acute Emesis
Dose and Schedule
20 mg once
(12 mg when used with aprepitant or fosaprepitant)**
8 mg bid for 3 - 4 days
(8 mg once daily when used with aprepitant or
fosaprepitant)
8 mg once
8 mg daily for 2 - 3 days
(many panelists give the dose as 4 mg bid)
4 - 8 mg once
* While corticosteroids other than dexamethasone are effective antiemetics, the dose and
schedule of dexamethasone coupled with its wide availability in various dose forms established it
as the guideline agent of choice
** The 12 mg dose of dexamethasone is the only one tested with aprepitant in large randomized
trials
Recommended NK1 Receptor Antagonist
Dosing*
Aprepitant and
Fosaprepitant**
Dose And Schedule
Acute Emesis
Aprepitant: 125 mg orally, once on the day of
chemotherapy
- or Fosaprepitant: 115 mg IV, once on the day of
chemotherapy
Delayed Emesis
Aprepitant 80 mg orally, once daily for the 2
days after chemotherapy
* As of this update, Aprepitant and Fosaprepitant are the only approved antiemetic NK1 antagonists
** Fosaprepitant is an intravenously administered pro-drug of aprepitant.
*** Fosaprepitant was approved on its similar pharmacokinetic profile (Lasseter et al. J Clin Pharm.
47, 834 - 840; 2007). The therapeutic equivalence of these two drugs was demonstrated in a large
trial (J. Clin. Oncol. 2011;29:1495-501)
Recommended Doses of Serotonin Receptor
(5-HT3) Antagonists for Acute Emesis
Agent
Ondansetron
Granisetron
Dolasetron
Tropisetron
Palonosetron
Route
Antiemetics
IV
8 mg or 0.15 mg/Kg
Oral
16 mg*
IV
1 mg or 0.01 mg/Kg
Oral
2 mg (or 1 mg**)
Oral
100 mg***
IV
5 mg
Oral
5 mg
IV
0.25 mg
Oral
0.5 mg
* Randomized studies have tested the 8 mg twice daily schedule
** The 1 mg dose preferred by some panelists
*** Oral dosing recommended rather than IV due to potential QT interval prolongation
Tossicita Extraematologica
Tossicità Gastroenterica
Diarrea
Diarrea
CAUSE:
üInfettive
üTransito
üS.
accelerato gastroresezione
da carcinoide
üRadioterapia
üFarmaci
su addome
(chemioterapia):
• Fluoropirimidine (5FU capecitabina UFT)
• Inib. Topoisomerasi (topo-irinotecan)
• Derivati del platino (oxali-carbo-cis)
• Altri (mtx, araC)
Diarrea
GRADO NCI-CTC:
1. < 4 scariche/die nessuna interverenza ADL
2.
4-6 scariche (o aumento output stomia)
interferenze con ADL, necessità di reidratazione
< 24 h)
non
(e.v.
3.
7 scariche o > output
reidratazione e.v. > 24
interferenza con ADL
4.
conseguenze pericolose per la vita, shock, necessità
di terapia intensiva
stomia; incontinenza;
h, ospedalizzazione,
DIARREA DA CHEMIOTERAPIA
(5-FU ed altri)
Effetto citotossico sulle enterociti normali ad alto
dell’intestino tenue. Invasione della mucosa da
patogeni intestinali.
turnover
parte di
In generale risponde alla loperamide ed ancor più agli
analoghi della somatostatina.
Diarrea
PROCESSO DECISIONALE:
üGrado I à modificazioni dietetiche con pasti piccoli e
frequenti, idratazione orale (isosmotica, calorica, non
gasata);succhi frutta, zuccheri a pronto assorbimento,
proteine;
eliminazione
lattosio,
sorbitolo,
fibre,
supplementi iperosmolari.
üGrado II à c.s. + idratazione e.v. breve
FARMACI: LOPERAMIDE 1 c ogni 4 h con dose di 2c di
attacco. Per irinotecan protocollo intensivo ogni 2 ore fino
a risoluzione diarrea per almeno 12 ore
Il paziente può essere gestito a domicilio
Diarrea
PROCESSO DECISIONALE:
üGrado III e IV à idratazione per via parenterale con
supporto nutrizionale parenterale se necessario. Dieta
idrica o esclusivo apporto parenterale fino a risoluzione
FARMACI: loperamide; antisecretivi (PPI); octreotide 100150 à 500 mcg s.c. BID. Antibiotici (neomicina)
Il paziente deve essere ospedalizzato (talora T.I.)
