Terapia del dolore
TSRM
Vincenzo Trovato
Dolore da metastasi ossee
Il dolore causato da diffuso tumore osseo ( dolore osseo metastatico ) è un
problema frequente e difficile da trattare. I siti del tumore primario più comuni
che portano a metastasi ossee sono :
-
mammella
-
prostata
-
tiroide
-
polmone
-
reni
Le metastasi ossee multiple sono sopratutto frequenti in pazienti con
carcinoma della prostata e della mammella, (più dell’ 84% dei pazienti con
carcinoma prostatico all’autopsia presentavano metastasi ossee).
·
·
il carcinoma della mammella è attualmente il tumore più comune nelle donne sopra i
40 anni.
Negli USA il tumore della prostata è la neoplasia più comune negli uomini.
L’ incidenza negli U.S. è di 55/100.000 per anno, ed aumenta a
750/100.000 per anno sopra gli 85 anni. ( il “ Cancer Journal for clinicians “,
vol. 44 n°1 –Jan-Feb 1994, riporta che il 32% dell’ incidenza tumorale deriva
dalla prostata).
Circa il 75% di tutti i pazienti con tumore prostatico sviluppa metastasi ossee.
Anche tra le pazienti con tumore della mammella, l’incidenza dello sviluppo di
metastasi ossee e circa il 75%.
Le sedi più frequentemente interessate dalle metastasi sono:
·
Colonna vertebrale
·
Sterno
·
Costole
·
Cranio
·
Testa del femore
·
Omero
Più dell’ 80% delle metastasi ossee si trova nello scheletro assiale, data
l’elevata distribuzione in queste ossa di midollo osseo.
Sebbene la presenza di metastasi ossee generalmente sia sinonimo di
prognosi infausta, un ragionevole numero di pazienti sopravvive per parecchi
mesi e perfino anni.
-
ad es. la sopravvivenza media per i pazienti con tumore della mammella
metastatizzato è da 1 a 3 anni, mentre per il sottogruppo di pazienti con
metastasi ossee è di 4 anni.
-
la sopravvivenza media dei pazienti con tumore prostatico è di 2 anni,
ma il tempo di sopravvivenza varia individualmente a seconda dello stadio
della malattia.
I sintomi derivanti dalla presenza delle metastasi ossee che hanno un impatto
sulla qualità della vita delle pazienti sono:
-
dolore
-
fratture
-
ipercalcemia ( che può a sua volta causare nausea e disturbi intestinali )
-
temporanee disfunzioni neurologiche ( in paz. Sofferenti per tumore
primario con metastasi alla base cranica, possono manifestarsi paralisi dei
nervi cranici ).
-
Immobilità
La relazione tra dolore osseo ed invasione dell’ osso da parte della metastasi
è al momento non completamente chiara. Ad esempio il 25% dei pazienti con
metastasi ossee non hanno sintomi, mentre nel 75% dei casi il dolore è il
sintomo principale.
Sono state ipotizzate alcune teorie e meccanismi che possono spiegare il
dolore causato dalle metastasi ossee, quali ad es.:
·
il processso fisiologico di “ turnover “ dell’ osso è normalmente tenuto in
equilibrio dall’attività osteoblastica e da quella osteoclastica
-
gli osteoblasti, ovvero cellule ossee deputate a ricostruire l’ osso sono
attivamente
occupate nella produzione della rete di collageno e nella
mineralizzazione dell’ osso.
-
gli osteoclasti hanno il compito di riassorbire il “ tessuto osseo vecchio “,
e di produrre segnali che inducano gli osteoblasti a formare nuovo tessuto
osseo.
Questo equilibrio viene drasticamente modificato quando le cellule
cancerogene invadono il midollo osseo. L’ attività degli osteoclasti è aumentata
da diversi fattori umorali prodotti dalle cellule neoplastiche.
A.
questa attività osteoclastica erode l’ osso e può quindi favorire l’
insorgenza di fratture patologiche.
B.
Gli osteoclasti, nello stesso tempo, rilasciano fattori biochimici attivi quali
prostaglandine E2 , bradichinine, interleuchine, ecc.. , che si ritiene siano
responsabili dell’ insorgenza del dolore.
Altre cause di dolore da metastasi ossee sono:
·
Stiramento del periostio ( membrana che avvolge l’ osso ) da parte dei
tumori cresciuti
sulla superficie dell’ osso.
