“ENCEFALITE E STATO DI MALE EPILETTICO: UN CASO CLINICO.”

“Encefaliti e stato di male epilettico”
23 Novembre 2010
Master “Terapia Intensiva Neonatale Pediatrica” A.A 2009/2010
Dott. Alario Dario
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“ENCEFALITE E STATO DI MALE EPILETTICO:
UN CASO CLINICO.”
CASO CLINICO:
Andrea,
4 anni, 7 giorni fa episodio febbrile secondario a flogosi delle alte vie
respiratorie, trattato a domicilio, dal medico curante, con terapia antibiotica per 5
giorni( chinolonico?).
Iniziale sfebbramento e ricomparsa, due giorni prima del ricovero, di febbricola (37,5°).
All’anamnesi perinatale, familiare e patologica remota nulla di significativo.
Circa 7 ore prima dell’arrivo in Pronto Soccorso, a domicilio , presenta, un primo
episodio convulsivo caratterizzato da perdita di coscienza, scosse tonico cloniche
generalizzate, revulsione dei bulbi oculari, trisma buccale,
cianosi periorale,
temperatura cutanea 37,5°.
Risoluzione spontanea con piena ripresa delle coscienza dopo alcuni minuti.
Alcune ore dopo, presso lo studio del medico curante, nuovo episodio convulsivo con
caratteristiche analoghe. Praticato microcristere di Diazepan 10 mg.
Durante il trasporto in ospedale la crisi cessa nell’arco di pochi minuti, senza ripresa
completa della coscienza.
All’ingresso in Ospedale il paziente appare assopito, non apre gli occhi, reagisce
lamentandosi allo stimolo doloroso, vie aeree pervie, frequenza respiratoria 30 a/minuto,
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non segni di distress respiratorio, sat. O2 99% , frequenza cardiaca 150 b/mm, P.A.
100/70 mmHg, T.C. 37° tempo di refill 2 secondi.
Non segni meningei, restante obiettività nella norma, non linfoadenomegalia
né
epatosplenomegalia.
Posto sul lato sinistro per evitare il rischio di aspirazione di contenuto gastrico e
posizionato accesso venoso periferico, glicemia (156 mg/dl), GB 17.000/mm3
(linfomonocitosi), PCR 7mg%, transaminasi nella norma .
Improvvisamente si assiste alla comparsa di una nuova crisi convulsiva, simile a quella
precedente.
Vengono aspirate le vie aeree, somministrato O2 15 l/minito in maschera ed infuso
Lorazepam 0,1 mg/kg e.v., lentamente. Dopo circa 10 minuti la manifestazione critica
cessa.
Non si assiste a ripresa della coscienza.
SITUAZIONE ATTUALE: STATO DI MALE
In accordo con i criteri di Engel (1989) si definisce stato di male epilettico (S.M.E.) la
comparsa di convulsioni di durata uguale o superiore ai 30 minuti ovvero convulsioni
intermittenti di durata inferiore ai 30 minuti senza recupero dello stato di coscienza tra
una crisi e l’altra.
Del resto, come afferma Dunn DW “Status epilepticus in infancy and childhood. Neurol
Clin 1990” ogni situazione comiziale può potenzialmente progredire verso un SME,
anche se la maggior parte delle crisi convulsive si autolimitano entro 3 minuti e quasi
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tutte cessano entro 5 minuti dall’esordio. Per questa ragione i bambini affetti da
convulsioni che durano per 10 minuti sono, con tutta probabilità, a rischio di essere in
una fase precoce di S.M.E..
Lo S.M.E. rappresenta una emergenza medica associata ad una significativa morbosità e
mortalità. L’incidenza è calcolata pari a 100.000 casi/anno negli USA mentre in Francia,
in una popolazione numericamente più vicina alla nostra, in 25.000/30.000 casi/anni.
Le età più colpite sono i primi anni di vita, con una incidenza di più di 90 casi ogni
100.000 persone/anno ed una mortalità che va dal 3% al 7,5%.
Tale elevata mortalità è ampliamente giustificata dagli eventi fisiopatologici che seguono.
Lo stato convulsivo provoca effetti sistemici quali tachicardia iperglicemia e ipertensione
arteriosa.