Tossicita Extraematologica
Tossicità Gastroenterica
Mucosite
La Mucosite
ü
E’ una complicanza comune DEBILITANTE della
chemioterapia e radioterapia che colpisce il 40% dei
Pz
ü
Va dall’arrossamento alla completa ulcerazione della
mucosa
ü
I sintomi vanno dal dolore al disagio, all’impossibilità
di tollerare cibo e fluidi
ü
Può influire sulla tollerabilità della chemioterapia
ü
Può essere così grave da ritardare la corretta
applicazione della chemioterapia.
DOLORE
Valutazione della Mucosite
Grado I
Labbra screpolate, orletto gengivario
arrossato, gonfio, piccole ulcere,
edema +++
Grado II
Eritema, turgore delle mucose,
fastidio, sensazione di bruciore
Grado III
Ulcerazioni diffuse, sanguinamento
Grado IV
Ulcerazioni diffuse coperte di
materiale sanioso, sanguinanti
La Mucosite
Opzioni di trattamento:
üProtocolli
generali di cura orale
üInterventi per ridurre la tossicità locale del farmaco
üSciacqui con azione combinata
üAnestetici locali
üAntisettici
üAntibatterici, antimicotici, antivirali
üBarriere per la mucosa ed agenti di rivestimento
üCitoprotettori
üStimolatori della rigenerazione cellulare
üPsicoterapia
üAnalgesici
La Mucosite
Cosa è efficace?
Solo piccole evidenze dimostrano qualche efficacia, ma
potrebbero facilmente essere smentite.
Crioterapia: efficace nella terapia con 5 FU in bolo, ma non
per le terapie in continuo.
Benzidamide: sciacqui e gargarismi efficaci in RTP. Ha
un’azione antimicrobica, antidolorifica, antipiretica e
antinfiammatoria.
La Mucosite
Cosa è efficace?
üCorticosteroidi: è stata dimostrata una lieve utilità
üAnestetici
topici:
Defenildrammina
>
Diclochina,
<
Lidocaina
e
üPastiglie
PTA (Polimixina E, Tobramicina, Anfotericina B)
sono efficaci nel minimizzare le complicanze infettive
üL’analgesia
con oppioidi controllata dal Pz. Ha un’alta
compliance.
Su cosa non siamo certi?
La Clorexidina anche se molto usata non si è dimostrata
più efficace della fisiologica, inoltre può macchiare i denti.
La Mucosite
Terapie nella pratica:
Sciacqui
Acqua + Sodio bicarbonato
(1 cucchiaino da the in un bicchiere di
acqua tiepida)
rimuovono i residui del cibo dai
genere.
denti e dal cavo orale in
Sono efficaci, sicuri,economici
La Mucosite
Altre terapie:
Antisettici
–Clorexidina
gluconato 15%
–Esilresorcinolo
0.1% + glicerina 28.2%+ sodio bisolfato
Attività antibatterica
La Mucosite
Terapie nella pratica:
Anestetici Locali
Lidocaina viscosa 2%
Effetto anestetico
Attenzione alla aspirazione
La Mucosite
Terapie nella pratica:
Uso di gel con attività protettiva
üPVP (POLIVINILPIRROLIDONE)
üSodio ialuronidato + ac. glicirretico
Forma un film
protettivo
Attività calmante < dolore, <
malessere
La Mucosite
Trattamenti: la prevenzione è lo strumento più
importante.
Prima della terapia antitumorale:
üBonifica dentaria
üEducare ad una sana e corretta igiene orale
Durante e dopo la terapia:
üPulizia attenta dei denti e della lingua con uno spazzolino
molto morbido, o con apposite spugnette di gomma piuma.
üSciacquare la bocca per un minuto dopo il pasto con una
soluzione non irritante (fisiologica per es).
La Mucosite
ü
Eliminare qualsiasi soluzione che contengono alcool o
altre sostanze irritanti
ü
Effettuare un’ispezione regolare della bocca ed
educare all’autoispezione
ü
Incoraggiare all’utilizzo di emollienti per le labbra
ü
Trattare i sintomi della mucosite e delle sovrainfezioni.
