CON ETEPLIRSEN DEAMBULAZIONE DIFESA
PER OLTRE 3 ANNI NELLA DISTROFIA
MUSCOLARE DI DUCHENNE
In uno studio pubblicato online su Annals of Neurology, pazienti affetti da distrofia muscolare di
Duchenne (DMD) trattati con eteplirsen hanno mostrato - lungo un periodo di 3 anni - un tasso di
declino della deambulazione (valutato mediante test del cammino per 6 minuti [6MWT])
rallentato rispetto a controlli storici (HC) abbinati non trattati.
30 gennaio 2016
In uno studio pubblicato online su Annals of Neurology, pazienti affetti da distrofia muscolare di
Duchenne (DMD) trattati con eteplirsen hanno mostrato - lungo un periodo di 3 anni - un tasso di
declino della deambulazione (valutato mediante test del cammino per 6 minuti [6MWT])
rallentato rispetto a controlli storici (HC) abbinati non trattati.
«La DMD» ricordano sinteticamente gli autori, guidati da Jerry R. Mendell, del Center for Gene
Therapy del Research Institute at Nationwide Children’s Hospital di Columbus (USA) «è causata
da delezioni e altre mutazioni nel gene della distrofina che determinano l’abolizione della
sequenza codificante (open reading frame, quadro di lettura) dell’mRNA, impedendo
l’espressione di tale proteina».
Di conseguenza, proseguono, i neonati affetti dalla patologia sperimentano una grave e
progressiva compromissione neuromuscolare che ha inizio nella prima infanzia. I pazienti
tipicamente perdono la capacità deambulatoria verso la media adolescenza per poi soccombere per
insufficienza respiratoria o cardiomiopatia intorno ai 20 anni».
Dal farmaco ripristinata distrofina funzionante grazie allo skipping dell’esone 51
«Eteplirsen, oligomero morfolino fosforodiamidato (PMO) composto da 30 nucleotidi, induce lo
skipping (ossia il ’salto’ della trascrizione) dell’esone 51 nel pre-mRNA del gene DMD,
ripristinando il quadro di lettura dell’mRNA maturo» spiegano Mendell e colleghi. «Ciò consente
la produzione di una proteina ‘distrofina’ portatrice di una delezione interna ma funzionante».
Le valutazioni di efficacia di eteplirsen sono state effettuate finora ricorrendo al 6MWT, una
misura di outcome che ha dimostrato di essere accurata e riproducibile, permettendo anche negli
ultimi anni di aumentare le conoscenze sulla storia naturale della malattia. Dai dati pubblicati,
specificano gli autori, emerge che «in media, la distanza 6MWT è stabile o aumenta nei pazienti
<7 anni di età, mentre diminuisce nei soggetti di età >7 anni».
Lo scopo di questo studio è stato quello di proseguire la valutazione di efficacia e sicurezza di
eteplirsen (già svolte e in corso) sul lungo termine, esaminando la progressione della patologia in
pazienti trattati per 3 anni con l’oligomero rispetto ad HC abbinati non trattati.
Controllo storico basato su una coorte belga e sul Registro Telethon
I dati dei singoli pazienti tratti dai registri sono stati riuniti e l'analisi è stata effettuata per valutare
l'impatto del genotipo sulla storia naturale della malattia, ponendo a confronto un gruppo di
controllo storico opportunamente abbinato ai pazienti trattati con eteplirsen. La capacità del
farmaco di conferire un beneficio clinico è stata valutata secondariamente con test di funzionalità
polmonare (PFT).
«Dato che non vi è alcun gruppo di controllo in aperto in questo studio di estensione a lungo
termine, gli effetti di eteplirsen sulla progressione della malattia, misurato con 6MWT, sono stati
valutati rispetto agli HC abbinati tratti da 2 coorti di storia naturale della DMD: il Leuven
Neuromuscolar Reference Center (LNMRC) e il Registro italiano Telethon» chiariscono gli
studiosi. «Questi 2 studi sono gli unici insiemi di dati storici DMD che hanno raccolto in modo
prospettico e costante valutazioni 6MWT in un consistente numero di pazienti per 36 mesi o più».