·
espansione del tumore nei nervi e tessuti circostanti.
Dato che la terapia antitumorale ha migliorato il tempo di sopravvivenza
dei pazienti dei pazienti, ne consegue un aumento del numero di complicanze
dovute allo sviluppo di metastasi ossee.
Le metastasi di per se raramente sono cause di morte, quindi gli obiettivi
terapeutici sono i seguenti:
-
sollievo dal dolore
-
riduzioni delle dosi di analgesici e narcotici
-
miglioramento della qualità di vita del paziente.
Introduzione al concetto ed al razionale d’ uso del Re186 HEDP
La ragione ed il razionale per usare dei radionuclidi e/o radiofarmaci
osteotropici come opzione per il trattamento del dolore da metastasi ossee è
legato strettamente ai limiti delle altre terapie :
Analgesici : FANS e derivati della morfina danno effetti secondari ed interazioni con
altri farmaci:
FANS quali ASA , ibuprofene ed acetaminofene causano, ad elevati
dosaggi, effetti tossici gastrointestinali, quali sanguinamento, ulcere e
perforazioni.
Sono stati anche descritti effetti secondari a carico del midollo osseo, quali
anemia, leucopenia, trombocitopenia.
i narcotici possono causare gravi costipazioni gastrointestinali e forti
effetti sedativi comportanti uno stato di letargia. Malgrado questi effetti
secondari per molti pazienti l’ efficacia antalgica non è adeguata.
L’ uso della radioterapia esterna è limitato dato che la maggior parte dei
pazienti soffrono per il dolore per metastasi multiple disseminate in differenti
parti dello scheletro. Inoltre un’ ulteriore limitazione di questa tecnica è data
dalla precoce ricomparsa del dolore in un’area precedentemente irradiata.
L’ irradiazione di metà corpo non procura effettivi vantaggi a causa della sua:
-
tossicità
-
breve durata dell’ effetto
l 60% dei pazienti così trattati lamenta numerosi effetti secondari. Il 50%
degli effetti secondari si manifestano durante le prime 24 ore e sono di natura
gastrointestinale, come nausea, vomito, diarrea. Se l’ irradiazione comprende
anche il cranio, si assiste anche alla perdita di capelli. Un grave effetto
secondario è dato dall’ insorgenza di polmonite da irradiazione, che può
risultare fatale.
Nel 10% dei pazienti sottoposti ad un singolo trattamento di irradiazione di
un emisoma, è stata riscontrata una depressione del midollo osseo; questa
percentuale aumenta decisamente nei pazienti che vengono sottoposti a più
trattamenti a livello di entrambi gli emisomi.
Bifosofonati: sono largamente utilizzati per il trattamento del morbo di
Paget, delle ipercalcemie di natura maligna. Numerosi studi clinici hanno
dimostrato un effetto antalgico nei pazienti con il tumore mammario e con
mieloma. Accanto all’ etidronato ed al clodronato, il pamidronato ( Aredia, Ciba
Geigy ) è il più frequentemente usato.
-
il pamidronato agisce prevalentemente inibendo il riassorbimento
osteoclastico, mentre il suo effetto sull’ attività osteoblastica è minore.
-
Nelle lesioni sclerotiche ( o osteoblastiche ) è necessario un meccanismo di azione
differente.
-
I bifosfonati per os non hanno un buon assorbimento: gli effetti secondari più
frequenti sono nausea e vomito.
·
-
Altri inibitori dell’ attività osteoclastica sono:
mitramicina ( farmaco citostatico )
calcitonina ( ormone prodotto dalla tiroide che abbassa il livello del calcio
nel sangue )
La mitramicina è sia mielo che epatotossica ( midollo osseo e fegato ). La
calcitonina è causa di frequenti effetti secondari gastrointestinali, ed inoltre è
molto costosa.
LA TERAPIA RADIONUCLIDICA
Per le suddette ragioni, un’ adeguata terapia del dolore causato da
metastasi ossee dovrebbe possedere:
-
gli effetti positivi dell’ irradiazione locale.
-
I vantaggi del trattamento sistemico.
Dovrebbe essere somministrato per trattare metastasi diffuse in tutto lo
scheletro, e possibilmente dovrebbe prevenire l’ insorgenza di nuove lesioni.