Tossicita Extraematologica
Tossicità Cardiaca
Introduzione
Le antracicline, antibiotici glicosidici, rappresentano
una classe di agenti citotossici efficaci nel trattamento
di un ampio spettro di neoplasie tra cui il carcinoma
della mammella
Il loro potenziale terapeutico è limitato dallo sviluppo di
cardiotossicità, che può indurre a scompenso cardiaco
irreversibile
Ne consegue un aumento della morbilità e mortalità dei
pazienti sottoposti a tale trattamento chemioterapico
Lipshultz et al, 2005
Cardiotossicità: Fattori di Rischio
Fattori legati al farmaco:
ü combinazione con altri chemioterapici
ü sequenza di somministrazione
ü modalità di somministrazione
ü dose cumulativa somministrata
Fattori legati al paziente:
ü età > 60 anni
ü sesso F
ü RT mediastinica
ü pregressa chemiotp con Antracicline
ü valvulopatie e/o cardiomiopatie pregresse
ü ipertensione arteriosa
ü disordini elettrolitici
ü predisposizione genetica
Kremer LC, et al. Ann Oncol 2002
Doxorubicina: Dose Comulativa ed
Insufficienza Cardiaca
450 mg/m2
26%
vs
5%
7%
vs
3%
Swain SM et al. Cancer 2003;97:2869-2879 - Von Hoff DD et al. Ann Intern Med 91:710-717, 1979
Epirubicina: Dose Comulativa ed
Insufficienza Cardiaca
900 mg/m2
4%
Ryberg M: JCO’98: 16, 3502.
Cardiotossicità: Doxorubicina VS
Epirubicina
Dose Ratio
1:1.7
Mouridsen, Acta Onc ’90: 29; 257-85
Doxorubicina: Somministrazione ed
Insufficienza Cardiaca
Von Hoff DD et al. Ann Inten Med, 91: 710, 1979
Classificazione delle Cardiotossicità
da Antracicline
ACUTA:
ü
ü
ü
ü
subito dopo la prima somministrazione
età
età più
più avanzata
singola dose elevata
spesso reversibile
palpitazioni, dolore toracico, anomalie ECG, aritmie SV e V, ipotensione,
ipotensione,
miomio-pericardite
CRONICA: mesi o anni dopo l’ultima somministrazione
ü Ad esordio precoce:
•
durante o entro 1 aa dal termine tp
incidenza 1.61.6-2.1%
più
più maligna
sintomi e segni clinici di SCC
ü
Ad esordio tardivo:
•
dopo 1 aa dal termine tp
incidenza a 6 aa:
aa: 65%
più
più benigna
4 volte più
più frequente sesso F
sintomi e segni clinici di SCC
•
•
•
•
•
•
•
Lipshultz SE et al. BJH 2005; 131:561-578
MECCANISMI PATOGENICI
DI CARDIOTOSSICITÀ
Tipi di Cardiotossicità
da Chemioterapici
Type I (eg, Doxorubicin)
Type II (eg, Trastuzumab)
Cellular death
Cellular dysfunction
Biopsy change (vacuoles, necrosis,
myofibrillar disarray)
No typical anthracyclineanthracycline-like biopsy
change
Damage starts with the first
administration
NotNot-cumulative dose related
Predominantly reversible (myocyte
(myocyte
dysfunction)
Cumulative dosedose-related
Permanent and irreversible damage
(myocyte death)
Risk factors:
Combination CT
Prior/concomitant RT
Age
Previous Cardiac disease
Hypertension
Risk factors:
Prior/concomitant anthracyclines or
paclitaxel
Age
Previous cardiac disease
Obesity (BMI >25 kg/m2)
Ewer and Lippman, JCO 2005;2900-02
Cardiotossicità Tipo I
Stage 1
Stage 2
Stage 3
Injury
95%
(450 mg/m2 dox)
Compensation
Inability to compensate
5%
Stage 4
Heart failure
Rimodellamento Cardiaco progressivo
Injury (permanent
cell damage)
60
Na
LVEF (%)
50
40
30
20
±A
sym
pto
m
ß
T
h e re a
art tm
f ai ent
lu r
e fo r
S
t ur eq ue
al p
n
rog tial s
re s t re s
s
s io
nà à
Uncompensated
CHF
ati
c
Asymptomatic
Symptomatic
Years
Modified from: Mann. Circulation. 1999;100:999
Storia Naturale delle Antracicline
Immediate injury (↑troponin T)
ü Irreversible damage occurs
ü Cardiac biopsy abnormalities
Period of compensation (but vulnerability)
ü Biopsy normalizes (cell loss is difficult to
appreciate)
ü Patients may be asymptomatic (the heart has
reserves)
ü Ejection fraction remains grossly normal, but
ü Cardiac reserves are diminished
ü Vulnerable to sequential stress
Storia Naturale delle Antracicline
Period of inability to compensate (the problematic 5%)
Previously thought to be the beginning of the problem!