A livello neuronale la massiccia scarica di impulsi elettrici comporta un maggior
consumo di ossigeno e glucosio, con conseguente aumento di produzione di anidride
carbonica e progressiva acidosi lattica.
Con l’esaurirsi dei substrati metabolici, i neuroni si trovano in condizioni di grave
sofferenza, che può progredire fino alla morte cellulare.
Successivamente il flusso ematico celebrale può perdere la sua capacità di
autoregolazione e diventare dipendente dalle pressioni sistemiche.
Anche l’insufficienza respiratoria dovuta all’aumento delle richieste ed all’inibizione dei
centri del respiro contribuisce al peggioramento dell’acidosi lattica, all’accumulo di
cataboliti, alla compromissione dalla perfusione celebrale, provocando un ulteriore
peggioramento del danno neuronale. (Tab. 1)
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•
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•
•
SNC
>Flusso sanguigno
>Metabolismo
>Consumo O2
>Consumo glucosio
>CO2
>Acido lattico
SNA SIMPATICO
•
•
•
Ipertensione
Iperglicemia
Tachicardia
•
•
•
•
•
•
•
•
Acidosi lattica
Ipotensione
Ipossia
Ipoglicemia
Iperkaliemia
Ipertermia
Prolungata attività
muscolare
Insufficienza
ventilatoria
MORTE CELLULARE
Tab. 1 -Fisiopatologia del danno neurale nello stato di male epilettico
Tale cascata di eventi come sottolineano recenti dati della letteratura sono contrastabili da
un trattamento tanto più efficace quanto più precocemente istaurato.
Gli obiettivi di un pronto ed adeguato trattamento sono:
 Valutare e mantenere le funzioni vitali: via aree, respiro, circolo ( A,B,C);
 Assicurare una adeguata ossigenazione al cervello;
 Interrompere quanto prima l’attività convulsivante, sia dal punto di vista clinico
che elettrico;
 Prevenire la ricorrenza delle crisi;
 Identificare e trattare eventuali fattori precipitanti ( ipoglicemia, diselettrolitemia,
bassi
livelli
di
farmaci
anticonvulsivanti,
infezioni,
febbre,
emorragie
intracraniche, intossicazioni da ossido di carbonio, teofillina, isoniazide);
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 Correggere eventuali alterazioni metaboliche e complicazioni sistemiche.
La terapia specifica consiste nella pronta somministrazione di farmaci anticomiziali.
L’obiettivo è raggiungere livelli ematici farmacologici terapeutici nel minor tempo
possibile.
I farmaci comunemente disponibili sono le Benzodiazepine, la Fenitoina e i Barbiturici
( Tab. 2)
Tab. 2 Alcuni dei principali farmaci antipiretici: dose e cinetica.
Dose
Inizio
Farmaci
Velocità
Dose (ev/io)
massima
effetto
Benzodiazepine:
Durata
effetto
Diazepam
0,3 mg/kg
< 2 mg/min
10 mg/dose
1 - 3 min
Lorazepam
Midazolam
0,1 mg/kg
0,2 mg/kg
< 2 mg/min
< 2 mg/min
4 mg/dose
5 mg/dose
2 - 3 min
1,5 - 5 min
15 - 30
min
24 - 48
ore
1 - 5 ore
18-20 mg/kg
< 1 mg/kg/min
< 50 mg/min
1g
10 - 30min
12 - 24
ore
20 mg/kg
< 1- 2 mg/kg/min
< 100 mg/min
1g
10 - 30min 1 - 3 giorni
Fenitoina
Fenobarbitale
Uno SME che continua oltre i 60 minuti, nonostante una terapia corretta si definisce
refrattario.
Il trattamento mira a deprimere l’attività elettrica celebrale utilizzando elevate dosi di
Barbiturici, sino ad ottenere il coma farmacolocico.
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Negli ultimi anni è stata proposta una infusione continua di Midazolam per il trattamento
di questa condizione con buona efficacia e minor effetti collaterale, dal punto di vista
emodinamico rispetto agli schemi e terapia tradizionale (Tab. 3).