La radioterapia metabolica con radiofarmaci osteotropi non solo risponde a
queste esigenze, ma offre ulteriori vantaggi:
-
il trattamento è specifico per il tumore , senza evidenza di effetti tossici
secondari per i tessuti sani circostanti
-
in confronto alla radioterapia esterna non ci sono limiti di dose assorbita
che può essere erogata alle metastasi.
-
Non esiste limitazione teorica al numero di trattamenti individuali che
possono essere effettuati ( il solo fattore limitante è dato dalla
mielotossicità ).
Il successo del trattamento dipende in modo critico dalla corretta scelta di
un appropriato radionuclide e dalla molecola “ carrier “ , per aver la certezza
che il radionuclide si a posizionato direttamente sui siti metastatici.
Il sollievo dal dolore non riflette semplicemente una relazione tra l’ effetto
biologico e le distruzioni cellulari: la dose di radiazioni assorbite richiesta per
avere effetto tumoricida, è di gran lunga più elevata rispetto a quella
necessaria per la palliazione del dolore.
-
si potrebbe pensare che l’ obiettivo della terapia radionuclidica sia la
distruzione cellulare. In pratica questa assunzione non può essere realistica
e la sola palliazione del dolore deve essere considerata un risultato
positivo, persino in assenza di regressione tumorale.
La scelta del radionuclide più adatto si basa su diversi fattori:
-
tipo di radiazioni emesse
-
emivita fisica
-
chimica e disponibilità
Emissione ( tragitto delle particelle )
I radionuclidi terapeutici possono essere suddivisi in tre categorie, a
secondo delle particelle emesse: alfa, beta ed a conversione interna ( o
emisiione di elettroni Auger ).
le emissioni Auger hanno un tragitto molto breve ( inferiore a 0.001
mm).
Questo significa che il radionuclide deve essere incorporato nel nucleo della
cellula o meglio ancora nel DNA , per potere agire sulla cellula stessa.
-
Le emissioni Alfa hanno un tragitto generalmente inferiore a 0.1 mm, ed
hanno un elevato trasferimento lineare di energia. I complessi schemi di
decadimento e l’instabilità dei nuclidi che si formano, sconsigliano l’ utilizzo
di molti alfa emittenti. Quelli idonei vengono prodotti dal ciclotrone ed
hanno un’ emivita molto breve, che riduce il loro utilizzo a pochi centri
specializzati.
Emivita
E’ essenziale che l’ emivita fisica ( T1-T2 ) del radionuclide utilizzato si avvicini
al
T1 -2 biologico del radiofarmaco captato dalla metastasi. Inoltre va tenuto
presente che un’emivita più lunga può accompagnarsi con una sub ottimale
dose di irraggiamento al tessuto tumorale.
Emissione di raggi gamma
L’ emissione di raggi gamma contribuisce alla dose globale assorbita
dall’organismo; è quindi anch’essa causa di tossicità a fronte di un minimo
potenziamento della dose erogata al tumore. Ma se l’ abbondanza di emissione
gamma è bassa, rimanendo in un range di 100 – 200 KeV, può servire per
calcoli post trattamento della biodistruzione e della dosimetria.
Chimica e disponibilità
Il radionuclide deve essere disponibile in una forma chimica tale da
produrre un complesso radiofarmaceuticamente stabile in vivo. Per il suo
carattere palliativo, il trattamento deve avere un livello accettabile di tossicità.
Re-HEDP
186
Prendendo spunto dall’ ultimo dei fattori precedentemente citati, il
Re-HEDP manifesta una certa tossicità , che però può essere gestita. Può
quindi essere utilizzato come un farmaco sicuro, stante che il clinico adotti
alcune precauzioni.
186
186
Re-HEDP è un radiofarmaco conveniente, in quanto sfrutta la capacità osteotropa del
1.1 idrossietilene difosfonato ( HDEP ) e del radioisotopo 186Renio.
Il 186Re viene ottenuto per bombardamento neutronico di 185Re arricchito in
un reattore nucleare ad alto flusso, ed è quindi ossidato a 186Re-perrenato.