ü Abnormal resting ejection fraction
ü Vulnerable to sequential stress
ü May persist for many years
End-stage heart failure (often progressive and fatal)
Formazione dei Radicali Liberi
Rochette L, et al. Ann Cardiol Ang 2006;55:104-112
Alterazioni Trascrizionali
Kalyanaraman B, et al. Mol Cell Biochemic 2002;234:119-24
Apoptosi
Kalyanaraman B, et al. Mol Cell Biochemic 2002;234:119-24
Scompenso Cardiaco
CHF is a complex clinical syndrome which is characterized by:
inability of the heart to provide sufficient blood to meet the
body’s metabolic demands
CHF is likely the final common pathway for a variety of
myocardial insults
A common disease: about 1.5% and increasing!
Associated with high mortality & morbidity
Prognosi
Kasper EK et al, NEJM 2005;342:1077-84
Monitoraggio Cardiaco
Strategie convenzionali:
ELETTROCARDIOGRAMMA: bassa sensibilità
sensibilità e specificità
specificità
ü
ü
alterazioni ST-T, aritmie SV e V,
anomalie QRS, dispersione QTc
ECOCARDIOGRAMMA
ü EF, funz diastolica, dimensioni V
ü influenzata da pre e post-carico
ü buona sensibilità, bassa specificità
ü
ü
ü
ü
BIOPSIA ENDOMIOCARDICA V DX
alta sensibilità e specificità
invasiva
errori di campionamento
mancanza di expertise universali
Morandi P et al, Ital Heart J 2003;4:655-667
Strategie Future
Possibili futuri markers
HEART RATE VARIABILITY
Analisi spettrale e domini di tempo da ECG Holter
indice indipendente di mortalità e morbilità in CM post-ischemica
Van de Graaf WT et al, Heat 1999;81:4191999;81:419-23
PEPTIDI NATRIURETIC
ü
ü
NT-proBNP
Troponine
Morandi P et al, Ital Heart J 2003;4:655-667
Condizioni di Incremento della Troponina
Diverse dalla Cardiopatia Ischemica
ü
Acute rheumatic fever
ü
Heart transplantation
ü
Amyloidosis
ü
ü
Cardiac trauma (including
contusion, ablation, pacing,
firing, cardioversion,
catheterization, cardiac
surgery)
Hemoglobinopathy with
transfusion hemosiderosis
ü
Hypertension, including
gestational
ü
Hypotension, often with
arrhythmias
ü
Hypothyroidism
ü
Myocarditis/Pericarditis
ü
Postoperative noncardiac
surgery
ü
Cardiotoxicity from cancer
therapy
ü
Congestive heart failure
ü
Critically ill patients
ü
Diabetic ketoacidosis
ü
Pulmonary embolism
ü
End-stage renal failure
ü
Sepsis
ü
Glycogen storage disease type
II (Pompe’s disease)
Potenziali Strategie Preventive
ü
Dose cumulativa
limitazioni
ü
Schedule modificate
settimanali
infusioni
ü
Rilascio selettivo
liposomi
ü
Agenti cardioprotettivi
carvedilolo
ace-inibitori
suppl nutrizionali
Wexler, Semin Oncol 1998:25: 86
Rischio Relativo di Hf:
Doxorubicina Vs Myocet
Van Dalen CDSR 2006
Rischio Relativo di Hf:
Doxorubicina Convenzionale VS Myocet
Doxorubicin (271 pts) VS liposomal-encapsulated doxorubicin
(250 pts) (2 trials meta-analysis)
üClinical Heart Failure: statistically significant difference in
favour of liposomal (5.1% VS 0.8% p=0.02
üClinical and subclinical heart failure: statistically significant in
favour of liposomal (24.7% VS 9.2% p<0.0001
üResponse rate, progression-free,
evidence for significant difference
overall
üAdverse events: significantly better
(lneutropenia, nausea/vomiting and diarrhea)
survival:
for
no
liposomal
Van Dalen EC et al., The cochrane Library 2006, Issue 4
Rischio Relativo di Hf:
Doxorubicina Convenzionale VS Myocet
Doxorubicin (515 pts) VS Epirubicin (521 pts) (5 trials metaanalysis)
üClinical Heart Failure: no evidence for significant difference
Some suggestion of a lower rate of clinical heart faiulure in
favour of Epirubicin
üResponse rate, prograssion – free, overall survival: no
evidence for significant difference
üAdverse Events: significantly better for Epirubicin (leukopenia
and nausea/vomiting)
Rischio Relativo di Hf:
Doxorubicina Convenzionale VS Myocet
The Cochrane review
üWe are not able to favour either epirubicin or doxorubicin
when given with the same dose.
