di Adolfo Caramico
"L'epigenetica consiste in tutte quelle cose occulte e
meravigliose che la genetica non è in grado di spiegare".
Denise Barlow
Premessa
L'epigenetica è una branca della Biologia Molecolare, che ha a che fare con la Genetica,
ma si differenzia da essa giacché l'epigenetica si focalizza sulle modifiche che il materiale
genetico può subire durante la vita. Alcune malattie, come i tumori, hanno una base detta
appunto "epigenetica". Un tumore si origina, infatti, quando si ha un'alterazione del
materiale genico che porta a un aumento del turn-over cellulare, a un’alterazione delle
funzioni della cellula, a un'invasività delle cellule colpite. Un'alterazione delle strutture
che riducono, o aumentano, l'accessibilità alla trascrizione e traduzione dei geni, si
configura come un evento epigenetico che va ad alterare l'equilibrio cellulare. Lo stesso
fatto che una cellula embrionale, totipotente, si indirizzi verso una funzione specifica, e
come ciò possa avvenire, è oggetto di studio dell'epigenetica. L’importanza e l’attualità di
quest’argomento risiedono nel fatto che numerosissimi agenti tossici e sostanze chimiche
di sintesi, alle quali tutti noi siamo comunemente esposti, possono indurre alterazioni
epigenetiche, fra queste ricordiamo: metalli pesanti, pesticidi, erbicidi, prodotti di
degradazione del petrolio, tabacco, idrocarburi policiclici aromatici, ormoni, sostanze
radioattive, farmaci, virus, batteri, componenti della dieta e la gran parte di quegli agenti
che vanno sotto il nome di “endocrine disruptor”. Questa serie d’interazioni e
modificazioni apporteranno alle cellule una memoria degli accadimenti che sarà ereditata
anche dalle linee cellulari successive.
Discussione
Meccanismi epigenetici
Metilazione del DNA
Il DNA è costituito da quattro basi che rappresentano le quattro lettere del codice
genetico: adenina, citosina, guanina e timina. A volte a una base si aggiungono piccoli
gruppi chimici chiamati metili, i quali apportano un ulteriore livello d’informazione. Negli
organismi superiori (ossia non nei batteri) la metilazione è in gran parte limitata alla
citosina. La citosina metilata si associa alla formazione di cromatina "chiusa" e quindi alla
repressione genica. Si ritiene che a questo processo partecipino una serie di fattori in
grado di riconoscere la base modificata e di legarsi a essa. La metilazione della citosina
sembra essersi sviluppata come forma di difesa contro elementi di DNA invasori chiamati
trasposoni. Da allora è divenuta un meccanismo di regolazione epigenetica dei geni. Una
caratteristica importante della metilazione è la possibilità di riprodurla fedelmente
durante il processo di replicazione del DNA, ovvero quando le cellule raddoppiano i loro
cromosomi per prepararsi alla divisione. Ciò fornisce un ottimo esempio di come le
informazioni epigenetiche sono trasmesse da una generazione di cellule all'altra. La
metilazione del DNA si trova in molti, ma non i tutti, gli organismi superiori.
Figura 1 Il processo di metilazione rappresentato schematicamente.
Modificazioni del nucleosoma
Il nucleosoma è formato da quattro proteine istoniche nucleari e consiste nella struttura
all'interno della quale è racchiuso il DNA nel nucleo. È possibile modificare le proteine
istoniche in vari punti, aggiungendo o eliminando piccoli gruppi chimici, definiti acetili,
metili e fosfati, o gruppi proteici di dimensioni più grandi, definiti ubiquitine. Queste
modifiche cambiano la natura del nucleosoma in un modo che influisce, fra l'altro,
sull'"apertura" o la "chiusura" della cromatina. I dati attuali suggeriscono che
combinazioni specifiche di modifiche istoniche possano essere interpretate come un
codice, determinando, ad esempio, se il gene associato debba essere attivato o
disattivato. Si ritiene che questo processo coinvolga una serie di fattori in grado di
riconoscere una determinata modifica presente in una posizione specifica di un
determinato istone e di legarsi ad essa. Oltre alle modifiche, esistono anche molte varianti
istoniche, correlate a uno dei quattro istoni principali, ma con proprietà specifiche, che
contribuiscono ad esempio ad aprire o chiudere maggiormente un nucleosoma. Infine
esiste un istone linker, chiamato H1, il quale riveste un ruolo importante nel definire
quanto strettamente siano aggregati i nucleosomi. Le modifiche e le varianti istoniche
sono agenti cruciali nei processi epigenetici in tutti gli organismi.