L’ emivita fisica è di 89.3 ore ( 3.72 giorni ). Le principali radiazioni emesse
sono:
Tipo di energia
Livello energetico
Abbondanza %
Gamma
137 KeV
9.3
Beta
1.07 MeV
77
Beta
0.9 MeV
23
HEDP ( presente nel flacone come disodio etidronato ) è un analogo del HDP, che è un
noto prodotto osteotropo usato nella routine diagnostica per la scintigrafia ossea.
Facendo riferimento agli alri 4 fattori precedentemente descritti, il 186Re
è stato giudicato dai primi sperimentatori ( gruppo di H.R. Maxon di Cincinnati
) come il radionuclide più adatto, sulla base delle seguenti considerazioni:
Emissione
Il 186Re emette radiazioni beta, che hanno una penetrazione media pari a 0.5
mm nel tessuto osseo denso, e 1.0 mm nei tessuti molli.
Emivita fisica
Essendo di 3.72 giorni consente di somministrare una dose sufficientemente
elevata al tessuto tumorale ( ovvero le metastasi ossee ). Questo tempo di
dimezzamento permette comunque di espletare convenientemente le
operazioni di spedizione e di utilizzo del radiofarmaco. Infine evita seri
problemi di smaltimento.
Emissione di raggi gamma
Il 186Re a 137 KeV emette raggi gamma con il 9% di abbondanza;
questo è sufficiente per acquisire immagini, e nello stesso tempo non è tale da
fornire radiazioni dannose ai tessuti extraossei. Anche la contaminazione da
radiazioni esterne, allo staff tecnico/medico e comunque alle persone che
assistono il paziente, è insignificante, specialmente quando vengono messe in
atto alcune facili precauzioni.
Chimica e disponibilità
La preparazione radiofarmaceutica descritta per la prima volta da Maxon
et al., e successivamente migliorata dalla Mallinckrodt Medical , consente di
ottenere rese radionuclidiche accettabili. Lo schema di purificazione utilizzato
porta non solo ad un più rapido ottenimento del prodotto, ma anche ad una
diminuzione della presenza percentuale di ReO4 e ReO2 nella soluzione finale.
La purezza radiochimica è pari o superiore al 96%.
Indice:
-
indicazioni
-
farmacocinetica
-
dosimetria
-
sicurezza
-
efficacia di un trattamento del dolore da metastasi ossee con
HEDP
a)
Re-
186
Indicazioni
La terapia con 186Re-HEDP è particolarmente indicata per il trattamento dei
quadri dolorosi in seguito a metastasi ossee originatesi da un carcinoma
prostatico ( e probabilmente da altre neoplasie in grado di sviluppare metsstasi
ossee dolorose ).
Questo
tipo
di
cellule
tumorali
presenta
frequentemente
una
reazioneosteoblastica. Questo significa che in queste metastasi predomino gli
osteoblasti o “ cellule ossee deputate a ricostruire l’ osso “, presentando quindi
un notevole uptake alla scintigrafia ossea routinaria.
-
80% delle metastasi da carcinoma prostatico presenta una reazione
osteoblastica (anche il 40 – 50% delle metastasi da carcinoma mammario
).Le metastasi ossee in seguito a neoplasia renale o polmonare sono generalmente di
natura osteolitica, e quindi scarsamente responsiva alla terapia con 186HEDP.
b) farmacocinetica
Il 186Re viene escreto principalmente con le urine, con un’eliminazione
del 70% nelle prime 24 ore : più precisamente il 69% ( 15% ) della dose
iniettata.
Le curve di eliminazione per i tre differenti compartimenti ematici ( sangue,
plasma, acqua plasmatica ), evidenziano che la clearance
del 186Re è
differente per ciascuno delle tre frazioni ematiche.
-
la clearance dell’ acqua plasmatica è più elevata poiché non sono
presenti legami proteici.
-
Nel sangue e nel plasma la clearance è più bassa proprio per la presenza
di legami proteici.
La scintigrafia con 186Re-HDP non evidenzia uptake in organi differenti dallo
scheletro e dai reni. Le immagini ottenute con 186Re-HDP sono identiche a
quelle con 99mTC-HDP :
infatti risultano perfettamente sovrapponibili, evidenziano uguale numero e
localizzazione delle metastasi. Questo prova che i due radiofarmaci si
concentrano nelle metastasi ossee con un meccanismo analogo.
La struttura chimica e la composizione dei 99mTC-difosfonati e dei
186Re-difosfonati sono molto simili, ma la biodistruzione di questi agenti
presenta importanti differenze.