Midazolam
0,15 mg/kg ev
In bolo
Aumentare l’infusione
di 1µg/kg/min,
ogni 15 minuti
Infusione continua di
1µg/kg/min
CONTROLLO
DELLA CRISI
Mantenere la dose per 48 ore,
ridurre successivamente di
1µg/kg/min ogni 15 minuti
Tab. 3 - Trattamento dello stato di male epilettico refrattario con infusione continua di midazolam.
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Tab. 4 Proposta di protocollo per il trattamento dello stato di male
epilettico
1.Stabilizzazione
- Assicurare lapervietà viee aeree; aspirare vie aeree
- Somministrare O2 al 100%tramite maschera facciale
- Se necessario posizionare una cannula orofaringea
- Stabilire accesso vascolare, valutare e trattare circolo
- Glicemia sul campo, parametri ematochimici,dosaggio farmaci epilettici
- Sondino naso gastrico, posizione in decubito laterale sinistro
- Considerare la necessità di intubazione endotracheale
- Immobilizzarela colonna cervicale se trauma
2.Terapia anticonvulsivante
1.Diazepam ev (0,3 mg/kg)
oppure
lorazepam ev (0,1 mg/kg)
seguito da
2.fenitoina (18-20mg/kg)in infusione lenta
oppure
fenbarbitale 18-20 mg/kg) in fusione lenta
oppure
3.Ripetere 1 e 2 se necessario, alternando eventualmente i farmaci
Attenzione al rischio di apnea. Se necessario assistenza ventilatoria
Nell'impossibilità di stabilire accesso vascolare:
- diazepam per via rettale (0,5 mg/kg)
- midazolam im o per os (0,2 mg/Kg)
3.Terapia infusionale
Avvio terapia infusionale ev con soluzione fisiologica
- Glucosio (0,5 - 1 gr/kg) se glicemia ≤ 80/dl
- Vitamina B6 (100 mg) sotto i due anni
- Naloxene (0,1 mg/kg) se sospetto ingestione narcotici
- Vitamina B1 (100 mg) se sospetto ingestione alcolici
4.Terapia per lo stato epilettico refrattario
Infusione continua di Midazolam
Anestesia generale indotta tramite:
-coma barbiturico (tiopenale sodico)
-inalazione di anestetici
Sopporto cardiorespiratorio:
- intubazione endotracheale
- rilassanti muscolari
Monitoraggio della funzione cardiorespiratoria e della stuarzione O2
Elettroencefalografia continua per arrivare alla "suppression burst"
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Approssimativamente è stato calcolato che un terzo dei casi si verifica come episodio
iniziale di una successiva epilessia, un terzo in soggetti già epilettici con farmaci
sottodosati e, infine, un terzo in caso di insulti acuti e isolati del SNC.
La frequenza delle varie eziologie è diversa in rapporto dell’età del bambino. ( Tab.5)
Tab. 5 Eziogia dello stato di male epilettico in rapporto all'età del bambino
Neonato (primo mese di vita)
Lesioni da parto
Disordini metabolici
Infezioni (meningiti)
Anomalie congenite
Malattie metaboliche
Prima infanzia (fino 6 anni)
Convulsioni febbrili
Pregresse lesioni da parto
Infezioni
Traumi
Disturbi metabolici
Avvelnamenti
Sindromi neurocutanee
Cerebropatie degenerative
Tumori
Forme idiopatiche
Infanzia e adolescenza
Epilessia sottotrattata
Pregresse lesioni da parto
Traumi
Infezioni
Cerebropatie degenerative
Tumori
Avvelnamenti
Forme idiopatiche
DAL CASO CLINICO ALLA DIAGNOSI EZIOLOGICA
Malattia febbrile acuta, cefalea, alterazione dello stato di coscienza; convulsioni
subentranti;TC negativa;EEG (in fase non critica) caratterizzato da attività di fondo in
veglia da 5 a 7 Hz con con lieve prevalenza della componente lenta sull’emisfero di
destra; liquor limpido, incolore, caratterizzato dalla presenza di 70 cellule/mm3, 90%
linfociti – glicorrachia 55 mg% - proteinirachia 37 mg%; ricordando che l’encefalite può
presentarsi unicamente all’esordio come stato di male, il piccolo Andrea viene trasferito
in T.I.P. con la diagnosi di stato di male in paziente affetto da sospetta encefalite virale.