üBased on the currently a vailable evidence on heart failure,
we conclude that in adults with a solid tumour liposomal –
encapsulated doxorubicin should be favoured over doxorubicin
üUntil more evidence becomes available on tumour response
and survival in patients treated with liposomal – encapsulated
doxorubicin or doxorubicin in equimolar doses, we recommend
the use of a higher cumulative liposomal – encapsulated
doxorubicin dose as compared to the standard cumulative
doxorubicin dose.
Van Dalen EC et al., The cochrane Library 2006, Issue 4
Tossicita Extraematologica
Tossicità Polmonare
Bleomicina
Bleomicina
Tossicità clinica
Scarso effetto mielosoppressivo
Fibrosi polmonare da bleomicina
Tossicità dose
limitante
Controlli
Bleomicina
Tossicita Extraematologica
Tossicità Renale
Nefropatia da Cisplatino
E’ un farmaco antineoplastico molto efficace ma
nefrotossico
E’ eliminato per filtrazione e si accumula nel tubulo
Il danno tubulare e’ mediato dalla generazione ri
radicali ossigeno liberi
La somministrazione
interstiziale
Si associa a perdita
ipomagnesiemia
cronica
renale
determina
di
fibrosi
magnesio
con
Overview of the Pathophysiological
Events in Cisplatin Nephrotoxicity
Cisplatin enters renal cells by passive and/or facilitated
mechanisms
Exposure of tubular cells to cisplatin activates signaling
pathways that are cell death promoting (MAPK, p53,
ROS, and so on) or cytoprotective (p21)
Induces TNF- production in tubular cells, which triggers
a robust inflammatory response, further contributing to
tubular cell injury and death
Induce injury in renal vasculature, leading to ischemic
tubular cell death and decreased glomerular filtration
rate (GFR)
Together, these pathological events culminate in acute
renal failure
Nefrotossicità da Cisplatino
Nefrotossicità da Cisplatino
Iperidratazione (3 l durante la somministrazione del
cisplatino) riduce il rischio di insufficienza renale
Abbondante idratazione a domicilio i giorni dopo la
terapia riduce il rischio di insufficienza renale
Idratazione e.v anche i giorni dopo la terapia nei
pazienti che hanno ridotto apporto idrico per os
Correzione della perdita renale di magnesio e fosforo
Sostituire il cisplatino con carboplatino
Tossicita Extraematologica
Tossicità Neurologica
Ifosfamide
Ifosfamide
Ifosfamide-induced encephalopathy
dependent neurotoxicity.
(IIE),
a
dose-
The incidence of encephalopathy has been reported in
approximately 10–30% (range 5–60%) of patients treated
with ifosfamide.
Symptoms of encephalopathy may include confusion,
disorientation,
agitation,
hallucinations,
lethargy,
extrapyramidal symptoms, and seizures.
Serious, longterm sequelae are rare, but brain damage,
coma, and death have occurred.
Encephalopathy usually occurs within 2–48 h after
ifosfamide administration
In general, symptoms of encephalopathy spontaneously
resolve within 48–72 h after ifosfamide has been
discontinued
Ifosfamide
The mechanism of IIE is not fully understood
A metabolite of ifosfamide, chlorethylamine, seems to
inhibit electron-binding flavoproteins in the mitochondrial
respiratory chain, which leads to nicotinamide
adenine dinucleotide (NADH) accumulation.
NADH accumulation then prevents the metabolism of
another metabolite of ifosfamide, chloracetaldehyde,
which is a compound that requires NADH for
oxidation/metabolism.
Chloracetaldehyde is a neurotoxic substance and is
structurally related to acetaldehyde
(a neurotoxic metabolite of ethanol) and chloral hydrate (a
known hypnotic).