Il 186Re presenta un wash out più esteso e più rapido dell’ osso normale
rispetto agli analoghi 99mTC (questo può essere chiaramente spiegato dal fatto
che l’ ossidazione del 186Re in perennato avviene più facilmente rispetto a
quella del 99mTC in pertecnetato. L’ossidazione in vivo rende il 186Re solubile,(
con conseguente escrezione urinaria ).
Da un punto di vista clinico questo è molto importante perché in pazienti
trattati con 186Re-HEDP il rapporto di captazione tra tumore osseo circostante
aumenta con il tempo.
Questo, infine, ha un’ influenza diretta sull’ efficacia terapeutica del
HEDP, riducendo l’ irradiazione al midollo osseo.
Re-
186
il comportamento in vivo del 186Re-HEDP lo differenzia anche dal Sm 153-EDTMP,
che non evidenzia rilascio dal tessuto osseo normale.
·
Il rapporto tra captazione della metastasi e del tessuto osseo è ppiù favorevole con il
che con lo Stronzio89:
186Re-HEDP
-
Maxon et al. hanno riportato un valore medio di 34:1 ( mediana 22:1 )
per il 186Re-HEDP
-
Per lo Stronzio89 è stato riportato un valore medio di 10:1
c) Bone scan index
La percentuale di 186Re-HEDP che viene escreta con le urine è
fortemente correlata con l’ indice chiamato “ Bone Scan Index “ (BSI).
L’indice BSI è stato determinato, in accordo con Blake et al., mediante
l’effettuazione in fase pre-terapeutica di una scintigrafia whole-body con 99mTcHDP, al fine di creare un indice della patologia metastatica.
in breve, questo metodo divide lo scheletro in 4 distretti anatomici. Ciascun
distretto viene valutato, sulla base delle immagini, utilizzando una scala da 0 a 10.
La somma degli scores ottenuti dai singoli distretti, viene normalizzata
in una scala da 0 a 100 che indica il grado di diffusione metastatica.
Di conseguenza con il BSI possiamo predire non solo la quantità di
Re-HEDP escreta con le urine , ma anche il grado di uptake osseo.
186
La dose massima tollerabile può essere calcolata assumendo che il
numero di trombociti non scenda al di sotto dei 75.000.
I risultati di numerosi studi hanno evidenziato che il fattore limitante
dell’ impiego di 186Re-HEDP è rappresentato dalla tossicità midollare. Quindi, da
un punto di vista clinico, diventa fondamentale poter prevedere il grado di
tossicità sulla base del BSI.
d)
Dosimetria
Le dosi di radiazioni a livello del tumore sono state calcolate, per alcuni tipi di
metastasi, da Maxon ed al.
-
la dose media di radiazioni al tumore era di 3500 rad (cGy) con una
mediana di 2400 (cGy).
-
La dose media di radiazioni al midollo osseo era di 118 rad (cGy) con una
mediana di 100 rad (cGy)
e)
Sicurezza
Eventi avversi severi
Studi clinici non hanno evidenziato significative variazioni dei segni vitali
(
pressione
arteriosa,
frequenza
cardiaca,
frequenza
respiratoria)
rispettivamente a 5 e 60 minuti dall’iniezione.
I pochi casi di decesso del paziente durante il follow-up, sono stati
considerati dagli Sperimentatori non correlati alla terapia con 186Re-HEDP; tutti
questi pazienti presentavano un quadro clinico terminale, dovuto alla estrema
diffusione delle metastasi, per cui il decesso è stato correlato alla progressione
della malattia.
Qualche paziente ha manifestato una “ flare reaction “ ( temporaneo
incremento dell’ intensità del dolore) la durata di questo effetto variava da 1 a
7 giorni.
Tossicità ematologica
La tossicità ematologica si manifesta con un transitorio decremento di trombociti e di
leucociti , dovuto alla soppressione del midollo osseo.
Il massimo decremento delle piastrine si verifica alla quarta settimana,
con una diminuzione al 80% del basale. La conta delle piastrine risulta essere il
fattore limitante la dose. Infatti la dose massima tollerata (MTD) di 186ReHEDP è stata definita di 2960 MBq (la dose disponibile in commercio è di 1295
MBq).
Il massimo decremento dei leucociti ( fino al 40% dei valori basali ) si
verifica alla quinta settimana, e non è un fattore limitante la dose.