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Inizia quindi terapia con Aciclovir e vista la negatività della mantoux, aggiunto steroide
sistemico.
Si conferma poi la diagnosi di encefalite da EBV:
 EEG accentuazione dalla componente lenta in emisfero destro;
 PCR su liquor positiva per EBV;
 Sierologia positiva per EBV;
 RM aumento del segnale in T2 nei talami bilaterali e gangli della base.
Fig. 6. Encefalite da EBV. L’immagine FLAIR assiale dimostra un segnale anormale in
T2- W nella corteccia frontale bilatelarmente e sotto corticale nella sostanza bianca.
Questo è un tipico schema di Encefalite virale. I multipli territori vascolari coinvolti
rendono improbabile l’ischemia. Inoltre, un bambino che presenta tratti multifocali di
tale portata avrebbe una presentazione clinica profonda con deficit neurologici fissi. B,
C assiale (B) e coronale (C) immagini FLAIR dimostrano un aumento del segnale nei
gangli bilaterali che riflettono la predilezione di EBV di quest’area encefalica.
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Fig. 7. Neurite ottica in un bambino con elevati titoli di IGM da EBV. Assiale (a) e
coronale (b) ha rafforzato le immagini T1- W con saturazione del grasso. Da notare
l’ingrandimento del nervo ottico destro (freccie). (c) e (d) assiali T2 – W (c) e coronale
T1 – W (d) le immagini di un altro bambino con Ebv e oftalmoplegia dolorosa acuta che
mostra l’ispessimento bilaterale dei nervi ottici (frecce).
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Risonanza magnetica in un paziente con encefalite da herpes simplex
Area di aumentato segnale nel lobo temporale destro (freccia)
Harrison’s Internal Medicine 17° ed., 2008, pag. 2631
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Risonanza magnetica coronale FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery)
A. Interessamento bilaterale
del lobo temporale bilaterale
e della regione orbito-frontale
destra in un caso di encefalite
da HSVG-1
B. Aspetto normale in un bambino
della stessa età
L’Enceflite è una malattia infiammatoria acuta dell'encefalo dovuta a un'invasione virale
diretta o a un processo di ipersensibilità causato da un virus o da altre proteine estranee.
L'encefalite può essere primitiva o costituire la complicanza secondaria di un'infezione
virale.
Le forme di encefalite primaria possono essere sia epidemiche (malattie da arbovirus,
poliovirus, echovirus, coxsackievirus), che sporadiche (herpes simplex, varicella zoster,
parotite ).
Le encefaliti da arbovirus, causate da zanzare (febbre di St. Louis, febbre equina dell'Est
e dell'Ovest, febbre della California), colpiscono l'uomo soltanto nelle stagioni calde.
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In Italia l’incidenza e di 4-5.000 casi per anno i due sessi sono ugualmente colpiti, le
stagioni preferite sono l’estate e l’autunno. L’encefaliti più frequenti in Italia sono quelle
dovute ad Herpes Virus.
 Herpes simplex 1;
 Virus varicella zoster;
 Virus di Epstein-Barr;
 Citomegalovirus.
Le EBV è un Herpes Virus ( HVS tipo 4) di circa 180nm di diametro, costituito da un
DNA a doppia elica e da un capside a struttura icoesaedica dotato di numerosi antigeni
distinti in base alla fase del ciclo replicativi in cui sono espressi: gli antigeni della fase
latente che comprendono quelli nucleari (EBNA) e le proteine latenti di membrana
(LMP) e gli antigeni della fase litica rappresentati da quelli precoci ( EA), ulteriormente
distinti in diffusi e ristretti, quelli virocapsidici (VCA) e quelli di membrana.
Tra le complicanze del virus quelle neurologiche sono note anche se non frequenti (1%) .