Ifosfamide
Risk factor:
üshorter infusion times with IV ifosfamide
ülow serum albumin,
ülow serum sodium,
üelevated serum creatinine,
üprevious or concomitant cisplatin use,
üprior nephrectomy,
übrain metastases or brain irradiation,
üpoor performance status
Ifosfamide
Therapy:
ümethylene
üThiamine
üIV
albumin
blue
low clinical benefit
Oxaliplatino
Oxaliplatino
Neurotoxicity is the most frequent dose-limiting toxicity of oxaliplatin.
Acute sensory neurotoxicity manifests as rapid onset of coldinduced distal dysesthesia and/or paresthesia,
Sometimes accompanied by cold-dependent muscular contractions
of the extremities or the jaw.
The symptoms, often occurring during or shortly after infusion, are
usually transient and mild.
A cumulative sensory peripheral neuropathy may also develop with
prolonged treatment with oxaliplatin,
Eventually causing superficial and deep sensory loss, sensory
ataxia, and functional impairment
These symptoms may result from a specific interaction of oxaliplatin
with voltage-gated sodium (Na+) channels.
Oxaliplatino
Oxaliplatino
Taxanes
Taxanes
Risk factors for neurotoxicity include complications from neuropathy
due to diabetes mellitus or alcoholism, or inherited neuropathy
Tossicita Extraematologica
Tossicità Gonadica
Disfunzione Sessuale
Percezione del problema
If you wanted to talk to your doctor about a sexual
problem, how concerned would you be that --- might
happen?
Your doctor would be uncomfortable
talking about the problem because it was
sexual in nature
45%
Your doctor would dismiss your concerns
and say it was just in your head
51%
There would be no medical treatment for
your problem
20%
46%
0%
Very Concerned
23%
10 20
30 40
%
%
%
%
Somewhat concerned
30%
50
%
60
%
70
%
80
%
Marwick, C Survey says patients expect little physician help on sex. JAMA 1999;281:2173-2174.
Disfunzione Sessuale
Cause
Chemioterapia /terapia ormonale: irregolarità mestruali,
menopausa
precoce,
vampate,
depressione,
secchezza vaginale, dimunuzione della libido
Radioterapia/brachiterapia: fibrosi pelvica, atrofia
vaginale, stenosi vaginale, diminuita lubrificazione
vaginale
Chirurgia: danno dell’immagine del corpo, menopausa
iatrogena, dolore, alterazioni dell’abilità vaginale,
perdita della sensibilità.
Preservazione della Fertilità
Terapia
Criopreservazione negli uomini
AnaloghiLHRH nelle donne
Criopreservazione ovarica nelle donne
Tossicita Extraematologica
Alopecia
Alopecia
Durante la chemioterapia si può verificare la caduta parziale
o totale dei capelli (alopecia), solitamente a ciocche, per lo
più durante la doccia o quando ci si pettina. Altra evenienza
comune è il ritrovamento di ciocche di capelli al mattino sul
cuscino.
E' bene comunque ricordare che non tutti i farmaci
chemioterapici determinano la comparsa di alopecia.
E' importante sottolineare che i capelli ricrescono al termine
della chemioterapia con la sospensione del trattamento
chemioterapico viene ripristinata la normale crescita dei
capelli.
La caduta dei capelli solitamente inizia entro le prime due
settimane di chemioterapia e raggiunge il suo massimo
entro uno o due mesi dall'inizio della stessa.
Alopecia
Cosa fare:
ü
tagliare corti i capelli prima dell'inizio del
trattamento chemioterapico
ü
comprare una parrucca o un copricapo prima di
intraprendere la chemioterapia per poterne
scegliere una molto simile al colore naturale dei
capelli
ü
le donne con capelli lunghi se li possono
tagliare molto corti e farsi allestire una parrucca
con i propri capelli
ü
prima che avvenga la caduta totale dei capelli,
lavarli e spazzolarli delicatamente e, quando si
esce, indossare un foulard o un cappello
Alopecia
ü
la perdita dei capelli può essere ritardata
evitando di spazzolarli con forza e di usare fonti
di calore per asciugarli (asciugacapelli elettrico)
ü
utilizzo di cuffie raffreddanti il cuoio capelluto
indossate poco prima, durante e dopo
l'infusione della terapia ?!?!