Nello studio del team di Mendell, pazienti ambulatoriali DMD di età=/> 7 anni e trattabili
mediante skipping dell’esone 51 sono stati randomizzati a eteplirsen (30/50 mg/kg) o placebo per
24 settimane. In seguito, tutti hanno ricevuto eteplirsen in aperto. La valutazione funzionale
primaria, come detto, è stata il 6MWT, ma è stata indagata anche la funzione dei muscoli
respiratori mediante PFT.
Per l'analisi comparativa delle prestazioni 6MWT al basale e a 12, 24 e 36 mesi sono stati
utilizzati dati longitudinali di storia naturale. In particolare gli HC sono stati abbinati al gruppo
eteplirsen in base a età, impiego di corticosteroidi e genotipo che, secondo recenti rapporti,
costituiscono – insieme alla distanza 6WMT al basale – le principali variabili che incidono sulla
progressione della patologia.
Migliore conservazione della capacità deambulatoria anche a lungo termine
A 36 mesi i pazienti trattati con eteplirsen (n = 12) hanno mostrato un vantaggio statisticamente
significativo di 151 metri (p <0,01) al 6MWT e sperimentato una minore incidenza di perdita della
capacità deambulatoria rispetto ai corrispondenti HC (n = 13) trattabili mediante skipping
dell’esone 51. Inoltre, nel gruppo trattato con eteplirsen – che è apparso ben tollerato - i risultati
PFT sono rimasti relativamente stabili.
«L’analisi degli HC ha confermato il cambiamento precedentemente osservato nella traiettoria
della malattia all'età di 7 anni e si è osservata una progressione più grave nei pazienti con
mutazioni trattabili tramite skipping dell’esone 51 rispetto a quelli non trattabili.» Il sottoinsieme
dei pazienti HC sensibili allo skipping dell’esone 51 ha mostrato un decorso della malattia più
grave di quelli sensibili allo skipping di qualsiasi altro esone, aggiungono Mendell e colleghi.
«Non solo i pazienti trattati con eteplirsen hanno evidenziato un più lento declino a lungo termine
del 6MWT ma hanno fatto registrare un numero minore di soggetti che hanno perso la capacità di
camminare rispetto agli HC abbinati non trattati» sottolineano. Più in dettaglio, «durante il
periodo di trattamento di 3 anni, 2 pazienti trattati con eteplirsen su 12 hanno perso le
deambulazione entro il 1° anno e nessuno successivamente (16,6%). Al contrario, 6 pazienti HC
su 13 (46%) hanno perduto la possibilità di camminare nell’arco di 36 mesi».
Stabilità della funzione dei muscoli respiratori e buona tollerabilità
«L'importanza delle anomalie respiratorie è ben nota in fasi successive della DMD e solo
recentemente è stato riconosciuto un precoce deterioramento subclinico dei muscoli respiratori»
affermano gli autori. «Pertanto, la relativa stabilità della funzione dei muscoli respiratori osservata
per oltre 3 anni in questo studio è un’importante documentazione che attesta l'efficacia clinica di
eteplirsen al di là di resistenza, deambulazione e funzione muscolare misurate con il 6MWT».
Eteplirsen è risultato ben tollerato nel corso dei 3,2 anni dello studio, con rari o assenti effetti
collaterali. «Ciò è coerente con il profilo di sicurezza e tollerabilità di eteplirsen e di altri
oligomeri a base di PMO visto in fase preclinica e in altri studi sull'uomo. Tale mancanza di
tossicità è attribuita alla chimica del PMO, di carica neutra, in gran parte non metabolizzato e non
legato ad attivazione del sistema immunitario né delle piastrine o a epatotossicità».
Mendell JR, Goemans N, Lowes LP, et al. Longitudinal effect of eteplirsen versus historical
control on ambulation in Duchenne muscular dystrophy. Ann Neurol, 2016 Jan 8.