Complicanze della MI
 Group A β-hemolytic streptococcal (GAβHS) pharyngitis:
differenti precentuali (30%-3%). Prudente ottenere un test rapido
per streptococco e utilizzare antibiotico (no amoxi o amp) solo se
positivo
 Splenomegalia – rottura della milza: ad indagine ecografica
praticamente tutti hanno splenomegalia
 Rischio di rottura stimato intorno a 1/1000. Sintomo: dolore
addominale shock
 Eliminare contatti sportivi, attenzione a stipsi e palpazione addome
 Quasi esclusivamente nelle prime tre settimane di malattia
 In una revisione di rotture spleniche in 55 atleti, la metà dei casi fu
 atraumatica
 ECO-scan a tre settimane in soggetti selezionati
 Astenia persistente e ipersonnia: 9-22% (vs 0-6 con infezioni
tratto respiratorio superiore) dopo 6 mesi da MI
 Chronic Fatigue Syndrome (CFS): relazione non certa
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Altre complicanze della MI

Anemia emolitica autoimmune
 frequenza 0.5-3%: agglutinine fredde, quasi sempre IgM, presenti
 in 70-80% dei casi
 Compare generalmente alla 2a o 3a settimana
 Nefrite acuta intestiziale
 Rabdiomiolisi
 Miocardite o disturbi conduzione
 Complicazioni neurologiche <1% dei casi e quasi sempre con
completo recupero: Encefalite, Meningite, Paralisi nervi cranici,
Mononeuropatie, Sindrome di Guillain-Barré, Neurite retrobulbare
 Trombocitopenia, neutropenia, anemia aplastica
 Ostruzione vie aeree superiori
 Polmonite interstiziale
I meccanismi patogenetici del danno neuronale da EBV non sono completamente chiariti.
Alcuni autori suggeriscono la diretta invasione delle strutture nervose da parte del virus,
ipotesi supportata dall’evidenza che il miglioramento della sintomatologia neurologica è
preceduto dalla clearance dell’ EBV- DNA dal liquor cefalo- rachidiano.
In realtà EBV-DNA è stato identificato anche nel liquor cefalorachidiano di soggetti
senza sintomi neurologici e in biopsie di tessuto celebrale in pazienti affetti da altri
disordini neurologici e questo metterebbe in dubbio la relazione tra la presenza del virus e
la sintomatologia neurologica.
Una
teoria
alternativa,
invece,
fa
riferimento
al
possibile
danno
indiretto,
immunologicamente mediato, causato dall’infiltrazione dei linfociti TCD8 più citotossici
a livello delle leptomeningi e del tessuto nervoso.
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La teoria del danno immunomediato è quella più accreditata anche in relazione
all’evidenza che nei soggetti affetti da encefalite da EBV il trattamento antivirale
(efficace in vitro a ridurre la replicazione virale) è assolutamente inefficacie.
Una review di Petros pubblicata su Journal of Clinical Virology 2010, conclude però,
dopo un buon lavoro di metanalisi, che seppur non dimostrata l’efficacia dell’antivirale,
molti medici considerano anche nei soggetti immunocompetenti una buona pratica
aggiungere allo steroide l’antivirale, specialmente nei casi di infezione da EBV.
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L’Herpes virus tipo 1, invece, è necrosante invade il sistema nervoso centrale dove si
replica attivamente nei neuroni, provocando un effetto citopatogeno interno.
Di regola l’encefalite da EBV ha prognosi favorevole ma esistono segnalazioni in
letteratura di complicazioni non solo acute ma anche croniche.
Vengono segnalate non solo convulsioni in fase acuta spesso ad esordio come SME, ma
la possibilità di persistenza di epilessia, comportamento autistico, 2 casi in letteratura di
Encefalite emorragica.
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L’emergenza non sceglie dove presentarsi.
In ambulatorio medico, in ospedale di I livello o in una T.I.P..
E’ opportuno che il medico riconosca in prima istanza l’emergenza che deve affrontare
per un approccio risolutore che non si fermi al primo intervento ma che ponga le basi per
un sospetto diagnostico eziologico.
Nel nostro caso è stato, in effetti, fondamentale capire si che la manifestazione
convulsiva si inquadrava in uno stato di male epilettico per approcciare secondo il
protocollo comportamentale consigliato ma, anche ipotizzare la diagnosi eziologica di
Encefalite Virale per iniziare prontamente una opportuna terapia steroidea e antivirale.
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