ü
utilizzare shampoo per capelli delicati
ü
utilizzare spazzole per bambini con setole
morbide
Alopecia
Evitare:
ü
evitare di utilizzare tinture per capelli e soluzioni
per messa in piega permanente
ü
non lavare i capelli troppo spesso
ü
non scoraggiarsi, i capelli ricrescono al termine
della chemioterapia e le parrucche al giorno
d'oggi non si distinguono dai capelli veri
TOSSICITÀ DELLA TERAPIA
ORMONALE
Effetti Collaterali della Terapia Ormonale
Meccanismo d’azione
interferenza con l’attività degli
estrogeni
impediscono alla cellula tumorale di utilizzare gli estrogeni
ANTIESTROGENI
inibiscono la produzione di estrogeni
INIBITORI DELL’AROMATASI
EFFETTI COLLATERALI
Effetti Collaterali della Terapia Ormonale
Frequenti
Possibili
Rari
Vascolari
Gastroenteric
i
Reazioni
Allergiche
Alterazioni
Cicli
Mestruali
Ginecologici
Disturbi Della
Vista
Secchezza
Perdite Vag.
Neurologici
Tromboflebiti
Trombosi
Dolori Articol.
Muscolari
Alterazione
Funz. Epatica
Cardiologici
Tardivi
Variazioni
Peso
↑ Colest Tg
↓ GB PLT
osteoporosi
Astenia
Ca Utero
sterilità
Gli Effetti Collaterali
dell’Endocrinoterapia
Sono rari e ampiamente bilanciati dai
benefici
Variano da persona a persona e persino da
un tipo di trattamento a quello praticato
successivamente.
Analoghi del Lhrh
Effetti Collaterali
TUTTI I SINTOMI DELLA MENOPAUSA
(Cefalea,sbalzi d’umore,
della libido ecc.)
diminuzione
Tamoxifene
ü
Terapia adiuvante o metastatica del carcinoma
della mammella RO-pos
ü
Blocca l’azione degli estrogeni ma non ne
arresta la produzione
ü
Si tratta di un SERM (modulatore selettivo
recettori degli estrogeni)
ü
Appartiene al gruppo degli antiestrogeni
Tamoxifene
Effetto Antiestrogenico sulla Mammella
Effetto Estrogenosimile su Osso, Vagina, Endometrio
Può determinare un aumento di:
üCarcinoma dell’endometrio ( 2,5% )
üSarcoma
üPatologia
uterino (8 volte quello dei controlli)
endometriale
endometriale,polipi)
(30%)
(iperplasia
Tamoxifene
Effetti Collaterali
Se perdite ematiche vaginali occorre eseguire:
üControllo
ecografico con sonda transvaginale per
valutazione dello spessore e della struttura
endometriale (ed eventuale isteroscopia con biopsia
endometriale)
üVisita
ginecologica
üPap-test
Tamoxifene
Effetti Collaterali
Squilibrio emozionale
Modificazioni vita sessuale
Può aumentare il rischio di episodi tromboembolici.
Inibitori dell’Aromatasi
Indicazioni
Trattamento del carcinoma della mammella in fase
avanzata o adiuvante in donne in postmenopausa
con carcinoma invasivo della mammella con recettori
ormonali positivi
Trattamento adiuvante degli stadi precoci del
carcinoma della mammella con recettori ormonali
positivi in donne in postmenopausa,dopo 2-3 anni di
terapia adiuvante con tamoxifene.
Inibitori dell’Aromatasi
Effetti Indesiderati
Molto Comuni
(oltre il 10%)
Comuni
( 1 -10%)
Non Comuni
(0,1-1%)
Molto Rari
(inf.a 0,01%)
Vascolari
Vampate di Calore
Generali
Muscoloscheletrici,
connettivali, ossei
Ginecologici
Cute E Sottocutaneo
Gastrointestinali
Sistema Nervoso
Sistema Epatobiliare
Astenia
Dolore,rigidita’ Articolare
Secchezza Vaginale
Assottigliamento Capelli,rash Cutaneo
Nausea,diarrea
Cefalea,sindrome Del Tunnel Carpale
Aum. Transaminsli / Fosfatai Alcalina
Gastrointestinali
Sistema Nervoso
Sistema Epatobiliare
Vomito
Sonnolenza
Aum.Gammagt /Bilirubina
Cute e Sottocutaneo
Eritema, orticaria, allergie, anafilassi
Inibitori dell’Aromatasi
Altri Effetti Indesiderati
Abbassando i livelli circolanti di estrogeno, possono
causare una riduzione della densità minerale
ossea,esponendo alcune pazienti ad un piu’ alto
rischio di osteoporosi.
Where are Fractures Likely to Occur in
Postmenopausal Women?