Neurotossicità
Sono stati descritti solo rari casi, in cui si è manifestata una temporanea
disfunzione dei nervi cranici. Questi pazienti presentavano un interessamento
metastatico nella regione dei nervi cranici interessati: è stato quindi ipotizzato
che la temporanea paresi fosse dovuta ad un edema temporaneo ( di breve
durata)) in risposta all’ irradiazione locale. Questa reazione può essere trattata
con alte dosi di corticosteroidi
Tossicità renale ed epatica
Non sono state evidenziate variazioni a carico di :
-
funzionalità renale ( livelli di creatinina serica )
-
enzimi epatici ( ALT, AST, GammaGT ).
Effetti farmacologici
In qualche paziente che presentava livelli basali elevati di LDH, si è
evidenziato un successivo decremento, probabilmente dovuto alla risposta del
tumore. Dopo terapia tutti i pazienti hanno evidenziato una modesta riduzione
dei livelli di fosfatasi alcalina, significativa nelle prime tre settimane successive
all’ iniezione.
I livelli dell’ antigene prostatico specifico ( PSA ) hanno presentato una
marcata riduzione in 8 dei 24 pazienti studiati, suggerendo un possibile “
tumor kiling “ . questi dati concordano con i dati sullo Stronzio 89 presentati da
Porter et al., in cui si evidenziava un decremento dei livelli di PSA.
f ) Efficacia
La maggiore difficoltà in pazienti portatori di metastasi ossee con sintomatologia dolorosa
cronica, è quella di effettuare una corretta determinazione del dolore.
Data la soggettività del dolore, e poiché molti pazienti oncologici
tendono a minimizzare la intensità del dolore ( pensano che ciò possa distrarre
il medico da altre valutazioni più importanti per la terapia del tumore ), risulta
molto difficile valutare la efficacia di una terapia antidolorifica all’ università di
Utrecht e’ stato utilizzato un metodo molto sofisticato per la valutazione del
dolore, basato sulla considerazione che il dolore consiste in 5 dimensioni,
direttamente correlate tra loro.
Il dolore nei pazienti oncologici non può essere spiegato unicamente
dalla presenza della neoplasia. E’ infatti importante comprendere che si tratta
di un fenomeno multidimensionale, dovuto al complesso delle interazioni tra
fattori fisiopatologici, psicologici e sociologici (per maggiori dettagli consultare
pag.11 del “3° Update”).
Solo l’utilizzo di diari giornalieri molto accurati, contenenti metodi
validati per la misurazione del dolore, permette un adeguato controllo
dell’efficacia della terapia antidolorifica.
Prima di illustrare i risultati relativi all’efficacia, devono essere fatte alcune
premesse:
Nel valutare i risultati di questi studi è bene tenere presente che circa il 10-20% dei
pazienti con metastasi da carcinoma prostatico o mammario non rispondono alla terapia
con radionuclidi perché la loro sintomatologia dolorosa era causata dalla presenza di
metastasi ai tessuti molli e non di metastasi ossee !
·
Se dopo il trattamento i pazienti sviluppavano nuove metastasi ossee, quelle già
trattate rimanevano indolori, mentre il dolore insorgeva a causa di quelle appena
sviluppatesi.
g)
Risultati della risposta dei pazienti
Globalmente i risultati degli studi effettuati hanno evidenziato una riduzione
della sintomatologia dolorosa in circa il 70-80% dei pazienti trattati.
Gruppo di Maxon – Universita’ di Cincinnati
Sono stati utilizzati indici settimanali del dolore e del consumo di
analgesici, sulla base di calcoli effettuati utilizzando metodi precedentemente
sviluppati dal gruppo della National Radiation Theraphy Oncology.
43 pazienti su 51 avevano risultati valutabili. Tutti questi pazienti
presentavano un quadro di metastasi disseminate.
-
9 su 43 (21%) hanno evidenziato una remissione completa del dolore.
-
24 su 43 (46%) hanno presentato un significativo miglioramento della
sintomatologia dolorosa. Nei 33 responders si è altresi’ avuta una riduzione
del 58% del consumo di analgesici. Circa il 10%delle iniezioni è stato
seguito nei primi 2-3 giorni da un temporaneo incremento dell’intensità
dolorosa ( flare response), che si è risolto entro una settimana. Nel 75%
dei pazienti responders il sollievo dal dolore si è manifestato entro due
settimane.