RNA interferenti e non codificanti
Noto soprattutto per il suo ruolo come messaggero che si occupa di trasferire le
informazioni genetiche dal DNA alle "fabbriche" di proteine all'esterno del nucleo
cellulare, l'RNA si sta rivelando sempre più importante nell’ epigenetica. Attualmente
sono noti due tipi di RNA "epigenetico", si tratta di frammenti di RNA molto piccoli, detti
RNA interferenti (siRNA), e frammenti molto grandi non codificanti (ncRNA). I siRNA
partecipano alla definizione di una configurazione "chiusa" in alcuni punti del genoma,
soprattutto nelle sequenze di DNA ripetute nei centromeri, e altrove. Per quanto riguarda
i ncRNA, alcuni di essi hanno un ruolo nello stabilire una configurazione "aperta" in
determinate aree del genoma, mentre altri sono responsabili della configurazione
"chiusa", in aree specifiche o anche in un intero cromosoma. Vi sono esempi in cui, per la
trasmissione della memoria della configurazione "aperta" o "chiusa" attraverso la
divisione cellulare, è necessaria una produzione continua di uno di questi RNA. Quindi in
questa veste gli RNA possono essere considerati segnali epigenetici.
Le prospettive cliniche: l’epigenetica come arma di lotta contro il cancro
e alcune malattie rare.
Il cancro non rappresenta una sola malattia dovuta a un’unica causa. Il nostro corpo è
formato da miliardi di cellule, ognuna sede di una moltitudine di attività biochimiche
strettamente regolate. Ci sono dunque numerosi punti dove un controllo può venir meno
e questo causa il cancro. In ogni caso, il punto chiave è la crescita incontrollata di un
gruppo di cellule senza alcun rispetto per le cellule circostanti con conseguenze fatali se
non si pone un freno. Risulta più chiaro come le cellule normali funzionano e più target
per potenziali terapie possono essere messi a punto. Per esempio, la scoperta del gene
Her2 responsabile quando mutato del 25% dei casi di cancro al seno, ha portato ad una
terapia detta anti-Her2 che ha prolungato la vita di molte pazienti. Tutto ciò grazie alla
ricerca genomica. La caccia alle terapie è ora incentrata sullo studio dell’epigenoma che
orchestra l’attività del genoma, per allargare l’orizzonte delle terapie contro il cancro.
Cambiamenti nell’azione di due enzimi epigenetici, le transferasi di acetili sugli istoni
(HAT) e le deacetilasi (HDAC), sembrano avere un ruolo nel determinare molti casi di
cancro, attraverso l’attivazione inappropriata di certi geni. L’aggiustamento del corretto
equilibrio tra HDAC e HAT si è rivelata un’efficace terapia anticancro e ha portato allo
sviluppo di una famiglia di medicinali chiamati inibitori HDAC (HDACI), che stanno avendo
un certo successo. Gli HDACI sono in grado di aggredire tumori del sangue come la
leucemia e il linfoma, e molti altri tumori solidi come quello alla prostata, al colon e ai
reni. Uno di questi farmaci HDACI, SAHA, ha già raggiunto la fase III di sperimentazione.
Ciò significa che questo farmaco è già stato testato in uomo ma richiede ulteriori test
prima di far parte del trattamento oncologico di routine. Entrambe le cellule, sia quelle
sane che quelle malate, usano gli HDACs ma fortunatamente, sono le cellule malate ad
essere più suscettibili ai loro inibitori (HDACI). Alcuni tipi di cancro rispondono meglio agli
HDACIs perciò questi farmaci sono usati per trattare specifici tipi di tumori. Le cellule
cancerose sono in grado di mascherarsi. Sebbene non siano ben volute nel corpo, passano
inosservate grazie al loro disordinato ma ingegnoso profilo d’ espressione genica. Capire il
loro epigenoma, porterà all’identificazione di nuovi metodi per la diagnosi del cancro e
per stimolare il nostro sistema immunitario a combatterlo. Alcune ricerche sugli HDACI
hanno dimostrato che possono accendere i geni del sistema immunitario (chiamati MHC)
che aiutano il corpo a riconoscere invasori esterni e non voluti. Ora l’attenzione si
focalizzerà sullo studio di farmaci sempre più specifici e l’identificazione di pazienti con
tumori più recettivi alla terapia. Molti farmaci anti-cancro sono usati in combinazione per
garantire migliori risultati. L’uso di HDACI in combinazione con altri farmaci potrebbe
migliorare il loro spettro d’azione. In ogni caso l’arsenale delle terapie anti-cancro
continua a crescere. L’epigenetica sarà di grandissimo aiuto anche nella lotta ad alcune
patologie rare o addirittura rarissime come la Sindrome di Angelman (caratterizzata dalla
comparsa di disturbi epilettici, ritardo mentale e alcune anomalie della conformazione del
viso) e la Sindrome di Prader-Willi (inappagamento della sazietà, ipogonadismo, ritardata
crescita ossea e tendenza a sviluppare diabete tra i sintomi più gravi).
Conclusioni
L’epigenetica è dunque una scienza nuova e in continua evoluzione, negli anni futuri si
prospetta un boom d’interesse su questa branca della medicina. Ciò aiuterà sicuramente
moltissimo nella sempre più dura lotta ai tumori e alle patologie rare.
References
Epigenetics: definition, mechanisms and clinical perspective. Dupont C,
Armant DR, Brenner CA Semin Reprod Med. 2009 Sep;27(5):351-7. Epub 2009
Aug 26.
http://epigenome.eu/it/
http://www.windoweb.it/guida/medicina/epigenetica.htm