Typical sites of fracture in
postmenopausal women
are the spine, hip and
wrist
Peel N, Eastell R. Br Med J 1995; 310: 989–991
Incidence of Fractures in AI Trials
Trial
Incidence (%) in
tamoxifen/AI group
p value
Follow-up
(months)
Primary adjuvant therapy versus tamoxifen
ATAC1 (ARIMIDEX)
7.7/11.0
<0.0001
68
BIG 1-982 (letrozole)
5.8/8.6
<0.001
51
Adjuvant therapy switched to AI from tamoxifen
IES3 (exemestane)
3.1/4.3
0.03
55.7
ABCSG 8/ARNO 954
(ARIMIDEX)
1.0/2.0
0.015
28
Extended adjuvant therapy following 5 years’ tamoxifen
MA.175 (letrozole)
4.6/5.3
0.25
30
1. ATAC Trialists’ Group. Lancet 2005; - 2. Coates et al. J Clin Oncol 2007; - 3. Coombes RC et al. Lancet 2007; - 4. Jakesz R et
al. Lancet 2005; - 5. Goss PE. JNCI 2005
ASCO Bone Health Guideline Strategy for
Osteoporosis/Fracture Prevention in Breast Cancer
Patients without Bone Metastases
Identify women at high risk for
osteoporosis
Screen women at
high risk for osteoporosis
(determine BMD by DEXA)
Follow women
with osteopenia
Repeat BMD annually
Hillner BE et al. J Clin Oncol 2003; 21: 4042–4057
TOSSICITÀ DELLA TERAPIA
TARGET
Effetti Collaterali “Target Therapy”
Meccanismo d’azione
azione su specifico “bersaglio”
presente solo su cellula tumorale
blocco “recettore”
indispensabile per la crescita della cellula
effetto selettivo e “mirato”
Reazioni
Allergiche
Dolori Muscol.
Dolori
Articolari
Febbre Brividi
Cardiologici
NO EFFETTI COLLATERALI
TIPICI DELLA CHEMIOTERAPIA
Inibitori TK
Inibitori TK
Shc
Grb2
PI3-K
Sos-1
Ras
AKT
MEKK-1
Raf
MEK
mTOR
MKK-7
ERK
JNK
Apoptosis
Proliferation
Angiogenesis
Metastasis
Le Reazioni Cutanee
ü
FOLLICOLITE: piu’ frequente, piu’ fastidiosa
ü
PARONICHIA: meno fequente, piu’ fastidiosa
ü
XEROSI: piu’ frequente, meno fastidiosa.
Le Reazioni Cutanee
Follicolite
ü
Infiammazione del follicolo
ü
Papule
ü
Pustole (talora confluenti)
ü
Ulcerazioni
ü
Non comedone o noduli (ERRATO descrivere reazioni
acne-like)
Le Reazioni Cutanee
Follicolite
Management of EGFR Inhibitor-Related
Skin Reactions
Typical time course of possible skin reactions
Acne-like rash
Dry skin, fissures
Paronychia
Weeks
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Treatment suggestions
Topical
Anti-acne creams
Moisturizing
creams*
+/- topical
antibiotics
Systemic
+/- tetracyclines
antihistamines in
case of pruritus
* Topical corticosteroids if necessary.
Topical
antiseptics
>10
Le Reazioni Cutanee
Paronichia
ü
Quadro clinico simile all’unghia incarnita
ü
Più spesso singola, ma può anche coinvolgere
contemporaneamente tutte le dita
ü
Può essere accompagnata da granulomi reattivi
ü
Aumentato rischio di infezioni
Le Reazioni Cutanee
Paronichia
Le Reazioni Cutanee
Xerosi
ü
Spesso sottovalutata dal medico
ü
Prurito intenso
ü
Possono associarsi fissurazioni
ü
Insorge dopo circa 20 giorni
ü
Tipica di tutti i farmaci inibitori delle TK
Le Reazioni Cutanee
Xerosi
Bevacizumab Targets VEGFR
Bevacizumab
binds VEGF,
preventing
interaction
with VEGFR
Effetti Collaterali
Bevacizumab: quali svantaggi?
üIpertensione (60%-67%; severa, 7%-10%)
üEventi Tromboembolici (3,8%)
üPerforazioni gastrointestinali (fino al 6% nei non
resecati
üComplicanze chirurgiche (interv > 6 settimane)
üManifestazioni emorragiche (4%)