Il protocollo di studio prevedeva un follow-up massimo di otto settimane
ma, ad esempio, in un paziente con carcinoma prostatico si è mantenuta una
remissione completa del dolore per quasi un anno, mentre in un altro paziente
con neoplasia polmonare per nove mesi. Dei 14 pazienti che hanno ricevuto
somministrazioni multiple, il 50% ha riportato un significativo miglioramento
della sintomatologia dolorosa. L’entità del decremento della sintomatologia
dolorosa dopo la seconda iniezione era la stessa di quella osservata dopo la
prima somministrazione.
Confronto verso placebo
20 pazienti sono stati arruolati in uno studio crossover in doppio cieco.
I pazienti trattati con Renio hanno evidenziato un decremento della
sintomatologia dolorosa significativamente (p<.05) superiore rispetto a quelli
trattati con placebo.
Prof. Paulus – Università di Liegi
20 pazienti su 24 trattati con Renio (83%) hanno mostrato una significativa
riduzione della sintomatologia dolorosa.
-
3
pazienti hanno evidenziato una risposta completa
-
17 pazienti hanno evidenziato una risposta clinica parziale.
Somministrazioni multiple
3 pazienti hanno ricevuto una tripla dose; uno di questi ha
immediatamente evidenziato una risposta completa.
-
7 pazienti hanno ricevuto due dosi; due di loro hanno evidenziato una
risposta completa dopo la seconda iniezione .
Secondo il Prof. Paulus l’uptake del Re186 - etidronato aumenta dopo una
successiva somministrazione e quindi la “dose rate” sarà maggiormente
efficace. In questo caso una risposta parziale può migliorare in seguito a
ripetute somministrazioni o, se possibile sulla base del quadro ematologico, in
seguito ad aumento della dose somministrata.
V. Rijk, de Klerk – Università di Utrecht
Su un totale di 46 pazienti arruolati, 27 sono risultati valutabili. Tutti i
pazienti erano affetti da carcinoma prostatico resistente alla terapia ormonale,
e presentavano metastasi disseminate. La dose somministrata variava tra
1295 MBq (35 mCi) e 3515 MBq (95 mCi).
il 70% dei pazienti dopo trattamento con Re186 – etidronato ha
evidenziato una risposta positiva che si è protratta per oltre otto settimane.
Durante questo periodo i pazienti avevano a disposizione un diario clinico da
compilare: da questi è risultato un miglioramento delle attività giornaliere ed
una riduzione del consumo di antalgici.
Studi su dosaggi a scalare
-
nel gruppo trattato con 35 mCi, si è registrato un 33% totale di
responders.
-
In quello con 50/65 mCi i responders sono stati pari al 78%
Infine i pazienti trattati con 80/95 mCi hanno evidenziato una risposta
positiva nel 70% dei casi.
Questi risultati sembrano indicare la presenza di un effetto dose - risposta.
La maggior parte dei pazienti non responder o con risposte insufficienti alla
terapia, ad un successivo controllo ha evidenziato quadri di artrite o di ulteriori
metastasi in sedi differenti da quella ossea.
PARTE SPECIALE
STUDIO DI FATTIBILITA’
A)
L’Azienda Ospedali Vittorio Emanuele, S.Bambino, Ferrarotto, su cui
insiste il Triennio Clinico della Facolta’ di Medicina e Chirurgia e’ dotata di
Istituiti Universitari e Divisioni Ospedaliere le quali si occupano di
problematiche oncologiche di vari organi ed apparati.
B)
Nel Servizio di Radiologia dell’Ospedale Vittorio Emanuele opera una
Sezione di Medicina Nucleare, dotata di una gamma camera tomografica
e di un adeguato impianto per lo smaltimento delle urine radiattive.
C)
Esistono spazi idonei presso i locali della Sezione di Medicina Nucleare
per la somministrazione di radiofarmaci per la terapia palliativa delle
metastasi ossee, il monitoraggio temporaneo dei pazienti iniettati con il
relativo stoccaggio delle urine radiattive.
D) Il trattamento palliativo dei pazienti affetti da metastasi ossee dolorose potrebbe
essere svolto in regime di Day Hospital a carico dei reperti invianti.
